造影劑zzg課件

1、造影劑臨床安全合理使用,趙志剛首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院,本次講座內(nèi)容,,,1,造影劑發(fā)展及分類,,以醫(yī)學(xué)成像為目的將某種特定物質(zhì)引入人體內(nèi)，以改變機(jī)體局部組織的影像對(duì)比度，這種被引入的物質(zhì)稱為‘‘對(duì)比劑’’ (contrast medium)，也稱之為“造影劑”。 它是介入放射學(xué)操作中主要用于血管、體腔顯影的藥物。,造影劑 ? 對(duì)比劑,顯影效果好，本身無(wú)生物活性,D,合成簡(jiǎn)單產(chǎn)量高；穩(wěn)定性好,具有無(wú)限的水溶性；粘稠度低

2、,C,造影成分含量高,“理想” 造影劑,首個(gè)造影劑—泛影酸（Amidotrezoic Acid ）問世,1971年瑞典研發(fā)了第一個(gè)非離子型單體造影劑--甲泛葡胺（Metrizamide ）,第一代造影劑很快被第二代非離子型單體造影劑所取代 ，如碘必樂 、碘海醇,70年代末，非離子型二聚體造影劑，水溶性超強(qiáng)，如碘曲侖 、碘克沙醇,1993年，含釓類磁共振造影劑首次應(yīng)用于臨床,首個(gè)第一代超聲造影劑Albunex應(yīng)用于臨床,2001年，新型

3、二代超聲造影劑聲諾維應(yīng)用于臨床,,造影劑發(fā)展歷程,,常用造影劑分類,X線和CT造影劑： 碘類、鋇類及CO2造影劑核磁（MRI）造影劑： 靜脈內(nèi)使用：釓類、鐵類及錳類造影劑 胃腸內(nèi)使用：鐵類造影劑超聲（US）造影劑： 微泡注射劑。目前國(guó)內(nèi)唯一上市的是第二代產(chǎn) 品聲諾維（SonoVue® SF6 ）,1. X線造影劑-碘造影劑分類（按化學(xué)特性）,一、X線造影劑,2. X

4、線造影劑-碘造影劑分類（按滲透壓）,3. 非離子型碘造影劑的特點(diǎn),碘帕醇和碘美普爾屬于非離子型低滲造影劑，他們均帶有5個(gè)羥基的側(cè)鏈，使空間分布對(duì)稱，均勻包繞了碘原子，保證了水溶，又有效屏蔽了碘的不良反應(yīng)。,二、核磁（MRI）造影劑,MRI造影劑中釓類是目前臨床最常用的一類造影劑。,釓噴酸（Gadopentetic Aicd）,釓特醇（Gadoterido）,三、超聲（US）造影劑,SonoVue® （聲諾維，六氟化硫）化學(xué)結(jié)構(gòu)

5、 是目前唯一在國(guó)內(nèi)上市的US造影劑，其增強(qiáng)持續(xù)時(shí)間達(dá) 3-8min ，穩(wěn)定性更高，安全性和耐受性良好。,造影劑不良反應(yīng)類型,過敏樣反應(yīng) （特異質(zhì)反應(yīng)） 非過敏樣反應(yīng)（非特異質(zhì)反應(yīng)） 遲發(fā)型不良反應(yīng),（1）特異質(zhì)反應(yīng),非劑量相關(guān)性 小劑量如1ml或更少劑量也可誘發(fā)常見表現(xiàn) 蕁麻疹、血管性水腫、喉頭水腫、支氣管痙攣、嚴(yán)重血壓下降及突然死亡等相關(guān)機(jī)制 抗原抗

6、體反應(yīng); 細(xì)胞介質(zhì)釋放（組胺、5-羥色胺、緩激肽等 ); 膽堿能作用,（2）物理―化學(xué)反應(yīng),明確劑量相關(guān)性常見表現(xiàn) 惡心、嘔吐、顏面潮紅、發(fā)熱相關(guān)機(jī)制 與造影劑滲透壓、離子性及化學(xué)毒性有關(guān),（3）遲發(fā)型不良反應(yīng),造影劑注射后1小時(shí)至1周內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)。 常見表現(xiàn)以皮膚反應(yīng)最常見，曾有報(bào)告的還有骨骼肌肉疼痛、發(fā)熱、頭痛等，多為自限性。 相關(guān)機(jī)制目前不明,造影劑反應(yīng)的高危因素,,,,,,,,,,,,

7、,,,相關(guān)高危因素,過敏體質(zhì),哮喘,嚴(yán)重心血管病患,腎功能低下,身體狀況極差,鐮狀細(xì)胞癥、焦慮癥,——美國(guó)放射學(xué)委員會(huì)列舉的高危因素,造影劑反應(yīng)的分級(jí)與治療,第一級(jí),第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),打噴嚏、咳嗽、皮膚發(fā)紅、低熱、惡心、嘔吐、寒顫、潮紅、搔癢、蕁麻疹、眼瞼腫,血壓下降伴或不伴有心動(dòng)過緩、呼吸困難及痙攣性咳嗽,休克（心動(dòng)過速、血壓驟降）、支氣管痙攣、喘鳴、哮喘急性發(fā)作、喉頭水腫、驚厥,呼吸循環(huán)停止,停止注藥，

8、建立靜脈通道，給予激素、H2受體阻斷藥或止吐對(duì)癥處理,吸氧，快速滴注血漿代用品或林格氏 液，可加用阿托品、異丙腎靜注及氨茶堿、激素,按急救程序處理；面罩給氧、靜注腎上腺素，每隔10-15分鐘檢查心功能 必要時(shí)行氣管插管,立即行心肺復(fù)蘇術(shù)（胸外心臟按壓、人工呼吸等）,造影劑相關(guān)過敏性休克,一.過敏性休克 過敏性休克致死的主要原因：呼吸、循環(huán)衰竭二.速發(fā)型特征 90%在數(shù)分鐘或30分鐘之內(nèi)三.及時(shí)

9、有效的搶救原則： “先抗休克，再抗過敏” 首選肌肉注射腎上腺素,過敏性休克反應(yīng)？,,心肺復(fù)蘇：氣道、呼吸、循環(huán)（A B C）,,診斷-----觀察急性發(fā)病危及生命的氣道和（或）呼吸循環(huán)障礙常見皮膚改變,,建立氣道高氧氣流量 監(jiān)測(cè)：靜脈沖擊治療 氧飽和度氯苯那敏 心電圖氫化

10、可的松 血壓,腎上腺素,患者平躺抬高下肢,,,英國(guó)復(fù)蘇委員會(huì)治療流程,英國(guó)復(fù)蘇委員會(huì)治療流程,詢問病史：應(yīng)用非離子型造影劑： 大量的臨床實(shí)踐證明,非離子型造影劑更安全，更可靠?？刂朴昧考白⑸渌俣龋?嚴(yán)格控制造影劑用量，掌握注射速度，用量控制在能達(dá)到診斷目的即可。密切觀察： 注射造影劑時(shí)應(yīng)密切觀察患者的反應(yīng)，一旦有過敏反應(yīng)，立即停止注射進(jìn)行搶救，避免死亡事

11、件發(fā)生。,造影反應(yīng)預(yù)防措施,預(yù)防用藥？,預(yù)防用藥有效性的臨床證據(jù)是有限的，主要適用于發(fā)生急性過敏樣反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)高的患者；皮質(zhì)類固醇須在注射造影劑前至少6小時(shí)使用；在注射造影劑前3小時(shí)或更近的時(shí)間使用，不能降低不良反應(yīng)。預(yù)防治療可降低造影劑反應(yīng)的頻率，但不能完全消除造影劑反應(yīng)的重復(fù)發(fā)生，且重度不良事件的發(fā)生率并未降低?！狝CR對(duì)比劑手冊(cè)第6版，2008年,,——中國(guó)《對(duì)比劑使用指南》 ，2008年,預(yù)防用藥？,“目前尚無(wú)確切的證據(jù)表

12、明，預(yù)防性用藥可以降低過敏反應(yīng)或不良反應(yīng)的發(fā)生概率，故不推薦預(yù)防性用藥”,不推薦預(yù)防性用藥！,由于造影劑不良反應(yīng)可能與劑量無(wú)關(guān)，1ml左右劑量就足以促發(fā)嚴(yán)重的甚至致命的不良反應(yīng)。結(jié)果陽(yáng)性并不預(yù)示一定發(fā)生過敏反應(yīng)，也不能預(yù)示發(fā)生反應(yīng)的嚴(yán)重程度。而陰性結(jié)果也存在發(fā)生嚴(yán)重反應(yīng)（包括致死反應(yīng)）的可能性。 “鑒于預(yù)試驗(yàn)對(duì)由非離子型造影劑引起的過敏反應(yīng)預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性極低，以及預(yù)試驗(yàn)本身也可能導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)，因此不建議采用預(yù)試驗(yàn)來(lái)預(yù)測(cè)碘

13、過敏反應(yīng)” ——摘自碘克沙醇的說(shuō)明書,碘造影劑是否需行預(yù)試驗(yàn)？,碘造影劑是否需行預(yù)試驗(yàn)？,1、預(yù)試驗(yàn)不具有預(yù)測(cè)性，其本身可能就很危險(xiǎn)，不建議采用 ——ACR對(duì)比劑手冊(cè)第6版（2008年）2、一般無(wú)需碘過敏試驗(yàn)，除非產(chǎn)品說(shuō)明書注明特別要求。多中心研究結(jié)果顯示：小劑量碘過敏試驗(yàn)無(wú)助于預(yù)測(cè)離子型和非離子型碘造影劑是否發(fā)生不良反應(yīng)。除非產(chǎn)品說(shuō)明書注明特別要求

14、 ——《對(duì)比劑使用指南》中國(guó)對(duì)比劑安全使用委員會(huì)（2008年）3、從05版藥典須知中，刪除了上一版的預(yù)試驗(yàn)內(nèi)容。,對(duì)于說(shuō)明書注明進(jìn)行過敏試驗(yàn)： 有高危因素的老年人、幼兒，患支氣管哮喘、心臟或肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進(jìn)等疾病者，或病人血清肌酐超過3mg/dl時(shí)需慎用。 對(duì)于有碘過敏史者，雖非絕對(duì)禁忌證，但注射時(shí)需非常謹(jǐn)慎。為保險(xiǎn)起見，通常按絕對(duì)禁忌證處理。 一般病人做完造影后

15、宜觀察30min ，因偶有過敏反應(yīng)延遲發(fā)生者。,碘造影劑是否需行預(yù)試驗(yàn)？,造影劑誘發(fā)腎病（CIN） Contrast-Induced Nephropathy,對(duì)比劑腎病是指排除其他原因的情況下，血管內(nèi)途徑應(yīng)用對(duì)比劑后3 d內(nèi)腎功能與應(yīng)用對(duì)比劑前相比明顯降低。判斷標(biāo)準(zhǔn)為血清肌酐升高至少44μmol／或超過基礎(chǔ)值25％以上。,CIN是目前醫(yī)源性急性腎功能衰竭第三位病因,造影劑腎病,三個(gè)必要條件：腎功能急性惡化與造影劑使用有時(shí)間關(guān)聯(lián)

16、性排除其它致病因素 （動(dòng)脈粥樣栓塞、局部缺血、其它腎毒性藥物等）,造影劑腎病高危因素,腎功能不全 糖尿病腎??； 血容量不足； 合并使用腎毒性 藥物，非甾體類 或ACEI類藥物；,低蛋白血癥、低血 紅蛋白血癥； 心力衰竭； 高齡(年齡>70歲) 低鉀血癥； 副球蛋白血癥。,研究發(fā)現(xiàn)，造影劑的劑量與腎功能損害的程度相關(guān)，當(dāng)造影劑量30ml時(shí)，急性CIN發(fā)生率為79%。造影劑每增加5ml

17、，CIN的危險(xiǎn)就增加65%。,造影劑劑量是CIN的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CIN的發(fā)生機(jī)制目前尚未完全闡明,相關(guān)因素包括增加腺苷、內(nèi)皮素、自由基誘發(fā)血管收縮和使NO濃度降低;前列環(huán)素誘發(fā)的血管擴(kuò)張作用減弱,這些原因使腎臟外髓質(zhì)深部缺血,而此部位正是高氧耗和血供區(qū)域;此外,造影劑本身對(duì)腎小管細(xì)胞亦有真接毒性,引起空泡化,間質(zhì)炎癥線粒體功能改變及凋亡;但特異性反應(yīng)未參與CIN的病理作用。 ——Circulation 2006;113:1799~1

18、806,造影劑腎病機(jī)制,造影劑腎病預(yù)后,CIN是使用碘造影劑的一個(gè)嚴(yán)重的并發(fā)癥，導(dǎo)致相當(dāng)?shù)幕颊甙l(fā)生醫(yī)院獲得性腎功能衰竭。 CIN使患者住院時(shí)間延長(zhǎng)，死亡風(fēng)險(xiǎn)增高5.5倍。大量的臨床試驗(yàn)證據(jù)表明，與靜脈內(nèi)應(yīng)用造影劑相比較，動(dòng)脈內(nèi)應(yīng)用造影劑發(fā)生CIN的風(fēng)險(xiǎn)更高。,高危因素患者CIN預(yù)防,避免使用高滲對(duì)比劑及離子型對(duì)比劑或考慮不需要使用碘造影劑的其它影像學(xué)方法；兩次使用碘造影劑的間隔至少要72小時(shí)以上；如果可能，在使用碘造影劑前后24

19、小時(shí)停用腎毒性藥物 （氨基糖甙類、兩性霉素B、環(huán)胞霉素A、他克莫司、順鉑等）避免使用甘露醇和利尿劑，尤其是髓袢利尿劑。,給病人水化（增容體液/水化具有保護(hù)作用）任何水化方式都強(qiáng)于不做水化靜脈水化方式優(yōu)于口服方式增強(qiáng)檢查前60-120分鐘至少IV給予 500 mL 5%的葡萄糖溶液，而且在檢查后保持IV給予至少 500 mL等滲生理鹽水,CIN的防治,?補(bǔ)液治療?抗氧化劑?血管擴(kuò)張劑?CCB與其他藥物?血液透析或血液濾過,

20、碘造影劑患者的處理程序,造影劑腎病的防治,水化是目前使用最多、被廣泛用于有效減少CIN發(fā)生的方法。 推薦用法：從造影前12h至造影后12h，用生理鹽水以1.0ml/(kg．h)的滴速靜脈點(diǎn)滴，保持尿量75～125ml/h。對(duì)心功能不全的患者要注意補(bǔ)液速度，以免加重心力衰竭。門診患者術(shù)前口服補(bǔ)液，造影后補(bǔ)液6h，也可取得良好效果。在有限的數(shù)據(jù)中,建議改良為補(bǔ)充碳酸氫鈉可能對(duì)高?；颊哂行?。,造影劑腎病的防治,相關(guān)藥物：

21、 關(guān)于防治CIN的具體藥物，到目前為止還沒有找到一種理想的藥物。茶堿/氨茶堿、他汀類藥物、維生素C和前列腺素E1可能降低CIN患病風(fēng)險(xiǎn) 血液透析： 將碘造影劑從人體內(nèi)排出的有效方法，但造影劑一旦通過腎臟，血液透析作用有限；圍造影期行血液超濾可有效預(yù)防CIN，但高額費(fèi)用和創(chuàng)傷性都限制其應(yīng)用。,造影劑腎病的防治,由美國(guó)學(xué)者Kelly等進(jìn)行的大規(guī)模薈萃分析顯示，N－乙酰半胱氨酸（NAC）可降低CIN的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，其腎臟保護(hù)作用優(yōu)

22、于單獨(dú)補(bǔ)液療法。 NAC安全性高、易獲取而且價(jià)格低廉，故NAC與適當(dāng)水化相結(jié)合,有可能成為防治CIN的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。——Circulation 2007, 115 (10): 1211,釓類造影劑的安全性,NSF病變多首先累及皮膚，常始發(fā)于踝關(guān)節(jié)至大腿之間，一般呈對(duì)稱性分布，并能擴(kuò)展至軀干。皮膚首先發(fā)紅或發(fā)黑、而后皮膚增厚發(fā)硬，表皮呈桔黃色條形纖維狀，失去彈性。皮膚增厚限制關(guān)節(jié)的彎曲和伸展，導(dǎo)致攣縮變形。 患

23、者常感到患部燒灼、瘙癢或劇烈刺痛。病變嚴(yán)重者?？衫奂岸嗖课唤M織器官，導(dǎo)致行動(dòng)障礙、呼吸抑制或死亡。,腎源性系統(tǒng)纖維化（Nephrogenic Systemic Fibrosis，NSF）,——N Engl J Med 2007;357;e2,釓造影劑致腎源性系統(tǒng)纖維化,2007年5月,FDA發(fā)出通知,要求生產(chǎn)用于MRI的含釓造影劑(GBCAs)的企業(yè)修改說(shuō)明書,增加警示語(yǔ)和黑框警告:禁止用于嚴(yán)重腎功能不全患者(GFR<30ml/

24、min/1.73m2)和待接受或正在接受肝移植的患者;因可致腎源性系統(tǒng)性纖維化病(NSF)/腎源性纖維化皮膚病(NFD);新生兒、1歲以下小兒、孕婦、哺乳期婦女慎用。 自2006年3月29日?qǐng)?bào)告第1例至今,全球已約有260例報(bào)告;在嚴(yán)重腎病患者的發(fā)生率約3%?4.3%。,FDA公告,釓雙胺(Gd DTPA-BMA 或歐乃影),釓噴酸葡胺(Gd DTPA 或馬根維顯),釓特醇(Gd HP-DO3A 或 ProHance)

25、,47,含釓造影劑為三價(jià)釓離子螯合物，靜脈入血后以原形從腎小球?yàn)V過排出體外。腎功能正常時(shí)其半衰期約為2h，但腎功能不全患者其半衰期可延長(zhǎng)數(shù)十倍，體內(nèi)大量堆積的三價(jià)釓離子可從鰲合物中通過機(jī)體內(nèi)離子的金屬轉(zhuǎn)移作用釋放出來(lái)，游離的釓離子能與體內(nèi)陰離子如磷酸鹽等結(jié)合而沉積于皮膚、肌肉和臟器，誘發(fā)炎性/免疫反應(yīng)，增加TGF-?表達(dá)，導(dǎo)致皮膚和受累臟器大量纖維化組織形成，從而導(dǎo)致NSF發(fā)生。,,,NSF發(fā)生可能機(jī)制,NSF預(yù)防,依據(jù)風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估考慮

26、選擇不需要使用釓類造影劑的其它影像學(xué)方法。如果GFR小于 30 mL/min的病人必須使用釓類造影劑時(shí):使用能獲得診斷的最低劑量；使用釓造影劑后進(jìn)行透析，只適用于GFR小于15 mL/min的病人。,超聲造影劑的安全性,聲諾維的不良反應(yīng)輕微、短暫且可以自行恢復(fù)并無(wú)遺留效應(yīng)其最常見的不良反應(yīng)是頭痛、惡心及注射部位反應(yīng)上市5年來(lái)，使用聲諾維的患者中報(bào)道的過敏或過敏樣反應(yīng)發(fā)生率為1：10000,常用造影劑的安全性比較,造影劑外滲危

27、害,高滲造影劑滲入皮下組織時(shí)，可造成局部紅腫、疼痛，影響局部血液循環(huán)，導(dǎo)致局部組織缺血缺氧，嚴(yán)重者可致皮膚潰瘍甚至壞死。給病人帶來(lái)極大痛苦和心理壓力。,造影劑外滲預(yù)防,類型：多數(shù)損傷為輕度，重度損傷包括皮膚潰瘍、軟組織壞死和間隔綜合征。預(yù)防措施： 使用大小合適的塑料套管針，考慮注射時(shí)的流速，選擇適當(dāng) 的靜脈穿刺 注射造影劑前先注射生理鹽水測(cè)試 使用非離子含碘造影劑

28、 （摘自ESUR對(duì)比劑手冊(cè)第6版，2007年）,造影劑外滲處理,輕度外滲：多數(shù)損傷輕微，無(wú)需處理，疼痛明顯者可局部給予普通冷濕敷中、重度外滲：抬高患肢，促進(jìn)血液回流， ? 早期使用50％硫酸鎂保濕冷敷，24 h后改硫酸鎂保濕熱敷； 或用黏多糖軟膏等外敷； 或用0．05％的地塞米松局部濕敷。 ? 外滲嚴(yán)重者，在外用藥物同時(shí)可口服地塞米松5 mg／次，t

29、id， 連用2?3d。 一般2?3天便可消退,碘造影劑臨床安全使用,一般無(wú)需碘過敏試驗(yàn) ，除非產(chǎn)品說(shuō)明書注明特別要求患者注射造影劑后需留觀30min才能離開檢查室 盡量避免短時(shí)間內(nèi)重復(fù)使用診斷劑量的碘對(duì)比劑。如果確有必要重復(fù)使用，建議2次碘對(duì)比劑重復(fù)使用間隔時(shí)間≥7 d。 建議患者在使用碘對(duì)比劑前4 h至使用后24 h內(nèi)給予水化，補(bǔ)液量最大100 ml／h。補(bǔ)液方式可以采用口服，也可以靜脈途徑,,具有高危因

30、素患者 ，建議使用非離子型等滲或低滲造影劑，同時(shí)加強(qiáng)血清肌酐的監(jiān)測(cè)，保證給患者補(bǔ)充足夠液量。糖尿病腎病患者使用碘造影劑前48h必須停用雙胍類藥物；碘對(duì)比劑使用后至少48h腎功能恢復(fù)正常或恢復(fù)到基線水平后才能再次使用雙胍類藥物。,釓造影劑臨床安全使用,詢問患者既往有無(wú)使用釓劑不良反應(yīng)史； 對(duì)于腎功能不全患者應(yīng)慎用釓對(duì)比劑，在確有必要時(shí)才能使用釓類對(duì)比劑 ，建議使用能達(dá)到診斷需求的最低劑量； 避免短期內(nèi)重復(fù)使用；患者診斷為NSF或懷

31、疑NSF，不主張使用任何釓造影劑；孕婦不宜使用釓造影劑；注射造影劑時(shí)，盡量避免藥液外滲。,,重度腎臟損害患者、已接受或即將接受肝移植術(shù)的腎功 能不全患者禁用歐乃影（釓雙胺）和馬根維顯（釓噴酸 葡胺）。 所有患者，尤其是65歲以上的老年人，在使用含釓對(duì)比 劑前，應(yīng)通過詢問病史和/或?qū)嶒?yàn)室檢查進(jìn)行腎功能不全 的篩查。 重度腎臟損害患者（即GFR或eGFR＜30mL/min/1.73m2） 在使用其它含釓

32、MRI造影劑時(shí)應(yīng)慎重考慮。,英國(guó)（CHM）和歐盟（CHMP）建議（2007年6月）,安全合理用藥—5R原則,Give right drug to the right patient in the right dose by the right route at the right time,——全球醫(yī)院藥學(xué)大會(huì)總共識(shí)