4-O-丁香樹(shù)脂酚衍生物的合成及其抗抑郁活性初探.pdf

1、合歡皮為豆科植物合歡(Albizia julibrissin Durazz)的莖皮，具有鎮(zhèn)靜安神、抗腫瘤、消腫活血、抑制生育以及調(diào)節(jié)人體免疫功能的作用。中醫(yī)臨床用于治療心神不寧、憂郁失眠等病癥?，F(xiàn)有研究已發(fā)現(xiàn)合歡皮中木脂素類提取物具有抗焦慮活性。湖北中醫(yī)藥大學(xué)干國(guó)平教授在研究中發(fā)現(xiàn)合歡皮中木脂素類化合物(-)-丁香樹(shù)脂酚-4-O-β-D-葡萄糖苷（(-)-syringaresinol-4-O-β-D- glucopyranoside）具

2、有較強(qiáng)的抗焦慮活性?？紤]到從植物中提取藥物有效成分的含量及來(lái)源的有限性，我們更希望能通過(guò)提取物作為先導(dǎo)化合物，尋找可供臨床上研究的有效，且副作用小的鎮(zhèn)靜安神化合物。
　　實(shí)驗(yàn)?zāi)康模?br>　　考慮到從天然植物中提取的該類木脂素類化合物含量極其有限，且工作量大，效率不高。國(guó)內(nèi)外對(duì)于其合成的研究也十分有限，其中糖苷的合成更是一大難點(diǎn)。我們以簡(jiǎn)單易得的苯甲醛類衍生物為原料，設(shè)計(jì)合成重要中間體4-O-丁香樹(shù)脂酚；在對(duì)其合成路線進(jìn)行優(yōu)化的同

3、時(shí)，對(duì)于所合成的產(chǎn)物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾與改造，并嘗試合成出大量丁香樹(shù)脂酚-4-O-β-D-葡萄糖苷，為糖苷的合成開(kāi)辟一條新的道路。最后通過(guò)篩選具有代表性的化合物的抗焦慮活性，對(duì)其分別作出評(píng)價(jià)，從中選取活性最佳的化合物；在此基礎(chǔ)上進(jìn)行該類化合物對(duì)小鼠的抗抑郁活性研究，力求構(gòu)建一個(gè)以4-O-丁香樹(shù)脂酚為主的木脂素類物質(zhì)的研究與開(kāi)發(fā)的平臺(tái)。
　　實(shí)驗(yàn)方法及結(jié)果：
　　1.本文查閱大量文獻(xiàn)，最終確定的合成路線為：以丁香醛為原料，吡啶為溶劑

4、的條件下與丙二酸進(jìn)行 Knovevenagel縮合得到反式芥子酸；再將芥子酸用乙醇進(jìn)行乙酯化得到不飽和酯、以DIBAL-H為還原劑，低溫下將不飽和酯還原為芥子醇、芥子醇在光照通入空氣的條件下經(jīng)過(guò)自由基反應(yīng)得形態(tài)較好的4-O-丁香樹(shù)脂酚。
　　2.以4-O-丁香樹(shù)脂酚為母體，有目的地對(duì)其結(jié)構(gòu)中兩個(gè)對(duì)位的酚羥基進(jìn)行改造，通過(guò)醚化、酯基化等酚羥基的經(jīng)典反應(yīng)合成一系列4-O-丁香樹(shù)脂酚類似物，以求探討其初步的構(gòu)效關(guān)系。
　　3.以α

5、-溴代四乙酰葡萄糖為反應(yīng)活性糖，借用經(jīng)典Koenigs-Knorr糖苷化反應(yīng)，在不考慮底物手性的情況下，合成出相應(yīng)的丁香樹(shù)脂酚-4-O-β-D-葡萄糖苷，初步探索出一條糖苷的合成路線。
　　4.參照 Porsolt法進(jìn)行小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)和懸尾實(shí)驗(yàn)，建立“抗抑郁藥理實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ汀?，評(píng)價(jià)所合成化合物的抗抑郁活性。初步藥理實(shí)驗(yàn)表明，4-O-丁香樹(shù)脂酚能明顯縮短小鼠游泳的不動(dòng)時(shí)間，與空白對(duì)照組相比有著顯著差異。該部分實(shí)驗(yàn)由于時(shí)間關(guān)系，并未對(duì)其

6、作用機(jī)制繼續(xù)進(jìn)行深入探討，這也為進(jìn)一步研究提供了一定的參考。
　　實(shí)驗(yàn)結(jié)論：
　　1.4-O-丁香樹(shù)脂酚的合成路線簡(jiǎn)便，所用試劑及原料廉價(jià)易得，適用于一般實(shí)驗(yàn)室的合成，易于后續(xù)工作的進(jìn)行。
　　2.通過(guò)1H-NMR、13C-NMR等儀器分析方法對(duì)合成的所有化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，確定所合成的化合物即為我們的目標(biāo)化合物。
　　3.初步探索出一條合成糖苷的基本路線，為今后的糖苷化研究工作奠定了基礎(chǔ)。
　　4.通過(guò)初