Isatin衍生物的合成及其抗驚厥、抗抑郁活性研究.pdf

1、靛紅(Isatin，ISA)，靛紅屬于一種新型天然的海洋藥物，是龍蝦、長臂蝦體內(nèi)賴以為生的活性物質(zhì)。靛紅存在于人和動物體內(nèi)，它屬于一種內(nèi)源性活性因子。其化學(xué)結(jié)構(gòu)明確，具有多種生物活性且毒性低，由其合成的一系列衍生物都具有較高的生物活性和應(yīng)用價值，因而對于新藥研發(fā)具有十分重要的意義。為尋找到高療效且神經(jīng)毒副作用小的抗驚厥藥和抗抑郁藥，本文以Isatin為先導(dǎo)化合物，采用新藥設(shè)計(jì)的原理設(shè)計(jì)合成了一系列Isatin衍生物，此類衍生物合成以苯胺

2、為起始原料，通過Sandmeyer合成法得到靛紅，再經(jīng)酰胺化反應(yīng)，親核取代反應(yīng)，制備了共32個Isatin衍生物，對所合成的目標(biāo)化合物進(jìn)行了抗驚厥活性研究，對Isatin衍生物（4a-q）進(jìn)行了抗抑郁活性研究。
　　研究方法:常規(guī)合成方法得到了兩系列Isatin衍生物，即2，3-二氧代吲哚啉-1-N-苯基乙酰胺系列(3a-n)和5-甲基-2，3-二氧代吲哚啉乙酰胺系列（4a-q），利用薄層色譜技術(shù)跟蹤檢測實(shí)驗(yàn)，利用重結(jié)晶純化化合物

3、，使用熔點(diǎn)測試、波譜分析技術(shù)(IR，1H-NMR，13C-NMR，MS)和元素分析等技術(shù)進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。采用最大電驚厥發(fā)作模型和戊四唑模型，評估其抗驚厥活性，采用旋轉(zhuǎn)法測試了其神經(jīng)毒性。利用強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，對Isatin衍生物(4a-q)的抗抑郁活性進(jìn)行了研究。
　　研究結(jié)果:
　?。ㄒ唬?4個Isatin衍生物（3a-n）進(jìn)行最大電驚厥模型研究:實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，其中10個化合物具有抗最大電驚厥活性，先導(dǎo)化合物Isatin僅在

4、給藥劑量300 mg/kg濃度下呈現(xiàn)出抗最大電驚厥活性，9個Isatin衍生物（3a-3d,3f,3g，3i,3l和3n）在給藥劑量100 mg/kg下表現(xiàn)出抗最大電驚厥活性，化合物3m在給藥劑量300 mg/kg下具有抗最大電驚厥活性，但化合物(3e，3h，3j和3k)在給藥劑量300 mg/kg下，不具有抗最大電驚厥活性。在旋轉(zhuǎn)法實(shí)驗(yàn)中，相同劑量下并未表現(xiàn)出神經(jīng)毒性。對其中的抗最大電驚厥活性較好6個Isatin衍生物(3a-3d和3

5、f,3i)的二期篩選，確定了構(gòu)效關(guān)系和神經(jīng)毒性:苯環(huán)上給電子基團(tuán)抗抗最大電驚厥活性:p-CH3＞-H＞o-CH3＞m-CH3，其中化合物3d(p-CH3)具有最好的活性(ED50=91.3 mg/kg，TD50＞1000 mg/kg)，且其保護(hù)指數(shù)(PI=TD50/ED50，＞11)比上市藥苯巴比妥和卡馬西平都高。苯環(huán)上鹵素基團(tuán)抗最大電驚厥活性:p-F＞p-Cl＞p-Br，其中化合物3f(p-F)具有最好的抗驚厥活性(ED50=88.0

6、 mg/kg，TD50＞800 mg/kg)，其保護(hù)指數(shù)(PI=TD50/ED50，＞9.1)高于上市藥苯巴比妥。
　?。ǘ?、對18個Isatin衍生物(4a-q)進(jìn)行了戊四唑小驚厥模型研究和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)研究:戊四唑驚厥實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥劑量為100 mg/kg下，所有化合物未表現(xiàn)出神經(jīng)毒性，其中12個化合物具有一定的抗驚厥活性，其中化合物4a，4f和4p活性最好，其測試結(jié)果和抗癲癇藥卡馬西平(100mg/kg)藥效一致;

7、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在給藥劑量100 mg/kg濃度下，其中4個Isatin衍生物(I,4m，4p，4q）相對于空白組而言表現(xiàn)較好的抗抑郁活性。
　　主要結(jié)論:本文在先導(dǎo)化合物Isatin的基礎(chǔ)上，進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，合成了一系列的Isatin衍生物，對其抗驚厥活性和抗抑郁活性做了相關(guān)研究，初步評價了其抗驚厥活性和抗抑郁活性，對部分抗驚厥活性較好的化合物進(jìn)行了二期篩選，探討了其構(gòu)效關(guān)系，為進(jìn)一步開發(fā)新的高效低毒抗驚厥藥和抗抑郁藥提供了