糖尿病大鼠肺病變及P38 MAPK、NF-κB的作用.pdf

1、目的 糖尿病血管病變是糖尿病慢性并發(fā)癥的主要表現(xiàn),其發(fā)生與一些生長因子及血管活性因子密切相關(guān),其發(fā)生機(jī)制十分復(fù)雜,過去對高糖誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通路異常,二?；视汀鞍准っ窩(PKC)通路研究較多,隨著分子生物學(xué)及其技術(shù)的發(fā)展,有關(guān)細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的研究成為最活躍的領(lǐng)域之一.絲裂原激活的蛋白激酶P38(P38MAPK)激活可能成為參于糖尿病血管并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的重要因素.同時(shí),近年來的研究表明,核轉(zhuǎn)錄因子(NF-κB)在糖尿病及其

2、并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展中起重要作用.該實(shí)驗(yàn)觀察了糖尿病大鼠肺組織及其微血管的組織病理學(xué)改變;觀察了Ⅳ型膠原酶(MMP2、MMP9)及轉(zhuǎn)化生長因子β1(TGF-β1)的表達(dá)及細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)重要酶類—PKC、P38MAPK、NF-κB活性的變化,為'糖尿病肺'研究提供實(shí)驗(yàn)依據(jù).結(jié)論 1.該實(shí)驗(yàn)觀察到,糖尿病大鼠成模四周肺組織病理學(xué)特征性改變表現(xiàn)為毛細(xì)血管及肺泡上皮細(xì)胞基底膜不同程度的增厚.同時(shí),膠原纖維、網(wǎng)狀纖維含量增加,肺泡隔增厚.說明在DM大

3、鼠早期已存在明確微血管病變及細(xì)胞外基質(zhì)和膠原纖維成份沉積增多,這些病理改變可能是導(dǎo)致肺彌散功能下降、肺順應(yīng)性降低甚至發(fā)生肺纖維化的病理學(xué)基礎(chǔ).2.該實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí),糖尿病發(fā)生明確的組織病理學(xué)改變的同時(shí),TGF-β1活性明顯升高,Ⅳ型膠原酶MMP2、MMP9表達(dá)下降,MMP9下降明顯,導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)合成降解失調(diào)可能參與了糖尿病肺部并發(fā)癥的發(fā)生.3.STZ誘導(dǎo)成模DM大鼠四周后肺組織PKC活性明顯升高.實(shí)驗(yàn)通過原位雜交的方法證實(shí)P38MAPK

4、在DM大鼠肺組織表達(dá)增強(qiáng),主要存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞,定位于胞漿,同時(shí)DM大鼠肺組織TGF-β1蛋白表達(dá)量明顯增加.可以推測,TGF-β1在高糖環(huán)境下可由PKC—P38MAPK誘導(dǎo)產(chǎn)生,并作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞引起基質(zhì)合成增多以及血管新生和通透性增加,同時(shí)TGF-β1表達(dá)增高,對P38活化有反作用,表明P38MAPK與TGF-β1之間的相互作用可能是DM肺部并發(fā)癥發(fā)展和維持的潛在機(jī)制.4.糖尿病血管病變發(fā)生發(fā)展過程中大都存在著細(xì)胞因

5、子的高表達(dá),因此NF-κB在糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制和治療的研究中成為熱點(diǎn).糖尿病高糖環(huán)境下胞漿中的PKC移位到細(xì)胞膜而被激活,活化后的PKC使NF-κB的核位置信號區(qū)暴露發(fā)生核移位而得到活化.NF-κB被激活后可與相應(yīng)的粘附分子及細(xì)胞因子(包括轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1)等所調(diào)節(jié)的基因的增強(qiáng)子區(qū)相結(jié)合,從而啟動這些基因的轉(zhuǎn)錄.該文觀察到了糖尿病大鼠肺組織內(nèi)有明確的PKC膜移位及NF-κB核易位過程,這一徑路可能參于糖尿病肺部并發(fā)癥的發(fā)