P-糖蛋白藥物綁定多特異性的分子動力學模擬與機理研究.pdf

1、ABC(ATPbindingcassette)轉運蛋白家族是一大類跨膜蛋白，其主要功能是利用ATP水解產(chǎn)生的能量將與其結合的底物排出細胞外。ABC轉運蛋白超家族包含了100余種膜轉運蛋白，廣泛存在于細菌、植物和哺乳動物的各種細胞中，主要功能包括有毒物質的輸出，營養(yǎng)物質的攝人，離子、多肽和細胞信號的轉運等。P-糖蛋白又稱P-gp(p-glycoprotein)是ABC轉運蛋白超家族中重要的成員之一，P-gp作為多藥傳輸泵，在超過半數(shù)的人類

2、癌癥疾病中被指出與癌癥的多藥耐藥性相關。最近，高分辨率的老鼠的P-gp的X射線的晶體結構得到解析，這是有關哺乳動物的P-gp結構第一次以高分辨率解析出來，此工作對P-gp的結構和功能的闡述起到了決定性的作用，并對進一步設計出P-gp的高效抑制劑和高效抗癌藥物提供了堅實的結構基礎。
　　 本論文的研究工作分為兩部分。
　　 在第一部分中，我們基于P-gp的晶體結構：三個P-gp的蛋白分子結構模型，分別是開口向細胞內的結構、

3、開口向細胞內并且綁定了QZ59-RRR抑制劑分子的結構、開口向細胞內并且綁定了QZ59-SSS抑制劑分子的結構，添加了水分子與細胞膜雙分子層以恰當?shù)姆抡姝h(huán)境，并對這三種結構分別進行了10納秒的分子動力學模擬，P-gp這三種結構的動力學變化顯示出Pgp綁定抑制劑的結合位點具有比較大的柔性，從而使得Pgp具有綁定抑制劑的多特異性(substratepromiscuity)，我們的動力學模擬具體給出了對Pgp綁定多特異性貢獻大的跨膜區(qū)和相對應

4、的殘基，通過分析QZ59-RRR和QZ59-SSS不同抑制劑與Pgp作用模式的相同點和不同點，我們得出了Pgp不同殘基的不同的功能性，并和已有的突變實驗結果相一致。
　　 在第二部分中，我們在已知P-gp蛋白質序列并基于同源蛋白質Msba開口向細胞外的結構的基礎上，同源模建了P-gp的開口向細胞外的結構模型，同時也進行了10納秒的分子動力學模擬，并和開口向細胞內的結構的動力學結果進行了系統(tǒng)的比較，P-gp的開口向細胞外的結構的動