左旋西替利嗪的合成研究.pdf

1、左旋西替利嗪是第三代組胺H1受體拮抗劑,是治療過敏性疾病的首選藥物,克服了第一代抗組胺藥的作用時(shí)效短和中樞神經(jīng)抑制等副作用,并且沒有第二代抗組胺藥的心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)及其它副作用。因此對(duì)其合成路線進(jìn)行研究,找到一條低成本的合成路線,將減輕患者的醫(yī)藥負(fù)擔(dān),有利于醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的良性發(fā)展。
　　 論文通過三條路線,經(jīng)化學(xué)拆分法或手性誘導(dǎo)合成法,對(duì)左旋西替利嗪及其中間體的合成進(jìn)行了研究。
　　 路線一:以4-氯二苯甲酮為原料,合成關(guān)

2、鍵中間體4-氯二苯甲胺,并對(duì)其進(jìn)行化學(xué)拆分,得到(R)-4-氯二苯甲胺,通過與N,N-雙(2-氯乙基)對(duì)甲苯磺酰胺環(huán)合,脫除對(duì)甲苯磺?；?與2-氯乙醇縮合,與氯乙酸鈉縮合,再經(jīng)鹽酸酸化成鹽得到左旋西替利嗪二鹽酸鹽,并對(duì)其各步反應(yīng)的條件進(jìn)行了優(yōu)化。在甲酸存在下用甲酰胺與4-氯二苯甲酮反應(yīng),所得N-(4-氯二苯甲基)甲酰胺顏色較淺,無需脫色和分離,直接在酸性條件下水解掉甲酰基,再經(jīng)氫氧化鈉中和,得到4-氯二苯甲胺,此方法簡(jiǎn)化了操作,且收率由

3、文獻(xiàn)報(bào)道的70.6％提高到90.1.％。合成(R)-1-(4-氯苯基)苯甲基-4-(4-甲基苯基)磺?；哙簳r(shí)采用廉價(jià)易得的無機(jī)堿氫氧化鈉代替有機(jī)堿,收率由75.6％提高到87.3％。(R)-2-[4-(4-氯苯基)苯甲基]-1-哌嗪基乙醇與氯乙酸鈉的縮合反應(yīng),用氫氧化鉀做縛酸劑代替價(jià)高且危險(xiǎn)的叔丁醇鉀,總收率從8.05％提高到10.3％。最終產(chǎn)物及關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)均通過紅外光譜、核磁共振等分析方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確認(rèn)。
　　 路線二