健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則20120515

1、1健康成年志愿者首次臨床試驗(yàn)藥物最大推薦起始劑量的估算指導(dǎo)原則一、概述首次臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新性藥物研發(fā)過程中的重要里程碑之一，它是第一次在人體中探索新化合物是否可以成藥第一次驗(yàn)證在此之前獲得的所有動物數(shù)據(jù)與人體的相關(guān)性。在物種差異尚未完全明確的情況下它是安全性風(fēng)險(xiǎn)最高的一個臨床試驗(yàn)。因而，在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和具體實(shí)施上要格外慎重。首次臨床試驗(yàn)一般以單次、遞增的方式給藥其目的是探索人體對新化合物的耐受性以及新化合物在人體中的藥代動力學(xué)特征。有時它也可

2、顯示新化合物在人體中的藥效動力學(xué)特征。本指導(dǎo)原則著重介紹了估算新化合物在健康成年志愿者中開展首次臨床試驗(yàn)的最大推薦起始劑量（MaximumRecommendedStartingDose，MRSD）的思路、策略和方法，旨在確保受試志愿者的安全。MRSD的推算方法有多種。本指導(dǎo)原則參考國外已發(fā)布的有關(guān)估算首次臨床試驗(yàn)MRSD的指導(dǎo)原則、國際上研究者常用的已趨成熟的估算方法，并結(jié)合我國新藥研發(fā)的現(xiàn)狀和特點(diǎn)，介紹了以動物毒理學(xué)試驗(yàn)的未見明顯毒性

3、反應(yīng)劑量（NoObservedAdverseEffectLevel，NOAEL）為基礎(chǔ)，使用人體等效劑量（HumanEquivalentDose，HED）的推導(dǎo)方式。也介紹了以生物暴露量為基礎(chǔ)接近藥理作用機(jī)制的推導(dǎo)方式。另外，針對臨床前數(shù)據(jù)的可預(yù)測性把握不大的藥物，還簡要介紹了以最低預(yù)期生物效應(yīng)劑量（MinimalAnticipatedBiologicalEffectLevel，MABEL)法的推導(dǎo)方式。研究者最終采用的最大起始3可避免

4、的毒性時，其首次臨床試驗(yàn)通常使用患者而不是健康志愿者。本指導(dǎo)原則不討論在患者中確定MRSD的問題，但推薦的許多原理和某些方法可能適用于這類試驗(yàn)的設(shè)計(jì)。三、估算方法概述（一）以毒理（一）以毒理試驗(yàn)劑試驗(yàn)劑量為基礎(chǔ)估算估算MRSD本方法是從毒理試驗(yàn)中得到一系列NOAEL，并計(jì)算出相應(yīng)的HED，然后選擇一個HED用于推算MRSD。本指導(dǎo)原則將詳細(xì)介紹如何在受試動物中確定NOAEL、NOAEL換算為HED、最適合動物種屬的選擇及安全系數(shù)（Saf

5、etyFactSF）的應(yīng)用。毒性反應(yīng)的數(shù)據(jù)應(yīng)進(jìn)行分析后才能用于計(jì)算MRSD。另外，雖然NOAEL可直接用于MRSD的計(jì)算，但其他數(shù)據(jù)（暴露量毒性反應(yīng)關(guān)系、藥理學(xué)數(shù)據(jù)或相關(guān)藥物以往的臨床經(jīng)驗(yàn)等）可能影響合適動物種屬的選擇、劑量換算和安全系數(shù)的選擇。通常情況下，可以根據(jù)動物NOAEL計(jì)算HED。如果HED是根據(jù)其他數(shù)據(jù)，如藥理學(xué)活性劑量（PharmacologicallyActiveDose，PAD）計(jì)算得出的，應(yīng)在估算MRSD時予以說明。