隱球菌性腦膜炎的診斷與治療

1、隱球菌性腦膜炎的診斷與治療（臨床綜述）2014-08-14 少年春衫薄 丁香園神經(jīng)時(shí)間近期 medscape 發(fā)表綜述，回顧了隱球菌性腦膜炎的診斷和治療方法，強(qiáng)調(diào)了現(xiàn)行治療指南的證據(jù)基礎(chǔ)。隱球菌病在全球范圍內(nèi)每年約有一百萬的新發(fā)感染病例，在撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，位居死亡率的第四位，每年約有 60 萬人死于此病。播散性隱球菌病，在津巴布韋，是腦膜炎的首要病因；在馬拉維，占腦膜炎病例的 40%。隱球菌病由隱球菌屬的厚莢膜酵母菌感染引起。

2、新型隱球菌和格特隱球菌是人隱球菌病的主要病原。新型隱球菌按血清學(xué)分類可分為 5 型：A、B、C、D 及 A/D ，其中血清型 B 和 C 即為格特隱球菌，A 為新型隱球菌 grubii 變異型，D 為新生變種。根據(jù)分子序列分析，新型隱球菌和格特隱球菌為兩個(gè)不同的變種。每個(gè)變種可進(jìn)一步分為 4 個(gè)主要的分子亞型，其生態(tài)龕各不相同。新型隱球菌表現(xiàn)為全球分布，可見于鴿子排泄物、土壤和植物腐敗物中。格特隱球菌主要分布在熱帶和亞熱帶氣候地區(qū)，存在

3、于尤加利樹中。其它類型的隱球菌，如 albudius 隱球菌、laurentii 隱球菌和 luteolus 隱球菌等，較少在人類中致病。隱球菌病的流行病學(xué)1894 年，一名 31 歲患有播散性疾病的婦女，從其脛骨中分離出了隱球菌，從而確定隱球菌可在人類中致病。1905 年，von Hansemann 首先描述了隱球菌所致腦膜腦炎的病例。在獲得性免疫缺陷綜合征（AIDS）流行之前，隱球菌較少引起嚴(yán)重的人類疾病。AIDS 的流行，導(dǎo)致了隱

4、球菌病的病例迅速增長。在美國， HAART（高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法）治療時(shí)代以前，86% 的隱球菌病見于 HIV 感染患者；每年 HIV 患者的隱球菌發(fā)病率（66 例 /1000）顯著高于非 HIV 患者（0.9 例 /10 萬） 。對(duì)于非 HIV 患者來說，發(fā)生隱球菌病最大的風(fēng)險(xiǎn)因素包括惡性腫瘤、糖尿病、類固醇治療、實(shí)質(zhì)器官移植和患有肝、腎功能衰竭等慢性疾病。HAART 治療的發(fā)展導(dǎo)致發(fā)展中國家隱球菌感染的發(fā)生率顯著降低，但在隱球菌

5、感染的發(fā)生率在其它免疫功能不全患者中仍然較為穩(wěn)定。在撒哈拉沙漠以南的非洲地區(qū)，隱球菌病是 HIV 感染患者致死的首要病因。在南非的 HIV 成人患者中，發(fā)病率為 95~ 120 例 /10 萬；在 AIDS 患者 （定義為 CD4 < 200 個(gè)細(xì)胞 /mm3） 中，發(fā)病率為 14 例 / 1000。在東南亞，每年新增超過 10 萬 例的隱球菌病；在亞洲，隱球菌病的疾病負(fù)擔(dān)在 AIDS 患印度墨染色后顯微鏡尋找到該生物體，則可確診

6、。印度墨染色是一種傳統(tǒng)的方法，其可將背景而非真菌莢膜染藍(lán)，呈現(xiàn)特征性的“繁星之夜”表現(xiàn)。印度墨染色的敏感性和特異性不一，常依賴于觀察者的經(jīng)驗(yàn)，裂解的白細(xì)胞可被誤認(rèn)為真菌。也可培養(yǎng)該生物體，進(jìn)而確診。隱球菌的組織病理學(xué)診斷可采用以下染色技術(shù)。Giemsa 染色僅能染到部分生物體，因此并非常用。蘇木素 - 伊紅染色不能染莢膜，因此隱球菌只為弱染。Gomori 六胺銀染色可與真菌菌壁上的醛基結(jié)合，將真菌染成黑色，而不染莢膜。Mucicarm

7、ine 染色或 Alcian 藍(lán)染色，可將莢膜分別染成紅色或藍(lán)色。在組織中，尤其對(duì)于免疫功能正常的宿主來說，隱球菌會(huì)被肉芽腫包裹限制：隱球菌被巨噬細(xì)胞吞噬后，引起炎癥反應(yīng)，形成上皮樣肉芽腫，環(huán)以淋巴細(xì)胞；肉芽腫常無干酪樣壞死。在免疫功能不全的患者中，可能不會(huì)形成肉芽腫，但有包含莢膜菌體的假性囊腫，周圍環(huán)以巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞。腦脊液參數(shù)的評(píng)估，如細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖和蛋白質(zhì)的水平、開放壓等，有助于隱球菌性腦膜腦炎的診斷性評(píng)估。一項(xiàng)病例報(bào)道中，

8、40 名隱球菌腦膜炎、且有糖尿病、惡性腫瘤、結(jié)節(jié)病和其它風(fēng)濕性疾病的患者，腦脊液參數(shù)異常：其中約 97% 的患者細(xì)胞計(jì)數(shù)異常，6 ~ 808 個(gè) /mm3，淋巴細(xì)胞占白細(xì)胞的 8~ 100%；90% 的患者蛋白水平增高，55% 的患者葡萄糖水平降低；64% 的患者開放壓增高。HIV 感染的晚期，出現(xiàn)隱球菌腦膜腦炎的患者，腦脊液可表現(xiàn)出典型的白細(xì)胞計(jì)數(shù)和蛋白水平增高，但不總是伴有低葡萄糖水平。在血清、腦脊液和尿液中查找隱球菌莢膜抗原是確

9、診隱球菌病較為可靠的方法，檢查可采用乳膠凝集實(shí)驗(yàn)、酶免疫分析法和較為新穎的側(cè)流分析法。乳膠凝集實(shí)驗(yàn)檢測隱球菌抗原已被使用了數(shù)十年，敏感度和特異性都較印度墨染法高；抗隱球菌抗體包裹著乳膠粒子，遇見隱球菌抗原時(shí)發(fā)生凝集，形成肉眼可見的團(tuán)塊；該檢查的敏感性和特異性因制造商和是否使用鏈霉蛋白酶而異。一項(xiàng)研究比較四個(gè)不同品牌的乳膠凝集試劑，發(fā)現(xiàn)血清敏感性為 83 %~ 97%，未使用鏈霉蛋白酶的試劑在血清敏感性最低；血清特異性為 93 %~ 10