血液科綜述

1、急性白血病對維A酸耐藥及其逆轉(zhuǎn)研究進(jìn)展摘要： 摘要：目前維A酸(RA)及其衍生物被廣泛應(yīng)用于急性早幼粒細(xì)胞白血病的治療，并己開始嘗試于其他類型急性髓系 白I航病的治療。但白血病治療出現(xiàn)了不少RA耐藥現(xiàn)象，明確其耐藥機(jī)制片探討逆轉(zhuǎn)策略有助于改善臨床療效和應(yīng) 用前景?，F(xiàn)就近年來全反式RA耐藥機(jī)制及其逆轉(zhuǎn)方面取得的進(jìn)展作-一綜述。關(guān)鍵詞： 關(guān)鍵詞：急性白血痛；維A酸；耐藥；逆轉(zhuǎn)維A酸(retinoic acid,RA)辦稱視黃酸，為維牛素A衍

2、生物，已廣泛用于臨床治療。其中全反式維A酸(all一trans retinoic acid, ATRA)仍是急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)誘導(dǎo)緩解治療的首選藥物⑴。然而，在ATRA治療時(shí)往往出現(xiàn)療效降低或緩解后短期內(nèi)易復(fù)發(fā)、復(fù)發(fā)后再予ATRA 治療療效欠佳的問題。盡管一碧可能的機(jī)制已經(jīng)提出，但目前ATRA耐藥的機(jī)制仍不十分清楚，現(xiàn)從基因、蛋白水平 及細(xì)胞信號傳導(dǎo)途徑等方面闡述了 ATRA耐藥機(jī)制及逆轉(zhuǎn)其耐藥的研究進(jìn)展。1 ATRA耐藥

3、機(jī)制 耐藥機(jī)制1.1與ATRA耐藥相關(guān)的基因 耐藥相關(guān)的基因1. 1. 1BP1基因 基因BP1基因?yàn)橐辉┛傄?，定位?鏟q21—22,近鄰?fù)春谢?Hox)B族，且位于3'端。徐桂峰 等⑵。研究發(fā)現(xiàn)BP1基因在急性髓系白血病(AML)中有異常高表達(dá)，具有髓系特異性，在AML的發(fā)病中可能起一定作 用，可作為判斷AML預(yù)后的一個(gè)指標(biāo)。Awwad等⑶。將表達(dá)BP1基因的質(zhì)粒轉(zhuǎn)染ATRA敏感NIM細(xì)胞株后，發(fā)現(xiàn)ATRA 對細(xì)胞的抗

4、增殖、促分化作用削弱，說明BP1基因異常表達(dá)可能與ATRA耐藥有關(guān)。1. 1.2人類 人類E26轉(zhuǎn)錄因子 轉(zhuǎn)錄因子-l(Ets-l)基因 基因Ets-1基因足一種位于llq23的癌基因。Ets轉(zhuǎn)求因子家族屬于信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 通路的細(xì)胞核效應(yīng)物，受A接磷酸化作用調(diào)控基因轉(zhuǎn)求Lulli等⑷'研究發(fā)現(xiàn)ATRA耐藥APL細(xì)胞株中Ets 一 1仍處 于高水平，抑制Ets. 1轉(zhuǎn)求活性或Etso 1基因沉默可促進(jìn)ATRA對細(xì)胞的分化。說明Ets

5、— 1基因參與了耐藥的產(chǎn) 生。1. 1.3髓系白血病 髓系白血病-1 (Md-1)基因 基因Mcl - 1 M因是在用佛波酯誘導(dǎo)人Mcl—1細(xì)胞系ML—I沿單核/巨噬細(xì)胞途徑分 化過程中，作為早期誘導(dǎo)基因被舀'次發(fā)現(xiàn)，其在調(diào)控腫瘤細(xì)胞的凋亡、增殖、分化等過程中起一定作用。付勁蓉 等⑸發(fā)現(xiàn)，臨床ATI認(rèn)耐藥的APL患者外周血單個(gè)核細(xì)胞(MNC)中Mcl. 1蛋白表達(dá)明最卜調(diào)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，對 ATRA耐藥的HL-50細(xì)胞中Mel

6、 一 1蛋白較野牛型IIL_60細(xì)胞明顯高表達(dá)，并可耐受高水平的ATRA而不發(fā)生分化、凋 亡；Mcl — 1 siRNA導(dǎo)入耐藥I1L-60細(xì)胞后，Mcl—1蛋白表達(dá)下調(diào)并恢復(fù)對ATRA的敏感性。說明Mcl. 1基因足導(dǎo) 致白血病對ATRA耐藥因素之一。1. 1. 4 MN1基因 基因MNI基因位于人類的22號染色體上，編碼一種轉(zhuǎn)錄共激活因子，在某些AML中呈高農(nóng)達(dá)。MN1 在正常核型AMI?；颊咧械母咿r(nóng)達(dá)與預(yù)后差和生存時(shí)間短相關(guān)。He

7、user等⑹。發(fā)現(xiàn)MNI過量表達(dá)可迅速誘發(fā)鼠致死 性AML,顯著削弱ATRA誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯和分化作用，出現(xiàn)ATRA耐藥性。研究發(fā)現(xiàn)，與高表達(dá)MN1患者比較，MNI 低水平表達(dá)的非M3型AML患者接受ATRA治療后，能顯著提高無事件發(fā)生率及總體生存率，說明MN1在｛E M3的AML 中高表達(dá)町能與RA的耐藥有關(guān)。1. 1.5 Ski基因 基因Ski原癌基因位于lq22—24,屬于myc家族成員，與細(xì)胞周期調(diào)節(jié)及腫瘤發(fā)生具有高度相關(guān)性。

8、Ritter等⑺'研究發(fā)現(xiàn)Ski基因在AML尤其是7學(xué)染色體長臂缺失患者的過度表達(dá)，阻斷RA信號通路、抑制J, ATRA 對白血病U937細(xì)胞株的分化作用。RA信寸通路的阻斷可被組蛋白去乙?；敢种苿┍焖岵糠只謴?fù)。1.2與ATRA耐藥相關(guān)的蛋白質(zhì)和酶 耐藥相關(guān)的蛋白質(zhì)和酶1. 2. 1 Cripto—I蛋白人類Cripto — 1蛋白是最可發(fā)現(xiàn)的存在于脊椎動物中結(jié)構(gòu)相似的上皮因子(EGF—CFC)家族 成員之一,其基因定位于3

9、p21.3o研究發(fā)現(xiàn)在人類多種腫瘤中高表達(dá)的Cfipto. 1通過激活P13K/ Akt / GSK-3pc—Sre 和Ras / Raf / MAPK信號通路，介導(dǎo)細(xì)胞增殖和抑制細(xì)胞凋亡⑴。包豐昌等⑴研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，包括M3型 在內(nèi)的初治急性白jOL病和臨床耐藥白血病患者中Cfipw-1蛋白的表達(dá)均增高(P PPAR7 和 PPAR8 3 個(gè)亞咖J,可與 RA 的x受體形成異二聚體然后與日標(biāo)基因上的激素響應(yīng)元件結(jié)合而激活基岡表

10、達(dá)。CDDO是PPARy的配體，能誘導(dǎo)多種 腫瘤細(xì)胞凋亡。Tabe等1211發(fā)現(xiàn)CDDO可促進(jìn)ATRA對其敏感APL細(xì)胞株的凋亡和分化，兩藥聯(lián)合應(yīng)用可逆轉(zhuǎn)APL細(xì)胞 株部分ATRA耐藥現(xiàn)象。2.2.4 ATRA與冬凌草甲素的聯(lián)合應(yīng)用 與冬凌草甲素的聯(lián)合應(yīng)用 冬凌草甲素是一種貝殼杉烯二菇類天然有機(jī)化合物，是冬凌草最主要的有效 成分。冬凌革耳I素可逆轉(zhuǎn)慢性粒細(xì)胞白血病(CML)紅系急變敏感細(xì)胞系K562 / S衍生的多藥耐藥細(xì)胞系K562

11、/ A02 的耐藥性、誘導(dǎo)其凋亡。Gao等[221o研究發(fā)現(xiàn)冬凌革qf素和10 nmol - I?。濃度的A豫A聯(lián)合應(yīng)用誘導(dǎo)ATRA耐藥 細(xì)胞株NB4-R1的分化，但單獨(dú)用藥卻無Y胞耐藥。2. 2. 5 ATRA與蛋白磷酸酶 與蛋白磷酸酶2A(PP2A)抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用 抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用PP2A是新發(fā)現(xiàn)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)關(guān)鍵酶，是細(xì)胞周期必需的負(fù)調(diào) 控因子。徐喜慧等⑵】研究發(fā)現(xiàn)PP2A抑制劑岡田酸能促進(jìn)ATRA對NB4細(xì)胞的分化，并可逆轉(zhuǎn)ATR

12、A對耐藥細(xì)胞MR2 的部分分化，推測ATRA不能有效抑制PP2A活性町能足MR2細(xì)胞對ATRA耐藥的機(jī)制之一。2. 2. 6尿多酸肽 尿多酸肽(CDA—II)與cAMP的聯(lián)合應(yīng)用 的聯(lián)合應(yīng)用CDA-II足從健康人尿中分離提取、純化的一組細(xì)胞分化誘導(dǎo)劑。賈培敏等⑵】。研究發(fā)現(xiàn)CDA. II可以通過降低細(xì)胞 內(nèi)抗凋亡蛋白Bcl-2水平，誘導(dǎo)RA耐藥的APL細(xì)胞株NB4 ? R2發(fā)生凋亡；cAMP則能顯著加強(qiáng)CDA. II的這一促凋亡 作用O

13、綜上，ATRA治療向血病耐藥機(jī)制涉及很多方面，包括藥代動力學(xué)、基因、一些相關(guān)蛋白質(zhì)和酶、細(xì)胞信號傳導(dǎo) 途徑等。研究ATRA耐藥機(jī)制并逆轉(zhuǎn)其耐藥有助于臨床治療取得良好療法、獲得廣闊的應(yīng)用前景。參考文獻(xiàn)： 參考文獻(xiàn)：[I] 張慧，岳保紅，張功員，等,傘反式維甲酸對HL-60細(xì)胞核下細(xì)胞因子mRNA表達(dá)的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī) 學(xué)版,2008, 23(2)： 252—254.⑵徐棒峰，徐開林，潘秀英.BP1基因存急件自血病患者|11的

14、表達(dá)及相關(guān)研究[J] .徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2009, 29(7)： 431—434.[3] Awad RT, Do K, Stevenson H, et al. Overexpression of BP1. a homeobox gene, is associated with resis“ taoce to, all一trans retinoic acid in acute promyelocylie leukemia cells [J

15、]. Ann ttematoL 2008, 87 (3): 195一203.[4]Lulli V, Romania P, Rieeioni R, et a / . Transcriptional silencing of ETSIoncogene contributes to human granulocytic differenfiation[J]. Haemato- / og / ea, 2010, 95 (10): 1633一16

16、41. ⑸付勁蓉，劉文勵(lì)，周劍鋒，等.Mcl—1基岡在HL-60細(xì)胞對全反式維甲酸耐藥機(jī)制中的作用[J].中華II}L液學(xué) 雜志，2005, 26(6)： 352—354.[6] Ileuser M, A 唱 imlmulos B, Kuehenhauer F, 鐘 al. MN I overexpression indm： es acute myeloid leukemia in mice and predi,: ts ATRA re

17、sistance in patientswith AML[J]. B / ood, 2007, 110(5): 1639一1647.[7]RitterM, Kattmann D. Teichler S, et al. Inhibition of retinoie acid reeep.tor signaling by Ski in acute myeloid leukemia[J]. Leukem / a, 2006, 20(3): 4

18、37一443.[8] 王哲，黃高舁，張永清，等,熱休克蛋白70、90在[J血病細(xì)胞I (. 562巨噬細(xì)胞樣分化過程中的表達(dá)研究[J] ?腫 瘤，2002, 25(5)： 360 —. 361.[9]包豐昌，孫慧，張秋堂，等.Cripte—1蛋[J在急性白血病中的表達(dá)[J].中華血液學(xué)雜志，2008, 29(11): 776—777.[10] Biaaco C, Strizzi L, Rehman A, eta/. A Nodal—an

19、d Al, K4 一 inde. pendent signaling pathway activated by Cripte一1 through Glypican一land c一Src[J]. CancerRes. 2003, 63(6): 1192 一1197.[II]Meyer PN, Roychowdhury S, Kini AR, et 耐.HSP90 inhibitor 17AAG causesapoptosis in A7r

20、RA一resistant acute promyelacytic leukemia eeHs[J]. 匕 uk Res, 2008, 32 (1): 143一149.[12] Miranda MB, Redner RL。 Johnson DE. Inhibition of Sre family kinases enhances retinoic acid indm-ed gene expression and myeloid diffe

21、rentiation[J]. Mol Cancer Ther, 2007, 6(12 Ptl): 3081一3(190.[13]McNamara S, Wang H, Hanna N, et al. Topoisomerase llbeta negatively modulates retinoie arid receptor alpha finotion： A novel mechanism of retinoie acid resi