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文檔簡介
1、泛素化和類泛素化修飾是一種蛋白翻譯后修飾,在生命進(jìn)程中起到非常重要的調(diào)控作用,Nedd8是一種類泛素蛋白,在氨基酸序列和三維結(jié)構(gòu)上與泛素都非常相似,最早發(fā)現(xiàn) Nedd8在小鼠胚胎的腦發(fā)育前期呈現(xiàn)高表達(dá),并隨著發(fā)育進(jìn)程逐步降低。目前研究發(fā)現(xiàn) Nedd8多與腫瘤的惡性程度、預(yù)后等呈正相關(guān)。在細(xì)胞內(nèi)泛素廣泛分布,而 Nedd8主要在細(xì)胞核內(nèi)富集,Nedd8能夠?qū)Ψ核鼗揎椘鸬诫p向調(diào)節(jié)作用,當(dāng)Nedd8使Cullin類E3酶發(fā)生Neddylat
2、ion修飾時(shí),會(huì)改變其酶的構(gòu)型,使E3更容易和泛素結(jié)合酶(E2)相結(jié)合,促進(jìn)E3的泛素化修飾酶活性,但是當(dāng)Neddylation與泛素化修飾競爭同一修飾位點(diǎn)時(shí),又可以起到抑制底物泛素化修的作用。
RBXs是泛素連接酶 Cullin-RING類復(fù)合體的一個(gè)組分,是目前研究最多的Neddylation修飾連接酶,隨著進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),泛素連接酶MDM2、Smurf1、ITCH和NEDL2也能起到Neddylation修飾連接酶的作用
3、,Smurf1與同源蛋白Smurf2非常相似,兩者都屬于泛素連接酶 HECT類 Nedd4-like亞族,Smurf2在結(jié)構(gòu)上比Smurf1多一個(gè)WW結(jié)構(gòu)域,兩者在細(xì)胞內(nèi)既有功能上的冗余,又有底物的特異性,在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中 Smurf1往往起到促癌的作用,而 Smurf2在腫瘤發(fā)生的前期是起到抑制腫瘤的作用,但是在腫瘤的發(fā)展后期卻能夠促進(jìn)腫瘤。
Smurf1的Neddylation修飾提示我們Smurf2同樣可能作為一個(gè)Ne
4、ddylation修飾的E3。這種翻譯后修飾對Smurf2有何影響并沒有報(bào)道。在高表達(dá)Nedd8的結(jié)直腸癌細(xì)胞系HCT116細(xì)胞中我們檢測到Smurf2可以發(fā)生Neddylation修飾,并通過藥物MLN4924和去Neddylation修飾酶對Neddylation修飾抑制的作用進(jìn)一步確認(rèn)了Smurf2被Neddylation修飾的可靠性。在研究中我們發(fā)現(xiàn)Smurf2和Smurf1雖然都能夠發(fā)生Neddylation修飾,但是Smur
5、f1和Smurf2并不相同,鑒于Smurf2作為Neddylation修飾連接酶的猜想,我們并沒有在Smurf2 HECT結(jié)構(gòu)域內(nèi)發(fā)現(xiàn)一個(gè)與Smurf1類似的Neddylation修飾酶活中心。由于Nedd4家族普遍存在C2結(jié)構(gòu)域和HECT結(jié)構(gòu)域相互作用,我們在外源實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Smurf1和Smurf2存在直接相互作用,并發(fā)現(xiàn)Smurf1能夠促進(jìn)Smurf2發(fā)生Neddylation修飾。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)Neddylation可以使Smur
6、f2泛素化修飾增強(qiáng),并通過蛋白酶體途徑使Smurf2蛋白水平下調(diào)。在此我們發(fā)現(xiàn)了泛素連接酶 Smurf2一種新的翻譯后修飾——Neddylation修飾,通過這種修飾能夠調(diào)節(jié)Smurf2自身的泛素化修飾和酶活性。但是這種修飾和 Smurf1的 Neddylation并不相同,這提示我們同源蛋白在修飾層面存在的差異性,并且可以通過其他方式相互影響修飾過程。在設(shè)計(jì)靶向泛素連接Smurf1或Smurf2的藥物時(shí),我們應(yīng)該充分考慮其同源蛋白的異
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