單克隆抗體N連接型糖基化的動態(tài)圖建模及仿真平臺開發(fā).pdf

1、單克隆抗體藥物是當(dāng)前國際市場上最具價值的藥品種類之一。雖然單抗藥品需求量大，但由于對單抗藥制造機(jī)理的不了解和批量制備工藝的不成熟，藥品的產(chǎn)量明顯供不應(yīng)求。糖基化反應(yīng)是單克隆抗體制備過程中非常重要的一個環(huán)節(jié)，而且大多數(shù)單抗藥品制備涉及的都是N連接型的糖基化反應(yīng)。N連接型的糖基化反應(yīng)過程的研究涉及糖基化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)和糖基化反應(yīng)的動態(tài)模型，另外快速準(zhǔn)確地對糖基化反應(yīng)過程進(jìn)行仿真計算也是非常重要的。因此本文針對糖基化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)和糖基化反應(yīng)的動態(tài)模型以

2、及N連接型的糖基化反應(yīng)仿真計算平臺的研發(fā)進(jìn)行了研究和探索，主要分為以下三個方面:
　　針對糖基化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的生成問題，引入圖論的方法，使用圖模型表示N連接糖型結(jié)構(gòu)和N連接型糖基化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。在圖表示的基礎(chǔ)上，N連接型糖基化反應(yīng)的發(fā)生條件可以使用糖基化反應(yīng)規(guī)則表來表示。配合分支限界法，使用糖基化反應(yīng)規(guī)則表可以生成相應(yīng)的糖基化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)。
　　針對建立糖基化反應(yīng)動態(tài)模型的問題，指出N連接型糖基化反應(yīng)的動態(tài)模型包含兩個部分，一是糖蛋白的

3、轉(zhuǎn)運(yùn)過程，二是N連接型糖基化的反應(yīng)過程。糖蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)過程描述的是合成的蛋白質(zhì)是如何在高爾基體內(nèi)各個膜囊間順次轉(zhuǎn)移的，而N連接型糖基化的反應(yīng)過程描述的是在合成的蛋白質(zhì)上是如何連接寡糖鏈，并且這些寡糖鏈?zhǔn)侨绾卧谔腔D(zhuǎn)移酶和糖苷酶的作用下連接新的單糖的。綜合兩部分的反應(yīng)方程，可以得到N連接型糖基化反應(yīng)的動態(tài)方程，從而可以通過仿真計算得出相應(yīng)的動態(tài)過程。
　　針對N連接型的糖基化反應(yīng)仿真計算的問題，研發(fā)了N連接型糖基化反應(yīng)仿真平臺GMV。