2019-年-gold-慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀ppt幻燈片

1、2019 年 GOLD 慢性阻塞性肺疾病診斷、治療及預(yù)防全球策略解讀,,第一章 ：慢阻肺定義和概述,更新要點 ：慢阻肺定義與GOLD 2018的定義一致 ：是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)呼吸癥狀和氣流受限為特征，通常是由于明顯暴露于有毒顆?；驓怏w引起的氣道和（或）肺泡異常所導(dǎo)致。炎癥仍是慢阻肺進展的核心機制，會導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)性變化、小氣道狹窄及肺實質(zhì)破壞，最終破壞肺泡與小氣道的附著，降低肺彈性回縮能力。GOLD 2019新增

2、了關(guān)于慢阻肺危險因素的4項研究，包括室內(nèi)生物燃料、社會經(jīng)濟地位、人類免疫缺陷病毒（HIV） 感染及基因多態(tài)性。,1.1室內(nèi)生物燃料與慢阻肺 越來越多的證據(jù)表明，許多發(fā)展中國家的女性可能因暴露于室內(nèi)烹飪過程中使用的現(xiàn)代或傳統(tǒng)生物燃料而易發(fā)生慢阻肺。一項薈萃分析納入了24項相關(guān)研究，其中5項病例對照研究，19項橫斷面研究，結(jié)果顯示 ：暴露于生物煙霧的個體被診斷為慢阻肺的可能性是無暴露危險因素者的1.38倍；生物燃料與慢性支氣管炎顯著相

3、關(guān)；橫斷面研究和病例對照研究的合并OR分別為1.82和1.05。因此，制定消除能源貧困的政策將減輕女性慢性呼吸道疾病的負擔[9]。,1.2社會經(jīng)濟地位與慢阻肺,有證據(jù)表明貧困始終與氣流阻塞有關(guān)。BOLD研究[10]基于橫斷面研究， 包括11個國家的12個城市，年齡≥ 40歲的成人9255 例。使用基于家庭資產(chǎn)的財富分數(shù)（0 ～ 10分）評估貧困程度，分數(shù)越低說明貧困程度越嚴重。氣流阻塞患病率從克什米爾（4分）的16%到利雅得（9分）

4、和檳城（10分）的3% ；對年齡和性別進行調(diào)整后，財富分數(shù)每增加1分，第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分率（FEV1/FVC）增加0.36%。較低的社會經(jīng)濟地位與慢阻肺的患病風(fēng)險增加有關(guān)。,1.3HIV感染與慢阻肺 近年來，人們提出HIV 感染者慢阻肺的患病率增高。一項薈萃分析納入了30項研究來自于WHO分布區(qū)域的151 686例受試者，慢阻肺總體患病率依據(jù)正常下限診斷為10.5%，依據(jù)固定比值診斷為10.6%。HIV感染組患者的慢

5、阻肺患病率顯著高于HIV陰性對照組，校正煙草消費量后慢阻肺患病率仍然增高[11]。二者之間相關(guān)的機制尚不清楚，HIV醫(yī)療工作者、研究人員、政策制定者及企業(yè)應(yīng)關(guān)注HIV 感染者慢阻肺的診斷和治療，在抗HIV治療的同時還應(yīng)強調(diào)戒煙和慢阻肺規(guī)范化治療。,第二章 ：診斷和初始評估,更新要點 ：慢阻肺的診斷標準需基于癥狀和危險因素，并通過肺功能檢查明確診斷。GOLD 2019 指出，通過慢阻肺預(yù)測模型和郵寄篩查問卷，有助于篩查慢阻肺病例。大量

6、慢阻肺患者在基層，通過上述方法可以提高慢阻肺在基層醫(yī)療實踐中的診斷率，是值得借鑒的方法。GOLD 2019慢阻肺的初始評估與GOLD 2018相同，需評估患者的癥狀、氣流受限程度、急性加重發(fā)生風(fēng)險、合并癥，依據(jù)癥狀、急性加重發(fā)生風(fēng)險將患者分為A—D組。,2.1基于基層醫(yī)療日常電子健康記錄的風(fēng)險評分有助于慢阻肺篩查[13],一項在英國西米德蘭茲郡初級保健電子健康記錄的常規(guī)數(shù)據(jù)顯示，2398例40 ～ 79歲的受試者，先前未被診斷為慢阻肺

7、，評分模型包括 ：吸煙狀況，年齡，呼吸困難，沙丁胺醇處方和抗生素處方，使用肺活量測定法評估未診斷的慢阻肺風(fēng)險評分。使用來自初級保健電子健康記錄的常規(guī)數(shù)據(jù)的新風(fēng)險評分可以識別未診斷的癥狀性慢阻肺高危患者，這一評分可與臨床信息系統(tǒng)相結(jié)合， 以幫助基層臨床醫(yī)生有目的地發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者。,2.2通過基層醫(yī)療郵寄篩查問卷進行系統(tǒng)主動病例篩查，也是識別未診斷慢阻肺患者的有效方法[14],一項在英國進行的多中心聚類隨機對照試驗（RCT）發(fā)現(xiàn)，納入40

8、～ 79歲、先前未被診斷為慢阻肺的吸煙者，1 ∶ 1隨機分為系統(tǒng)性篩查組和常規(guī)實踐組，系統(tǒng)性篩查組進一步 1 ∶ 1隨機分為郵寄篩查問卷主動病例篩查組和機會病例篩查組，共74818例受試者完成，主要終點是1年內(nèi)被診斷為慢阻肺的百分比。與常規(guī)實踐相比，系統(tǒng)性篩查可發(fā)現(xiàn)更多慢阻肺患者，主動病例篩查組慢阻肺患者更多，且主動病例篩查組較機會病例篩查組的花費更少?；鶎俞t(yī)療郵寄篩查問卷進行系統(tǒng)主動病例篩查是識別未診斷慢阻肺患者的有效方法。,3第三章

9、 ：預(yù)防和維持治療的支持證據(jù),更新要點 ：支氣管擴張劑治療仍然是慢阻肺管理的基石。大多數(shù)長效抗膽堿能藥物（LAMA）聯(lián)合長效β2受體激動劑（LABA）治療的研究是針對慢阻肺急性加重頻率低的人群。針對急性加重高風(fēng)險人群［既往1年中≥ 2次慢阻肺急性加重和（或）1次住院］的研究證實，與LABA ＋ LAMA相比，ICS ＋ LABA更大程度地減少了急性加重。相當一部分患者需要在LAMA ＋ LABA基礎(chǔ)上添加ICS治療，以更好地改善癥狀，

10、降低未來的急性加重發(fā)生風(fēng)險。與單獨使用維蘭特羅相比，糠酸氟替卡松聯(lián)合維蘭特羅可使中度慢阻肺患者FEV1下降慢9 ml/年。在GOLD 2019常用藥物一覽表中，新增了2種基于同一吸入裝置的三聯(lián)藥物 ：糠酸氟替卡松＋烏美溴銨＋維蘭特羅和丙酸倍氯米松＋福莫特羅＋格隆溴銨。,3.1中國好聲音——噻托溴銨治療早期慢阻肺研究[15],由廣州呼吸疾病研究所鐘南山院士團隊發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》的文章，研究了噻托溴銨治療早期慢阻肺的臨床療效與安全性

11、，這是在中國進行的一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，共納入841例GOLD 1級（ 輕度）或GOLD 2級（ 中度）的慢阻肺患者，將其隨機分為噻托溴銨（18 μg，吸入治療，每日1次）組（419例）和安慰劑組（422例），在入選的第1個月及其后續(xù)每3個月均進行隨訪，共隨訪2年 ；主要終點為使用支氣管擴張劑前從基線至治療24個月FEV1變化的組間差異，次要終點包括使用支氣管擴張劑后從基線至治療24個月FEV1變化的組間差異，以及使用

12、支氣管擴張劑前后患者在治療30天至治療24個月FEV1年下降量的組間差異。其中388例噻托溴銨組患者和383例安慰劑組患者納入全分析集，整個研究期間， 噻托溴銨組患者FEV1明顯高于安慰劑組。使用支氣管擴張劑前，兩組患者的FEV1年均下降量無明顯差異。使用支氣管擴張劑后，噻托溴銨組患者FEV1的年均下降量明顯低于安慰劑組。與此同時，噻托溴銨可以減少慢阻肺患者急性加重次數(shù)、改善其生活質(zhì)量，與其他研究結(jié)果相同。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相似

13、。本研究入選的患者均是來自于社區(qū)篩查的慢阻肺患者，GOLD 1級患者占40%，其中70%患者慢阻肺評估測試（CAT）評分＜ 10分。這些患者很少發(fā)生急性加重，較少使用藥物治療。在24個月的治療中，與安慰劑相比，噻托溴銨提高了GOLD 1 級和GOLD 2級慢阻肺患者的FEV1，降低了使用支氣管擴張劑后患者FEV1的下降速率。噻托溴銨在慢阻肺的早期干預(yù)中發(fā)揮了重要作用。,3.2血嗜酸粒細胞計數(shù),識別急性加重高風(fēng)險人群對于臨床醫(yī)生制訂個體化

14、治療方案非常重要。GOLD 2019在第三章中專門增加了一節(jié)關(guān)于血EOS計數(shù)的內(nèi)容，提出了血EOS 的界值及其在指導(dǎo)治療中的價值。COPDGene研究發(fā)現(xiàn)，血EOS計數(shù)≥ 300/μl時，慢阻肺急性加重風(fēng)險增加1.32倍 ；并在ECLIPSE研究中得到驗證，血EOS計數(shù)≥ 300/μl時， 慢阻肺急性加重風(fēng)險增加1.2倍。另一項事后分析研究納入了3項多中心、隨機、雙盲雙模擬、平行對照研究[17]，其中的慢阻肺患者（4528例，有哮喘病

15、史者除外）均使用布地奈德＋福莫特羅治療，所有患者在入組前1年內(nèi)至少發(fā)生過1次急性加重。根據(jù)入組時的血EOS計數(shù)建模，主要終點為暴露時間和研究設(shè)計調(diào)整后的年急性加重率（中度和重度）。當血EOS計數(shù)＜ 100/μl時，含有ICS的方案對急性加重?zé)o影響 ；當血EOS計數(shù)≥ 100/μl時，與單用福莫特羅相比，布地奈德＋福莫特羅顯著降低急性加重風(fēng)險。當血 EOS計數(shù)為100 ～ 190/μl時，急性加重風(fēng)險下降25% ；當血EOS計數(shù)為200

16、～ 340/μl時，急性加重風(fēng)險下降26% ～ 50% ；當血EOS計數(shù)為350 ～ 630/μl時， 急性加重風(fēng)險下降51% ～ 60%。當血EOS計數(shù)＞ 300/μl時，ICS和血EOS之間存在連續(xù)關(guān)系。血EOS 作為生物標志物，可以幫助預(yù)測在常規(guī)支氣管擴張劑治療中添加ICS是否能夠減少急性加重方面獲益。建議醫(yī)生根據(jù)血EOS計數(shù)決定診療方案的選擇， 為早期使用ICS ＋ LABA或ICS ＋ LABA ＋ LAMA以降低急性加重風(fēng)險

17、提供可行性。但GOLD 2019也指出，雖然血EOS在基層大樣本中具有重復(fù)性，但高閾值存在較大的變異度，低閾值的重復(fù)性更好 ；目前對于預(yù)測個體未來急性加重風(fēng)險的證據(jù)尚不充分。,3.3疫苗對慢阻肺急性加重的作用,一項系統(tǒng)評價納入了12項隨機研究，評價慢阻肺患者注射疫苗的效果，結(jié)果顯示，雖然沒有證據(jù)表明接種疫苗可降低明確的肺炎鏈球菌肺炎（相對少見）的發(fā)生風(fēng)險，但接種多價肺炎球菌疫苗可以保護患者避免感染社區(qū)獲得性肺炎。疫苗接種降低了慢阻肺急性

18、加重的可能，有中等質(zhì)量的證據(jù)表明慢阻肺患者接種肺炎球菌疫苗有獲益，但不同類型的肺炎球菌疫苗之間的比較證據(jù)目前尚不充分[18]。,3.4長效β2受體激動劑聯(lián)合長效抗膽堿能藥物,與單藥治療相比，LABA ＋ LAMA顯著改善FEV1 及癥狀（A類證據(jù)）、減少急性加重（B類證據(jù)）。在臨床實踐中，聯(lián)合治療選用雙支氣管擴張劑還是ICS ＋ LABA，需要結(jié)合患者的臨床癥狀特點、急性加重風(fēng)險及血EOS計數(shù)等指標來決定。目前或未來將會上市的雙支氣管

19、擴張劑包括噻托溴銨/奧達特羅、福莫特羅/格隆溴銨、維蘭特羅/烏地溴銨、福莫特羅/阿地溴銨、茚達特羅/格隆溴銨等，臨床醫(yī)生需要考慮每種藥物的特點、吸入裝置的選擇、指導(dǎo)患者吸入方法及患者的治療體驗。,3.4.1茚達特羅/格隆溴銨,SPARK研究[19]是針對有急性加重病史的患者開展的研究，結(jié)果顯示，長效支氣管擴張劑聯(lián)合治療方案較單藥治療在預(yù)防急性加重方面更有效。該研究為一項雙盲、隨機、平行治療64周的研究，共入組2224例慢阻肺患者，年齡≥

20、 40歲，GOLD 3 ～ 4級，既往1年有1次或1次以上中度急性加重，1 ∶ 1 ∶ 1隨機接受茚達特羅/格隆溴銨、茚達特羅或噻托溴銨治療，噻托溴銨為開放標簽，其他兩種治療為雙盲，結(jié)果發(fā)現(xiàn)雙支氣管擴張劑在預(yù)防中度至重度慢阻肺急性加重方面更具優(yōu)勢，并可改善患者的肺功能和健康狀況。FLAME研究[20]證實， 與ICS ＋ LABA相比，LABA ＋ LAMA能夠更大程度地減緩有急性加重病史的慢阻肺患者病情惡化。,3.4.2噻托溴銨/奧達

21、特羅,DYNAGITO研究[21]發(fā)現(xiàn)，與單獨使用LAMA相比，LABA ＋ LAMA未能按照預(yù)期降低急性加重頻率。該研究為52周隨機、雙盲、活性藥物對照研究，將有急性加重病史的患者按照隨機區(qū)組設(shè)計1 ∶ 1分為噻托溴銨/奧達特羅5 μg/5 μg、噻托溴銨5 μg，主要終點為中重度急性加重年發(fā)生率，關(guān)鍵次要終點為至首次中重度急性加重的時間，次要終點包括導(dǎo)致住院的急性加重發(fā)生率、至首次導(dǎo)致住院的急性加重的時間、至全因死亡的時間。7880

22、例患者隨機分組，因法規(guī)部門要求，研究采用了0.01作為檢驗水準以提供更高質(zhì)量的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)分析顯示變異度大，可能與未校正協(xié)變量有關(guān)，噻托溴銨/奧達特羅較噻托溴銨進一步減少了7%的中重度急性加重； 在日本亞組可減少29%的中重度急性加重。參考FLAME等其他相似研究的數(shù)據(jù)分析方法，經(jīng)過多協(xié)變量校正，兩組治療差異達9% ～ 11%。GOLD 2019增加了中國專家白春學(xué)教授比較TONADO®試驗中噻托溴銨＋奧達特羅和單組分對東亞和

23、全球人群中肺功能的改善情況及其安全性的研究[22]。這是一項隨機、對照、雙盲的Ⅲ期研究， 為期52周，入組1152例年齡≥ 40歲的慢阻肺患者， 吸入支氣管擴張劑后FEV1 ＜ 80%，隨機分為三組， 噻托溴銨5 μg、奧達特羅5 μg、噻托溴銨＋奧達特羅5 μg/5 μg，24周后噻托溴銨＋奧達特羅5 μg/5 μg 與單藥比較，F(xiàn)EV1 AUC0 ～ 3和谷值FEV1均明顯改善，與總體人群相比，東亞人群噻托溴銨/奧達特羅5 μg/5

24、 μg與噻托溴銨之間谷值FEV1變化更大。與單藥相比，聯(lián)合治療組的不良事件并未增加。噻托溴銨/奧達特羅5 μg/5 μg的療效和安全性在東亞和全球人群中得到證實。,3.5吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑,GOLD一直強調(diào)，對于有急性加重病史的中度至極重度慢阻肺患者，ICS ＋ LABA治療改善患者肺功能和健康狀況以及減少急性加重較二者單藥治療更有效（A 類證據(jù)）。GOLD 2019增加了IMPACT研究進一步表明，針對高危患者[前一年

25、急性加重≥ 2次和（ 或） 住院治療至少1次]，氟替卡松＋維蘭特羅（ICS ＋ LABA）較維蘭特羅＋烏地溴銨（LABA ＋ LAMA） 能夠更明顯地降低血EOS水平較高患者的急性加重風(fēng)險[23]。SUMMIT研究比較了糠酸氟替卡松、維蘭特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅較安慰劑對慢阻肺患者肺功能下降的影響，43個國家、1368個中心、16 590例患者被隨機分為接受糠酸氟替卡松、維蘭特羅、糠酸氟替卡松/維蘭特羅或安慰劑治療。與安慰劑或單獨

26、使用維蘭特羅相比，單獨使用氟替卡松或與維蘭特羅聯(lián)合使用可以減緩中度慢阻肺患者FEV1的下降約9 ml/年[24]。,3.6吸入糖皮質(zhì)激素/長效β2受體激動劑/長效抗膽堿能藥物,ICS ＋ LABA ＋ LAMA三聯(lián)吸入治療較ICS ＋ LABA、LABA ＋ LAMA及LAMA單藥能夠更好地改善患者的肺功能、臨床癥狀及健康相關(guān)生活質(zhì)量，并進一步降低急性加重風(fēng)險（A類證據(jù)）。GOLD 2019增加了含ICS的三聯(lián)療法優(yōu)于LAMA、LAM

27、A ＋ LABA、ICS ＋ LABA的證據(jù)， 從診療途徑方面而言，任何有急性加重風(fēng)險的患者均有可能轉(zhuǎn)為三聯(lián)治療方案，研究入組患者大多為GOLD 2016 D組人群。,,TRINITY研究[25]是一項為期52周的隨機、雙盲、平行分組、多中心研究，納入2691例吸入支氣管擴張劑前FEV1 ≤ 50%預(yù)計值、既往1年內(nèi)有至少1次中重度急性加重病史（既往年均1.4次）且CAT評分≥ 10分的慢阻肺患者，隨機接受噻托溴銨18 μg、每日1次（

28、1074例），倍氯米松100 μg ＋福莫特羅6 μg ＋格隆溴銨12.5 μg固定劑量三聯(lián)治療（1077例），倍氯米松100 μg ＋福莫特羅6 μg ＋噻托溴銨18 μg、每日1次（538例），主要終點為中重度急性加重率。與單用LAMA相比，含ICS的三聯(lián)方案可顯著降低有急性加重病史患者的急性加重風(fēng)險。,3.7　白三烯受體拮抗劑不能改善慢阻肺患者肺功能的下降——來自中國學(xué)者的薈萃分析[27],白三烯受體拮抗劑（LTRA）作為抗炎藥物

29、是否能夠用于慢阻肺的治療存在爭議。GOLD在抗炎藥物的治療選擇中不推薦慢阻肺患者常規(guī)應(yīng)用LTRA，如果合并哮喘慢阻肺重疊（ACO）、過敏性鼻炎等，則可以考慮使用。中國學(xué)者針對LTRA對慢阻肺患者肺功能下降的影響進行了薈萃分析，納入了涉及221例慢阻肺患者的6項研究，結(jié)果表明，LTRA的短期和長期暴露均不能改善慢阻肺患者肺功能的下降，需要大規(guī)模RCT研究來驗證LTRA在慢阻肺短期目標和長期目標中的應(yīng)用價值。,第四章 ：穩(wěn)定期慢阻肺的管理

30、,更新要點 （這一章也是GOLD 2019變化最大的章節(jié)）GOLD 2019將慢阻肺藥物治療推薦方案細化為初始藥物治療、管理循環(huán)、隨訪期藥物治療。起始治療在缺乏高質(zhì)量證據(jù)的情況下，按照ABCD分組進行藥物推薦 ：B組起始治療依舊為單支氣管擴張劑，D組推薦參考患者的CAT評分和血EOS計數(shù)選擇起始用藥。隨訪治療不再依據(jù)ABCD分組推薦用藥，而是將患者分為癥狀和急性加重兩類進行治療調(diào)整，對于急性加重發(fā)生頻率較高的患者可同時考慮其血EOS計

31、數(shù)，推薦相應(yīng)含ICS的治療方案。藥物治療的起始治療原則和隨訪管理均已修訂，使用了新的圖表以提高清晰度，并結(jié)合了最新的知識，更新并納入RCT研究的最新證據(jù)。,,4.1　初始藥物治療 GOLD 2019根據(jù)ABCD分組評估方案對癥狀和急性加重風(fēng)險的個體化評估制定了慢阻肺初始藥物治療模型。但在新診斷的慢阻肺患者中缺乏支持初始藥物治療策略的高質(zhì)量證據(jù)（圖1）。所有患者均可以用短效支氣管擴張劑作為急救藥物按需使用。,,A組（癥狀少，低風(fēng)險患者）

32、：給予短效或長效支氣管擴張劑，如果有效則維持治療。B組（癥狀多，低風(fēng)險患者）：推薦應(yīng)用長效支氣管擴張劑，優(yōu)于按需使用的短效支氣管擴張劑，LAMA或LABA在改善患者癥狀方面并無證據(jù)顯示哪種更優(yōu)，要依據(jù)患者癥狀的改善程度給予個體化治療。當患者出現(xiàn)嚴重呼吸困難時，起始治療可以考慮應(yīng)用雙支氣管擴張劑。B組患者常存在多種合并癥，影響患者的癥狀和預(yù)后，因此需要關(guān)注其合并癥的治療。C組（癥狀少，高風(fēng)險患者）：起始治療可以是一種長效支氣管擴張劑，

33、在預(yù)防急性加重方面LAMA優(yōu)于LABA，因此推薦應(yīng)用LAMA。D組（癥狀多，高風(fēng)險患者）：起始治療推薦應(yīng)用LAMA改善呼吸困難，降低急性加重。對于癥狀明顯增加的患者（CAT評分≥ 20分），特別是明顯的呼吸困難和（或）活動受限，LAMA ＋LABA雙支氣管擴張劑聯(lián)合治療在改善癥狀方面優(yōu)于LAMA單藥治療，可以依據(jù)癥狀的嚴重程度選擇雙支氣管擴張劑。對于急性加重高風(fēng)險（既往1年≥ 2次中度急性加重或1次重度急性加重）、血EOS計數(shù)≥ 30

34、0/μl、ACO者，考慮含ICS ＋ LABA的治療方案。由于ICS可能引起肺炎等不良反應(yīng)，起始應(yīng)用含有ICS的治療時，需在權(quán)衡利弊后針對特定患者給予個體化治療。,4.2　管理循環(huán),GOLD 2019借鑒全球哮喘防治創(chuàng)議中哮喘管理的理念，提出制訂慢阻肺起始治療方案后，應(yīng)重新評估患者的治療目標，并在回顧患者對起始治療的反應(yīng)后，調(diào)整藥物治療。主要依據(jù)患者的癥狀和急性加重風(fēng)險、吸入技術(shù)及依從性、非藥物治療（ 包括肺康復(fù)和自我管理）、患者的治療

35、反應(yīng)包括是否存在不良反應(yīng)等的評價來調(diào)整用藥方案，如換用其他吸入裝置、更換不同的化學(xué)成分藥物、采取升/降階梯治療策略（圖2）,,4.3　隨訪期藥物治療,GOLD 2019提供了一種基于癥狀（ 呼吸困難/活動受限）和急性加重管理的隨訪治療方案，此方案不依賴于患者初診治療的ABCD組別（ 圖3）。如需改善呼吸困難，則參照圖3左側(cè)的治療藥物進行調(diào)整 ；如需預(yù)防急性加重，則參照圖3右側(cè)的流程 ；如果治療目標不僅僅是改善呼吸困難，同時也希望減少急性

36、加重，則參照圖3右側(cè)急性加重流程調(diào)整治療藥物。這些建議納入了臨床試驗的最新證據(jù)以及外周血EOS計數(shù)作為生物標志物的使用，明確指出了含有ICS的聯(lián)合治療方案對預(yù)防慢阻肺急性加重的臨床獲益。,呼吸困難 ：,①如果使用單支氣管擴張劑治療后仍然有持續(xù)呼吸困難或運動受限癥狀，推薦應(yīng)用雙支氣管擴張劑。如果加用雙支氣管擴張劑仍不能改善癥狀，則降級為單藥治療，需要考慮更換吸入裝置或藥物成分。②在ICS ＋ LABA治療基礎(chǔ)上仍有持續(xù)呼吸困難或運動受限

37、癥狀，推薦升級至三聯(lián)治療。在下列情況下可以考慮由ICS ＋ LABA轉(zhuǎn)為LABA ＋ LAMA ：ICS用于無急性加重病史患者的癥狀治療，或ICS治療效果不佳，出現(xiàn)ICS不良反應(yīng)需要停藥。③在任何情況下，均應(yīng)鑒別由于其他原因（非慢阻肺）所致的呼吸困難，并給予恰當治療，吸入技術(shù)和依從性是導(dǎo)致療效不佳的可能原因。,急性加重 ：①使用長效單支氣管擴張劑后出現(xiàn)持續(xù)急性加重的患者，推薦升級至雙支氣管擴張劑或ICS ＋ LABA治療。ICS ＋

38、 LABA推薦用于既往診斷或疑似哮喘患者。血EOS計數(shù)可用于識別可能從ICS治療中獲益的患者。對于近1年發(fā)生1次急性加重的患者，血EOS計數(shù)≥ 300/μl可識別更易從ICS ＋ LABA治療中獲益的患者。對于近1年發(fā)生≥ 2次中度急性加重或≥ 1次重度急性加重住院的患者，血EOS計數(shù)≥ 100/μl，因為ICS在頻繁或重度急性加重的患者中療效更為明確。②接受雙支氣管擴張劑治療后發(fā)生急性加重的患者，根據(jù)血EOS計數(shù)推薦下列兩種方案 ：

39、a．升級至三聯(lián)療法。血EOS計數(shù)≥ 100/μl的患者添加ICS可能獲益，血EOS計數(shù)越高，療效越好。b．若血EOS計數(shù)＜ 100/μl，添加羅氟司特或阿奇霉素。,③應(yīng)用ICS ＋ LABA治療后出現(xiàn)急性加重的患者，推薦升級至三聯(lián)療法。當ICS治療效果不佳，出現(xiàn)ICS不良反應(yīng)時考慮停用ICS并轉(zhuǎn)為LABA ＋ LAMA。④使用三聯(lián)療法治療后出現(xiàn)急性加重的患者，可以考慮下列方案 ：a．添加羅氟司特 ：針對FEV1%預(yù)計值＜ 50%和有慢

40、性支氣管炎的患者，尤其是近1年至少有1次急性加重住院的患者 ；b．加用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素 ：阿奇霉素用于現(xiàn)在非吸煙者可以減少其急性加重，但在治療決策中需要考慮細菌耐藥的產(chǎn)生；c．降級治療，停用ICS ：當出現(xiàn)激素相關(guān)不良反應(yīng)（ 如肺炎）或療效不佳時，考慮停用ICS。血EOS計數(shù)≥ 300/μl的患者在撤除ICS后出現(xiàn)急性加重風(fēng)險增加，因此需要嚴密監(jiān)測以防急性加重復(fù)發(fā)。,GOLD 2019在隨訪治療中提出了慢阻肺升/降級治療策略，特別指出降

41、級治療應(yīng)在密切的醫(yī)療監(jiān)督下進行，治療升級尚未得到系統(tǒng)檢驗，而降級試驗的當前證據(jù)有限，僅包括ICS。WISDOM研究事后分析發(fā)現(xiàn)，對于急性加重≥ 2次且血EOS計數(shù)≥ 300/μl的患者，撤除ICS后急性加重風(fēng)險顯著增加[28]。SUNSET研究[29]納入1053例非頻繁急性加重（既往1年發(fā)生≤ 1次中重度急性加重）且入組前已接受至少6個月的三聯(lián)治療的慢阻肺患者，將其按照1 ∶ 1隨機分為茚達特羅/格隆溴銨（撤除ICS）或噻托溴銨＋沙

42、美特羅/氟替卡松，主要目的是證明撤除ICS治療26周FEV1谷值自基線變化不劣于噻托溴銨＋沙美特羅/氟替卡松。研究未能達到其非劣效的主要終點，撤除ICS后FEV1在第26周時平均下降了26 ml。亞組分析顯示，血EOS計數(shù)≥ 300/μl的患者，撤除ICS后急性加重風(fēng)險增加。這進一步驗證了即使是非頻繁急性加重的慢阻肺患者，對于特定人群撤除ICS治療也可能導(dǎo)致肺功能下降或急性加重風(fēng)險增加。,,4.4非藥物治療——中國特色慢阻肺康復(fù)方法,（

43、1）肺道音方案對改善慢阻肺患者的活動耐力、患者報告結(jié)局及滿意度方面的作用[30]。肺道音（由中國古代道音技術(shù)演變而來）是一種康復(fù)技術(shù)，結(jié)合了特殊設(shè)計的手臂和身體動作以及控制呼吸練習(xí)，改善慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者的生理和心理狀態(tài)。來自中國的研究納入了464例慢阻肺患者，被隨機分配入肺道音組（參加為期3個月、每周10次監(jiān)督的基于肺道音的肺康復(fù)計劃）或僅繼續(xù)接受常規(guī)治療的對照組。經(jīng)過3個月的干預(yù)，肺道音組患者的活動耐受水平和滿意度均高于對照組。,

44、,（2）改良太極拳對慢阻肺患者的肺功能、運動能力、呼吸困難癥狀及健康狀況的影響[31]。24式太極拳是一種在中國老年人群中流行的傳統(tǒng)運動，但其中有一些超出慢阻肺患者能力范圍的復(fù)雜動作。中國學(xué)者開發(fā)了一種新的簡單的6式太極拳，結(jié)合了慢阻肺特點、專家智慧及患者需求。慢阻肺患者可于約3小時內(nèi)掌握，參與者對太極拳訓(xùn)練的依從性為86.0%，可有效改善患者的肺功能、運動能力及健康狀況，預(yù)防慢阻肺患者呼吸困難癥狀加重，建議將其作為慢阻肺患者的運動療法

45、。,第五章 ：慢阻肺急性加重的管理,更新要點 ：慢阻肺急性加重是指呼吸道癥狀的急劇惡化，導(dǎo)致額外的治療。對于慢阻肺急性加重的治療，GOLD 2019指出，單獨布地奈德霧化可能是治療某些患者急性加重的合適選擇，其可以提供與靜脈注射甲潑尼龍相似的獲益，盡管這些措施的選擇可能取決于當?shù)氐某杀締栴}。上呼吸道感染發(fā)病時，強化布地奈德/福莫特羅聯(lián)合治療10天可減少急性加重，尤其是病情嚴重者。近期一項RCT研究顯示門診治療的慢阻肺急性加重患者，

46、在口服糖皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用多西環(huán)素并不能延長下次急性加重發(fā)生的時間。小規(guī)模的RCT研究顯示，穩(wěn)定期高碳酸血癥慢阻肺患者經(jīng)6周的經(jīng)鼻高流量吸氧治療能減輕高碳酸血癥并改善健康狀況。一旦患者病情好轉(zhuǎn)能忍受至少4小時的非輔助呼吸，無創(chuàng)機械通氣（NIV）能直接停止，無需過渡期。近期一項RCT研究顯示遠程監(jiān)護并不能改變慢阻肺患者的住院率及急性加重率。,5.1　中國好聲音——慢阻肺急性加重霧化吸入激素的臨床應(yīng)用,單獨使用霧化布地奈德可能是某些急

47、性加重患者合適的替代治療方案[32-34]，并且可以提供與靜脈注射甲潑尼龍相似的獲益，盡管治療方案的選擇可能是基于當?shù)氐南M水平[35]。中國學(xué)者發(fā)表的關(guān)于霧化布地奈德對比靜脈注射甲潑尼龍的研究被GOLD 2019 引用。該研究共納入410例因慢阻肺急性加重而住院的患者，隨機分為霧化布地奈德及靜脈注射甲潑尼龍兩組，研究結(jié)果顯示，兩組患者在癥狀、肺功能及血氣分析方面均無明顯差異，且霧化布地奈德不良事件發(fā)生率更低。中國慢阻肺急性加重住院患

48、者真實世界中激素應(yīng)用現(xiàn)狀、霧化與靜脈使用激素的療效與經(jīng)濟學(xué)比較需要進一步研究。,5.2　慢阻肺急性加重布地奈德＋福莫特羅的強化治療,一項隨機、雙盲、安慰劑、對照試驗納入了450例患者，這些患者日常使用最低維持劑量的布地奈德＋福莫特羅，在出現(xiàn)上呼吸道感染時隨機分組至連續(xù)給予10天劑量加倍的加強治療組或安慰劑組，其他維持劑量的藥物不變。研究發(fā)現(xiàn)，上呼吸道感染期間給予高劑量布地奈德＋福莫特羅可降低慢阻肺重度急性加重發(fā)作風(fēng)險，特定患者包括 ：呼

49、出氣一氧化氮（FeNO）≥ 15.5 ppm、重度氣流阻塞、GOLD高風(fēng)險人群、BODE指數(shù)≥ 2，加強治療組能夠減少任何急性加重事件[36]。此項研究的臨床應(yīng)用仍需進一步驗證。,5.3　門診治療的慢阻肺急性加重的抗生素應(yīng)用,在最近的一項RCT研究中，口服皮質(zhì)類固醇的門診治療的慢阻肺急性加重患者加用多西環(huán)素并不會延長距下次急性加重發(fā)生的時間[37]。一項隨機雙盲對照研究納入301例在既往3年內(nèi)至少發(fā)生1次急性加重的輕至重度慢阻肺門診患者

50、，在接受10天、每天30 mg口服潑尼松龍的基礎(chǔ)上，分別接受7天的口服多西環(huán)素（ 每天100 mg，第1天200 mg）或安慰劑治療 ；主要終點為至下次急性加重的時間。研究發(fā)現(xiàn)，下次急性加重的中位時間 ：多西環(huán)素組為148天，安慰劑組為161天，RR為1.01。該研究對于門診輕度慢阻肺急性加重患者應(yīng)用抗生素治療提出質(zhì)疑。,5.4　經(jīng)鼻高流量吸氧在慢阻肺穩(wěn)定期中的應(yīng)用,一項多中心隨機交叉研究納入32例伴高碳酸血癥的慢阻肺穩(wěn)定期患者，隨機分

51、為兩組，交叉接受6周經(jīng)鼻高流量吸氧＋長期氧療或單純長期氧療。主要終點為12周時患者的圣喬治生活質(zhì)量（SGRQ）評分變化。研究結(jié)果顯示，6周的經(jīng)鼻高流量吸氧可減輕穩(wěn)定期慢阻肺患者的高碳酸血癥，并改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量，治療6周動脈血二氧化碳分壓（PaCO2）下降-4.1mmHg，pH增加0.02，夜間經(jīng)皮CO2分壓下降-5.1mmHg，不影響動脈血氧分壓（PaO2）、呼吸困難評分、肺通氣功能、肺容量、6分鐘步行距離及體力活動。不良反應(yīng)主要

52、為夜間出汗[38]。經(jīng)鼻高流量吸氧在慢阻肺穩(wěn)定期大樣本長期應(yīng)用的價值有待進一步研究。,5.5　慢阻肺急性加重?zé)o創(chuàng)通氣撤機,一項RCT研究納入120例既往無家庭NIV、因急性高碳酸血癥入院并接受NIV治療的慢阻肺患者，病情好轉(zhuǎn)且能耐受至少4小時的無輔助呼吸后，分別接受連續(xù)3天夜間NIV（61例）或直接停用NIV（59例），研究發(fā)現(xiàn)直接停用和額外使用夜間NIV組患者停用NIV后8天內(nèi)的急性高碳酸血癥復(fù)發(fā)率分別為17%和13%。因此建議，一旦

53、患者病情改善且可耐受至少4小時的無輔助呼吸，NIV可直接停用，而不需要任何的“撤機期”[39]。,5.6　遠程醫(yī)療對慢阻肺住院或急性加重的影響,一項多中心RCT研究納入312例GOLD 2 ～ 4級慢阻肺患者，既往1年有急性加重史且有至少1種肺外合并癥，隨機接受常規(guī)護理（158例）或遠程監(jiān)護（154例），隨訪9個月，主要終點為至首次住院時間和健康指數(shù)EQ-5D的變化。研究顯示遠程監(jiān)護并不能改變慢阻肺患者的住院率、急性加重率及健康指數(shù)[4

54、0]。,第六章 ：慢阻肺合并癥,GOLD 2019對于慢阻肺合并癥未做任何修改，要點如下 ：? 慢阻肺常合并其他疾?。ê喜Y），對預(yù)后有顯著影響。? 總體來說，合并癥不改變慢阻肺的治療方案，同時也應(yīng)常規(guī)治療合并癥。? 肺癌常在慢阻肺患者中出現(xiàn)，是死亡的常見原因。? 心血管疾病是慢阻肺最常見和最重要的合并癥。? 骨質(zhì)疏松癥和抑郁/焦慮是慢阻肺常見的重要合并癥，但經(jīng)常漏診，其常與不良的健康狀況和疾病預(yù)后有關(guān)。? 胃食管反流與急性