急性心肌梗塞的溶栓治療ppt課件

1、急性心肌梗塞的溶栓治療,阜 外 醫(yī) 院劉 海 波,急性冠狀動脈綜合癥（ACS）發(fā)病機制,斑塊破裂＋血栓形成ST段抬高者：基礎(chǔ)病變常較輕，血栓持續(xù)閉塞，“紅血栓”ST段壓低者：基礎(chǔ)病變常較重，血栓斷續(xù)閉塞，“白血栓”,AMI治療歷程,1960s以前 —保守治療，住院死亡率可高達30％1960s —CCU 有效治療心律失常， 住院死亡率約為15％1980s —冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓，住院死亡率<10%左右1990s

2、—直接PTCA及/或支架置入， 住院死亡率5％左右,溶栓治療的理論基礎(chǔ),源于2個觀察：1. AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高； Dewood (1980)：AMI 24小時內(nèi)冠造IRA閉塞者：<6h為86％；8～12h為68％；12～24h為64％ 2. 及時進行再灌注可中止心肌壞死的進程。 大多數(shù)AMI患者，冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積，增加左室功能，

3、并減低充血性心衰的發(fā)生，從而使急性期及長期死亡率下降。,凝血過程,3個步驟：①因子Ⅹ激活成Ⅹa，②因子Ⅱ（凝血酶原）激活成Ⅱa（凝血酶原），③因子Ⅰ（纖維蛋白原）激活成Ⅰa（纖維蛋白）。因子Ⅹ的激活通過： 內(nèi)源性途徑（Ⅻ，Ⅺ，Ⅸ，Ⅷ）； 外源性途徑（Ⅲ，Ⅶ）。 血小板（提供磷脂表明）在兩途徑中起重要作用,纖溶過程,激活物（溶栓劑） ↓

4、 纖溶酶原→→ → → → →纖溶酶 ←抑制劑 ↓ 纖維蛋白（纖維蛋白原）→→降解產(chǎn)物,溶栓劑分類,按對纖溶酶激活方式分為： 直接： t-PA ,UK , scu-PA , APSAC 間接：SK按對纖維蛋白的選擇性分為： 選擇性：t-PA, scu-PA 非選擇性：SK，UK, APS

5、AC,溶栓劑分代,第一代：UK，SK第二代：t-PA, scu-PA第三代： t-PA突變體等,各種溶栓劑簡介(第一代),鏈激酶（SK） ①由C組β溶血性鏈球菌產(chǎn)生 ②半衰期10－33分鐘 ③需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原（間接激活作用） ④用法：150萬U，60分鐘靜滴 ⑤抗原性，過敏反應(yīng)，低血壓 ⑥FIB非特異性：血液循環(huán)（血漿）及血栓處纖溶酶原,各種溶栓劑簡介(第一代),尿激

6、酶（UK） ①腎臟產(chǎn)生，可從尿中提取 ②血管內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生u－PA，因而無抗原性 ③非特異性纖溶激活劑 ④用法：2.2萬U/kg，30分鐘靜滴,第一代溶栓劑,第一代溶栓劑是有效的溶栓藥 ，但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時)。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動態(tài)平衡狀態(tài)，使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭，該現(xiàn)象稱為“纖溶酶原竊取(偷竊)”現(xiàn)象，特別在使用SK 時易于發(fā)生，可消弱

7、這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導致耐藥及過敏反應(yīng)。SK非特異性激活補體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。,各種溶栓劑簡介（第二代）,茴香酰化纖溶酶原鏈激酶激活劑復合物（APSAC） ①理論上有選擇性，臨床未證實 ②半衰期95分鐘，可靜推，30毫克一次性 ③有抗原性,各種溶栓劑簡介（第二代）,組織型纖溶酶原激活劑(t-PA, rt-PA)①人血管內(nèi)皮合成②絲氨酸類蛋白酶③與纖維

8、蛋白結(jié)合時活性加強（特異性）④半衰期短5分鐘⑤加速給藥法：100毫克67％頭30分鐘，33％后60分鐘⑥TUCC給藥法：8毫克沖擊，42毫克90分鐘,各種溶栓劑簡介（第二代）,單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑（scu－PA）①1979年人尿中發(fā)現(xiàn)，UK前體②在血漿中無活性③不被PAI－1抑制④選擇性受劑量影響，最適劑量40－70mg，60分鐘IV⑤劑量大時選擇性部分喪失⑥激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原，同時于局部激活成UK⑦r-

9、PA被FIB D片斷激活，而scu-PA被E片斷激活⑧兩者有協(xié)同作用（小劑量各10mg）,第二代溶栓劑,t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑，避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài)，據(jù)認為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導致出血的主要原因。但t-PA及scu-PA在治療劑量時仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7％對0.55%),第二代溶栓劑,第二代溶栓劑有4個重要的缺點( limitations) ：

10、 1．  90’ TIMI 3級只有50％，(15－40％不能早期再灌注) 2．  獲此前向血流平均約需45’ 3．  10％左右的再堵率(5-25%) 4．  顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7%溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50％以上,研發(fā)第三代溶栓劑,第3代溶栓劑： 研制目的：提高對FIB特異性；延長半衰期；減少出血 主要采用分子生

11、物學及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體，嵌合體（兩種PA有效成分融合）及抗體標靶物,各種溶栓劑簡介（第三代）,重組纖溶酶原激活劑（r－PA）①半衰期15分鐘②給藥法：靜推，1000萬U兩次，間隔30分鐘③比t-PA更快恢復血流,各種溶栓劑簡介（第三代）,n－PA野生型t-PA突變體抗PAI－1能力比t-PA強,各種溶栓劑簡介（第三代）,TNK－tPA改變t-PA分子3個部位而產(chǎn)生的新分子半衰期是rt-PA的5倍，可靜推

12、，30～50毫克一次纖維蛋白特異性較t-PA高,各種溶栓劑簡介（第三代）,葡激酶（SAK）1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌（血塊溶解）SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時才具纖溶活性（間接與特異性的基礎(chǔ)）血漿中SAK－纖溶酶原復合物被α2－抗纖溶酶抑制對富含血小板血栓亦有作用（與SK不同）亦有抗原性用法：20mg, 30分鐘靜滴,各種溶栓劑的特性區(qū)別,指標： 纖維蛋白的選擇性 抗原性

13、 副作用 纖溶酶激活方式 價格,各種溶栓劑的特性區(qū)別,纖維蛋白選擇性： ＋＋＋： TNK－tPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) ＋＋： t-PA + ：r－PA、 scu-PA 、n-PA －：SK UK APSAC,各種溶栓劑的特性區(qū)別,抗原性：SK， 葡激酶， APASC激活方式： 直接：t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA,

14、nPA), APSAC, UK, scu-PA 間接：SK， 葡激酶，吸血蝠PA,各種溶栓劑的特性,PAI－1抗性： Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, nPA, 葡激酶,vb-PA是否基因改造： 是：rPA ,TNK-tPA, nPA 否：rt-PA(重組), 葡激酶(重

15、組), scu-PA(重組), vb-PA, SK, UK,各種溶栓劑的特性,副作用：共同點是出血。腦出血： nPA>t-PA>TNK-tPA再堵 再堵后是否可溶栓，劑量如何？,溶栓劑給藥途徑,冠脈內(nèi)給藥：早年應(yīng)用，適于SK或UK非選擇性溶栓藥，可減少劑量 SK：2萬U沖擊，2～4千U/分，再通后減半維持1小時，總量25～50萬U UK：4萬U沖擊，8千U/分

16、，再通后減半維持1小時靜脈用藥適于所有纖溶劑非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象纖維蛋白原小于100毫克每分升易出血,溶栓治療的適應(yīng)癥,①AMI持續(xù)疼痛>30分鐘②心電圖：ST段相鄰兩導聯(lián)抬高≥0.1mv；新出現(xiàn)左束支阻滯③癥狀出現(xiàn)時間：最好<6小時，次之6－12小時。≥12小時依情況定晚期通暢的益處：①作為形成側(cè)枝的備用血管②電穩(wěn)定作用③左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成④減輕左室重構(gòu)及擴張 當然再

17、灌注越早越好,溶栓治療的適應(yīng)癥,左傾今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為：①非常早期的AMI(75歲者2．<12h者3．束支阻滯者(診斷AMI有疑問)4．高血壓或短暫心肺復蘇者目前認為：大多數(shù)這類患者可進行溶栓治療。,溶栓治療絕對禁忌癥,活動性出血懷疑夾層A瘤最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤出血性腦卒中史（原定小于半年）<2周大手術(shù)或創(chuàng)傷凝血功能障礙,溶栓治療相對禁忌癥,高血壓180/110mmHg＃活動性消化性潰瘍＃

18、腦血管意外史正用抗凝治療延長CPR＃DM出血性視網(wǎng)膜病懷孕＃ 心原性休克？ # 以往為絕對禁忌癥,溶栓過程中注意事項,爭分奪秒，越早越好迅速詢問病史，有無禁忌癥查相關(guān)化驗，凝血系統(tǒng)，血型溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化查心肌酶變化（10小時后2小時一次）,溶栓治療的療效,溶栓劑與安慰劑比較： 1994 Lancet，薈萃分析，9個大臨床試驗 GISSI－1， ISAN， AIMS， I

19、SIS－2， ASSET， USAM， ISIS-3，EMERAS， and latue 方法：隨機納入溶栓及安慰劑組 病例數(shù)：58600(總),溶栓治療的療效,病例特點：68％有ST段抬高，4％新出現(xiàn)束支阻滯，其余為ST段壓低或其它ECG不正常者 62％ 6小時內(nèi)來醫(yī)院，90％患者100次/分),溶栓治療的療效,結(jié)果 1 .從

20、ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者，死亡率降得最低，所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者，溶栓后死亡率上升。 2． 越早溶栓獲益越大，每延緩1小時， 死亡率增加2％。 >12h溶栓者幾乎不獲益 3． 年輕者獲益更大：按比例死亡率降低， 獲益最大的為75歲者按比例死亡率降低最少，但其絕對死亡率降低與<55歲者相似。,溶栓治療的療效,4．低血壓及心動過速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同)，因而溶栓治療實用于這些患者

21、，特別在無急診PTCA之可能的情況下。 5．有OMI史及DM患者，亦從溶栓中獲益。 6．從絕對死亡率降低的角度看 4h內(nèi)溶栓者 每1000人可多救活約30人。 6h內(nèi)溶栓者 每1000人可多救活約20人 7．溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中，多發(fā)生于0－1天，絕大多數(shù)為腦出血，在這4個人中， 2例死亡， 1例嚴重致殘，1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血 <55歲者，腦出血的增加可以忽略不計,溶栓

22、治療的療效,溶栓劑與溶栓劑之間的比較 3個較早臨床試驗直接對比了不同溶栓劑之間的療效 GISSI－2研究方法：20000例患者隨機分為t-PA(100mg)組或SK(150萬U)組，同時第2次隨機分為肝素組(12500U 皮下Bid)或安慰劑組所有患者接受阿司匹林治療 36％接受β－阻滯劑結(jié)果：SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.,溶栓治療的療效,ISIS－3研究： 方法：46000例患者隨

23、機分為SK，APSAC 或t-PA組 結(jié)果：5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3% 出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7% 0.6% 及0.3%),溶栓治療的療效,GUSTO－1研究：唯一證實t-PA治療后死亡率低于SK 者的試驗41021例患者隨機分為4組：①SK組(150萬U)＋皮下肝素 ②SK＋靜脈肝素③加速t-PA療法＋靜脈肝素④SK＋t-PA+靜

24、脈肝素加速t-PA療法：100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予，剩余1/3在后1小時給予,溶栓治療的療效,結(jié)果：1．t-PA死亡率(30天) 為6.3%，而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0%2．腦卒中，聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3% ，t-PA組1.55%3．亞組分析： 年齡75歲的患者中較高，但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點仍低于SK組,溶栓治療的療效,GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示：

25、 1．t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%, P=0.001) 2．90’ TIMI 3級血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31％),溶栓治療的療效,而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關(guān)系：閉塞組死亡率為8.9%TIMI－2 級血流組為7.4%TIMI－3級血流組為4.4%，顯著低于前2組其它研究亦證實血流率與死亡率的關(guān)系，這就是目前滿意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3級

26、)的原因,溶栓治療的療效,第三代溶栓劑與第二代比較：總體來說TIMI 3級分別為60％和50％病死率相近TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射TNK-t-PA 腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較) 相反, n-PA(lanoteplase)，纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較)，腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。,溶栓再通臨床標準,①ST段2小時內(nèi)或其間每半小時下降50％②胸痛2小時緩解70％以上

27、③2小時內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓④酶峰提前：CK－MB<14小時；CK<16小時,溶栓再通標準,再通冠造標準TIMI 0級：無造影劑通過TIMI 1級：有造影劑通過病變TIMI 2級：可充盈整根血管，但血流慢TIMI 3級：可充盈整根血管，血流正常。這才是治療的目標心肌組織灌注的概念,再灌注的益處,①再灌注后疼痛消失 ②急、慢性心衰發(fā)生率下降 ③增加運動耐量 ④更重要的降低急性

28、期及遠期死亡率,再灌注損傷的預防,①抗自由基,動物試驗有效,臨床無效; ②抗炎，正在研究之中。無再流(低再流)：微血栓及缺血－再灌注損傷再灌注的嚴格定義：開始治療后90分鐘及癥狀開始后12小時恢復正常的冠脈血流（TIMI 3級） 4－6小時內(nèi)：溶栓效果好，栓子短而易碎(Fragile) 8－12小時或更長者：栓子變長及““機化”(Organized), 溶栓效果差,溶栓治

29、療副作用,溶栓的最大副作用(危險)是出血(約2%-5%)，但更大的危險是溶栓失敗(約35%-55%)多個研究表明，越有效的溶栓劑，出血并發(fā)癥亦越多顱內(nèi)出血的發(fā)生率：SK：0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%，2－3倍于前者 易出血影響因素：年齡、劑型、女性、消瘦,溶栓治療的輔助治療,輔助治療的目的：加速溶栓，克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。再堵的原因：血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的凝血酶，部分溶解的凝塊，和破

30、裂斑塊的致血栓活性，嚴重殘余狹窄，高剪切力，溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露，露出的自由凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集，分泌血管收縮物及PAI－1對抗溶栓溶栓劑激活上述過程→再堵,溶栓治療的輔助治療,因此，溶栓過程中，抗血小板和抗凝是必要的輔助手段 ① 阿司匹林已證明有效 ②而肝素效果尚有爭議—增加出血并發(fā)癥 ③凝血酶直接抑制劑并不比普通肝素有效(可能再通率增加，但出血率亦增加)

31、 ④低分子肝素正在研究當中,亦有爭議，II期臨床證實其比普通肝素再通率高，再堵率低，正待III期證實，,溶栓治療的輔助治療,GPb/IIIa受體抑制劑：再通率高，但出血并發(fā)癥高 目前臨床證據(jù)表明，GPIIb/IIIa拮抗劑(Reopro)＋半量溶栓劑(rt-PA,rPA)不僅增加再通率而且改善組織灌注，并且易化介入治療。2個大型臨床試驗（3期）正在驗證其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSE

32、NT-3),溶栓治療的局限性,盡管溶栓治療已有較大進展，但充分而滿意的再灌注率，即使用最好的藥物，90分鐘內(nèi)TIMI 3級血流者不超過60％，而顱內(nèi)出血發(fā)生率在1％左右，嚴重出血并發(fā)癥在5％左右,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,直接PCI (Primnry PCI): 不進行溶栓而直接PCI補救性PCI (rescue PCI ): 溶栓失敗者緊急行PCI， 前壁梗死可能更有益，對無癥狀下壁AMI者可能無益。即刻PCI：溶栓成功后立即對

33、嚴重殘余狹窄行PCI，目前資料顯示無益處延遲PCI：溶栓后2－7天對具有殘余狹窄病變進行的PCI， 安全，可改善左室功能，對仍有缺血證據(jù)或多支病變者可能更有益。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,上述2、3條的不利結(jié)果可能源于90分鐘再通判斷標準，若為30－60 分鐘判斷可能有益，另外新的技術(shù)(支架)或用藥(GPIIb/IIIa受體拮抗劑)并未與保守治療對比過，溶栓后3級血流者立即PTCA無益，但TIMI 2級以下者可能有益,與溶栓有關(guān)的

34、介入治療的概念,挽救性PTCA： ①8h內(nèi)(癥狀發(fā)作后)者可能有益 ②若挽救性PTCA不成功，則預后差 ③SK溶栓后的PTCA過程中不應(yīng)用常規(guī)肝素量， 不然嚴重出血增加另一潛在的錯誤可能是直接PTCA/支架后還用溶栓治療者，(并不增加開通率，而且出血并發(fā)癥增加：心肌出血，心包填塞),與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,門－球囊(door-balloon)時間比胸痛－球囊(pain-balloon)時間重要如果門－球