神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴抑郁焦慮的藥物治療

1、神經(jīng)系統(tǒng)疾病伴抑郁焦慮的藥物治療,衛(wèi)紅濤臨床藥學(xué),神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病,卒中癲癇帕金森阿爾茨海默病多發(fā)性硬化原發(fā)性頭疼,抑郁與焦慮,,,卒中后伴抑郁焦慮（PSCAD）,發(fā)病率：20%-72%,發(fā)病機(jī)制,卒中病變部位和性質(zhì)： 1，解剖易感性（前額葉皮質(zhì)、扣帶回皮質(zhì)、杏仁核、海馬） 2，神經(jīng)細(xì)胞凋亡 3，內(nèi)分泌與HPA心里因素：急性期（10.4%）：心理壓力，悲觀、失望情緒；恢復(fù)期（1

2、6.8%）：恢復(fù)不佳，孤獨(dú)、消極、自卑情緒神經(jīng)功能缺損：情感障礙程度=神經(jīng)功能缺損=正相關(guān).,特點(diǎn),左側(cè)皮層：抑郁伴焦慮：右側(cè)：單純焦慮程度：焦慮>抑郁癥狀：軀體化、易激惹 抑郁情緒晨輕幕重>晨重幕者,危害,1.增加患者認(rèn)知功能損害2.妨礙日?；顒?dòng)及康復(fù)鍛煉3.導(dǎo)致高血壓、糖尿病的發(fā)生4.降低卒中后二級(jí)預(yù)防的依從性5.增加致死率3-4倍（10年）,,其他疾病伴抑郁焦慮障礙,癲癇伴發(fā)抑郁焦慮障礙50%-55%

3、認(rèn)知障礙伴抑郁焦慮障礙30%-75%帕金森伴抑郁焦慮障礙7%-76%MS伴發(fā)抑郁焦慮障礙19%-54%,抑郁焦慮診斷,臨床癥狀： 軀體癥狀VS情感癥狀量表：SAS SDS HMAS HMDS匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)( PSQI)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估( MOCA),化療VS話療,治療,治療的基本原則,藥物治療綜合干預(yù)會(huì)診或轉(zhuǎn)診注意藥物的相互作用,神經(jīng)內(nèi)科抑郁/焦慮的治療目標(biāo),緩解癥狀，達(dá)到臨床治愈

4、（Remission）提高生命質(zhì)量回復(fù)社會(huì)功能預(yù)防復(fù)發(fā),,,藥物治療原則,急性期鞏固期維持治療PSCAD,常用抗抑郁/焦慮藥物,一、苯二氮卓類二、TCAs、SSRI、SNRI、NaSSA 三、其他類:拉莫三嗪、美金剛、普萘洛爾,1950 1960 1970 1980 1990 2000,非選擇性,MAOITCA,SSRI,SNRI,NaSSA,抗抑郁藥,

5、單胺氧化酶抑制劑：苯乙肼三環(huán)類：多塞平+黛力新選擇性5-HT再攝取抑制劑：氟西汀+舍曲林5-HT與NE再攝取抑制劑：文拉法辛NE與多巴胺再攝取抑制劑：丁胺苯丙酮NE能與特異性5-HT抗抑郁藥：米氮平5-HT受體拮抗和5-HT再攝取抑制劑：曲唑酮褪黑素受體激動(dòng)劑與5-HT2c受體拮抗劑：阿戈美拉汀,三環(huán)類抗抑郁藥,多塞平 阿米替林丙米嗪美利曲辛,,多塞平/多慮平,藥理：5-HT、NA，M1H1H2α1用量：25mg

6、2-3次/d -250mg/dPK：F=13%-45% t1/2 8-12h 禁忌：心臟疾病、癲癇、青光眼、尿儲(chǔ)留、甲亢、肝損、譫妄、粒細(xì)胞減少。慎用：MAOI、前列腺肥大、SSRIs,黛力新,成分：氟哌噻噸0.5mg+美利曲辛10mg藥理作用：氟哌噻噸：D1、D2美利曲辛： 5-HT、NA特點(diǎn)：協(xié)同作用，興奮特性。用法：早中各一片，維持早晨1片起效>2W禁忌：MAOI類藥物、青光眼、循環(huán)衰竭、血液惡質(zhì)、心肌梗

7、死恢復(fù)早期、震顫,黛力新,相互作用：Dr激動(dòng)劑（藥效降低）鋰制劑（椎體外系+腦損害）曲馬多（癲癇發(fā)作、呼吸抑制）MAO（高血壓危象）不良反應(yīng)：,SSRIs,氟西汀舍曲林西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明,SSRI的藥理學(xué)基礎(chǔ),,相互作用,一：1A2：β-Block、咖啡因、TCA、茶堿、依諾沙星、美西律、利多卡因 2C9：卡馬西平 2C19：氯吡格雷、苯巴比妥、丙咪嗪、PPI 2D6

8、： 美托洛爾、華法林、特比萘芬 3A4：華法林、氟康唑二：5-HT綜合征：①M(fèi)AOI：利奈唑胺、異煙肼、鋰鹽、色氨酸、噴他佐辛、右美沙芬、司來吉蘭、嗎氯貝胺②5-HT激動(dòng)劑：曲馬多，曲坦類，丁螺環(huán)酮,相互作用,心臟：2D6：地高辛、心律平、普羅帕酮 3A4：西沙比利、特非那定 致死性心律失?？鼓帲?A4：華法林引起出血降壓藥：硝苯地平、美托洛爾 嚴(yán)

9、重心率減慢，血壓下降,,,相互作用,舍曲林+阿普唑侖？3A4帕羅西汀+地西泮？阿托伐他?。?A4）+？美托洛爾+？華法林+？氟伏沙明/舍曲林+茶堿1A2,氟西汀,藥理作用：5-HT、興奮5-HT2用法用量：抑郁：20mgQD起效4W，暴食癥：60mgQD強(qiáng)迫癥：20-60mgQDPK：達(dá)峰6-8h，肝?去甲氟西汀。t1/2 2-3d/ t1/27-15d 2D6>2C9>3A480%經(jīng)腎排泄,特點(diǎn),動(dòng)力缺乏

10、的抑郁障礙,5-HT2 ，抑制食欲抗焦慮弱，起效較慢、半衰期長、相互作用多、停藥反應(yīng)少初期---焦慮、失眠甚至激越。低血糖反應(yīng)：震頗、惡心、出汗和焦慮等不良反應(yīng)易誤診為低血糖反應(yīng)。建議規(guī)則監(jiān)測(cè)血糖。,,帕羅西汀,藥理作用：5-HT，NA、D微弱作用用法用量：抑郁/焦慮：20mgQD起效時(shí)間4W，廣場(chǎng)恐懼癥：40mgQD強(qiáng)迫癥：40mgQD 老年患者調(diào)整劑量有M受體阻斷，導(dǎo)致眩暈、多汗、停藥反應(yīng)、性功能障礙的發(fā)生率高

11、PK：達(dá)峰5.2h，肝代謝，95%，t1/2 21h 36%經(jīng)糞排泄。抑制CYP2D6：美托洛爾----嚴(yán)重低血壓。慎用于：青光眼、癲癇、華法林、雙向情感障礙,特點(diǎn),適用于伴顯著焦慮的抑郁癥或焦慮抑郁的混合狀態(tài)抗M受體：口干、便秘、頭昏、心率增快、眼花、尿沸留和疲乏。其他有記憶受損、意識(shí)模糊、注意問題和性功能失調(diào)。NE作用：消極觀念或行為，體重顯著增加>6 停藥反應(yīng)多,舍曲林,藥理作用：5-HT、D受體用法用量：抑郁：

12、50mg-200mgQD強(qiáng)迫癥： 50mg-200mgQD 加量- 停藥 >1周PK：達(dá)峰6-8h，98% ，t1/2 22-36h/ t1/262-104h，50%經(jīng)腎排泄。不良反應(yīng)：激越，腹瀉，震顫，失眠的發(fā)生率高相互作用：2D6>2C9：華法林、甲氧氯普胺慎用于：青光眼（閉角型）、癲癇、嚴(yán)重心功能不全、血小板聚集功能受損、血容量不足或使用利尿劑,特點(diǎn),NE/DA:改善認(rèn)知功能，腹瀉多，初期激越兒童和老年、伴有

13、心腦血管病者。推薦糖尿病，偶見血糖紊亂。,西酞普蘭,藥理作用：5-HT用法用量：抑郁：20mg-60mgQD調(diào)整時(shí)間窗>2w 起效時(shí)間2-3WPK：達(dá)峰2-4h t1/2 35h 15%經(jīng)腎排泄。2C1>2D6>3A4：華法林、甲氧氯普胺、氟哌利多---嚴(yán)重心臟毒性慎用于：青光眼（閉角型）、癲癇、嚴(yán)重心功能不全、血小板聚集功能受損、血容量不足或使用利尿劑禁用：匹多莫德,特點(diǎn),“純”SSRIH1：困倦、

14、鎮(zhèn)靜、體重增加、性功能障礙、注意與記憶受損CYP弱：相互作用少見治療軀體疾病伴發(fā)抑郁、焦慮、強(qiáng)迫,艾司西酞普蘭,藥理作用：選擇性抑制5-HT再攝取用法用量：抑郁：10mg-20mgQD >2w起效1-2W >6MPK：達(dá)峰2-4h，肝?三種 t1/2 35h 15%經(jīng)腎排泄。抑制CYP2C19>2D6>3A4：華法林、甲氧氯普胺、氟哌利多---嚴(yán)重心臟毒性慎用于：青光眼（閉角型）、癲癇、嚴(yán)重心功能不

15、全、血小板聚集功能受損、血容量不足或使用利尿劑禁用：匹多莫德,特點(diǎn),抗抑郁與抗焦慮:作用最強(qiáng)、選擇性最高、作用迅速嚴(yán)重病癥療效好可治療驚恐障礙和其他焦慮障礙。嗜睡反應(yīng)可改為晚上服用,5-HT及NE再攝取抑制劑,文拉法辛度洛西汀,,文拉法辛,藥理作用：5-HT、NE，D用法用量：75mg-250mgQD>2w 起效2-4W PK：達(dá)峰5.5h，肝?o-去甲基文拉法辛

16、活性低。t1/2 3-7h / t1/2 11-13h經(jīng)腎排泄。不良反應(yīng)：>200mg 引起高血壓、再障、血小板抑制CYP2D6>3A4>2C19：美托洛爾?血壓心率。慎用于：血小板聚集功能受損（ASP…）,特點(diǎn),其作用和劑量有關(guān)（75-D 150-A ）輕度DA作用>150mg?BP抗抑郁、抗焦慮、止疼痛起效比SSRI快、療效顯著,NaSSA,米氮平：增加NE和5-HT傳遞、阻滯5-HT2、5-HT

17、3受體、拮抗腎上腺素神經(jīng)原突觸α2受體適應(yīng)癥：抑郁伴焦慮、激越或失眠的患者用法用量：15-45mg qn起效時(shí)間：1-2W禁忌：MAOI不良反應(yīng)：體重增加，糖代謝紊亂，過度鎮(zhèn)靜,特點(diǎn),有抗抑郁、抗焦慮及安眠作用治療初期有困倦、食欲增加、體重增加糖尿病患者謹(jǐn)慎使用,抗焦慮藥物,巴比妥類：苯巴比妥單胺氧化酶抑制藥：苯乙肼苯二氮卓類：氯硝西泮、勞拉西泮SSRI：氟西汀+西酞普蘭β-Block：普萘洛爾阿扎哌隆類：丁螺環(huán)

18、酮,苯二氮卓類,短效：咪達(dá)唑侖、三唑侖中效：艾司唑侖、阿普唑侖長效：地西泮、氯硝西泮、勞拉西泮,苯二氮卓類藥物的作用機(jī)制,,,非特異性作用于,α1、α2、α3或α5亞基,,氯離子通道開放,,氯離子流入細(xì)胞內(nèi),,苯二氮卓在GABAa受體上具有與巴比妥類不同的作用靶點(diǎn)與巴比妥增加氯離子通道開放時(shí)間不同，苯二氮卓通過增加氯離子通道開放頻率使大量氯離子進(jìn)入神經(jīng)元細(xì)胞,,開放頻率增加,楊世杰. 藥理學(xué). 第二版. 2010: 115.,苯二

19、氮卓類作用于GABAa受體,苯二氮卓類藥物的不良反應(yīng),,苯二氮卓類藥物對(duì)GABAa受體非特異性的作用機(jī)制導(dǎo)致明顯的不良反應(yīng),GABAa受體,,,α1亞基,,,氯離子通道開放,鎮(zhèn)靜催眠1,,α3亞基,α2亞基,,α5亞基,,,抗焦慮、肌松1,認(rèn)知和記憶功能損害1,抗焦慮2,1.Paul J. Whiting, et al. DDT. 2003; 8(10): 445-450. 2. Rebecca Dias, et al. The

20、Journal of Neuroscience. 2005; 25(46): 10682-10688.3. The American Psychiatric Press Textbook of Substance Abuse Treatment.1994; 179-190. 4. Longo LP, et al. Am Fam Physician. 2000;61:2121–2128.,,,,,此外，苯二氮卓類停藥可引起反跳性失眠

21、和撤藥反應(yīng)3，并有導(dǎo)致濫用的傾向,苯二氮卓類,地西泮,藥理作用：抑制γ-氨基丁酸（GABA）PK：達(dá)峰0.5-2h，4-10日達(dá)穩(wěn)態(tài)，t1/220-70h/30-100h 3A4鎮(zhèn)靜：2.5-5mg，tid抗焦慮2.5-10mg 2-4次/d禁忌：青光眼、重癥肌無力、,氯硝西泮,用量：0.5-2mg QN 療程<6mPK：達(dá)峰2h，作用持續(xù)6-8h，t1/226-49h氯硝西泮+TCA---降低,勞拉西泮,可用于焦慮伴

22、抑郁，但不推薦用于原發(fā)型抑郁PK：達(dá)峰1-6h，達(dá)穩(wěn)2-4d，t1/210-18h抗焦慮：1-2mg 2-3次/d禁忌：青光眼、重癥肌無力，睡眠呼吸暫停綜合征慎用：嚴(yán)重抑郁，低蛋白血癥，癲癇,艾司唑侖,用量：2mg 1-3次/dPK:達(dá)峰1-2h， t1/22h。禁忌：青光眼、重癥肌無力，睡眠呼吸暫停綜合征相互作用：+普萘洛爾,阿普唑侖,用量：抗焦慮：0.4mg tid?4mg/d 間隔3-4d鎮(zhèn)靜催眠：0.4-0.8m

23、g qnPK：達(dá)峰1-2h 達(dá)穩(wěn)2-3d t1/212-15h 3A4禁忌：青光眼、嚴(yán)重肝功能不全、嚴(yán)重呼吸功能不全、睡眠呼吸綜合征慎用：癲癇、重癥肌無力、低蛋白血癥、肝腎功能不全,丁螺環(huán)酮,5-HT1A 受體的部分激動(dòng)劑。無鎮(zhèn)靜作用、催眠和肌肉松弛作用對(duì)恐怖性焦慮和強(qiáng)制性障礙無效，無抗驚厥作用，無耐受性、成癮性對(duì)GAD 1W禁忌：青光眼、重癥肌無力、白細(xì)胞減少,β-Blocker,普萘洛爾:非選擇性β受體阻滯劑適應(yīng)癥：

24、室上性、室性心率失常、高血壓、心絞痛、甲亢、甲狀腺危象。用法：10mg tid（40-320mg 頓服）PK：2D6 1-1.5h達(dá)峰 T1/2 2-3h聯(lián)合應(yīng)用：+SSRIs，輔助作用，調(diào)整劑量機(jī)理：降低β受體超敏性和降低軀體焦慮癥狀,藥物的選用,抗抑郁藥物的選用,氟西?。?-HT2受體激動(dòng)，食欲下降導(dǎo)致頭疼、焦慮、EPS的發(fā)生率最高，鎮(zhèn)靜，停藥反應(yīng)，性功能障礙的發(fā)生率低帕羅西?。簩?duì)驚恐有效，但有M受體阻斷導(dǎo)致眩暈、多

25、汗、停藥反應(yīng)性功能障礙的發(fā)生率高舍曲林：有多巴釋放作用，引起激越導(dǎo)致腹瀉，震顫，失眠的發(fā)生率最高西酞普蘭：導(dǎo)致惡心，眩暈，失眠頭疼眩暈的發(fā)生率低，其他副作用也較少文拉法辛：高血壓、再生障礙性貧血米氮平：鎮(zhèn)靜、嗜睡、體重增加、血糖紊亂,抗抑郁藥物的選用,PSD/PSA:綜合疾病與用藥情況起始劑量：小劑量起始，調(diào)整時(shí)間>1W2D6：氟西汀=帕羅西汀>舍曲林>西酞普蘭>氟伏沙明（1A2、2C19）慢性疼

26、痛伴抑郁焦慮：SNRI,,,抗焦慮藥物的選用,一線藥物：帕羅西汀、舍曲林、西酞普蘭、文拉法新作用強(qiáng)度：帕羅西汀>文拉法辛>(S)西酞普蘭>舍曲林(2)>氟西汀(5)BZD類：嚴(yán)格療程,抗焦慮藥物的選用,等效價(jià)比：氯硝西泮1mg＝艾司唑侖1mg＝阿普唑侖1mg＝勞拉西泮2mg＝地西泮10mg＝硝西泮10mg勞拉西泮：效力優(yōu)于其他苯二氮類，皮質(zhì)的抑郁或抗交感神經(jīng)作用很少或沒有，沒有配伍禁忌?？删徑饨箲]與緊張引

27、起的失眠，并恢復(fù)正常的睡眠，改善失眠引起的頭痛等部分軀體不適，用量遠(yuǎn)較其他苯二氮類化合物少：早晚服用,聯(lián)合應(yīng)用,SSRI+BZD（西酞普蘭+勞拉西泮）優(yōu)點(diǎn)：起效快、不良反應(yīng)、相互作用少注意事項(xiàng)：起效后逐漸減少BZD用量、預(yù)防成癮性與不良反應(yīng)發(fā)生選用藥物應(yīng)注意與基礎(chǔ)疾病藥物間相互作用不建議聯(lián)合的：氟西汀+阿普唑侖 舍曲林+地西泮,藥物選用,TCAs與SSRIs