2023年全國碩士研究生考試考研英語一試題真題(含答案詳解+作文范文)_第1頁
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文檔簡介

1、,2型糖尿病干預策略新觀念,——“早期” “強化”治療,悲觀:ACCORD ADVANCE VADT研究欣喜:UKPDS后續(xù)研究、血糖記憶早期:早發(fā)現(xiàn)、早聯(lián)合、早強化,08年糖尿病研究 關鍵詞,2019年舊金山ADA年會: 至少對于研究中涉及的患者類型而言,尚未發(fā)現(xiàn)強化降糖能降低2型糖尿病大血管并發(fā)癥發(fā)生率,ACCORDADVANCEVADT,強化降糖 路向何方 ?,我們做錯了什么嗎?,,高血糖,心血管事件,,

2、,高血壓高血脂二級預防,糖尿病主要并發(fā)癥:心血管疾病,冠心病、中風、周圍血管病變,,,CHD, stroke, and peripheral vascular diseaseOther,Causes of mortality in people with diabetes,,,,,,67%,Haffner SM et al. N Engl J Med 2019;339:229-234.,芬蘭人群追蹤7年MI的發(fā)生率糖尿病是冠心病

3、的等危癥,Fatal or Nonfatal MI (%),發(fā)生過MI,18.8,3.5,45.0,20.2,P<0.001,P<0.001,發(fā)生過MI,沒有過MI,沒有過MI,非糖尿病患者,糖尿病患者,(n=1373),(n=1059),悲觀:循證之路充滿波折,血糖控制與血管并發(fā)癥最早循證: DCCT(糖尿病控制及并發(fā)癥)研究 UKPDS(英國前瞻性糖尿病)研究,,!,!,!,DCCT:強化組視網(wǎng)膜病變明顯降

4、低,,無視網(wǎng)膜病變組,有視網(wǎng)膜病變組,下降76%,下降54%,N End J Med,Volume 329:977-986 September 30, 1993 Number 14,DCCT:強化組糖尿病腎病明顯減少,,微量白蛋白尿≥40mg/24h,大量白蛋白尿≥300mg/24h,無視網(wǎng)膜病變組,有視網(wǎng)膜病變組,微量白蛋白尿下降34%,大量白蛋白尿下降44%,微量白蛋白尿下降54%,大量白蛋白尿下降23%,DCCT、UKPDS:Hb

5、A1c>7%,命題:強化控制(HbA1c更低)可以減少糖尿病患者心血管事件,三大研究強化降糖均沒有顯著減少大血管并發(fā)癥,令人震驚的ACCORD研究,203人,257人,P<0.05,ACCORD研究:強化治療組CVD死亡更多,P=0.02,135人,94人,悲喜交加!,悲: UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT迷茫未褪,喜: UKPDS研究后續(xù)隨訪結果為我們帶來了欣喜,UKPDS(英國糖尿病前瞻性研究)

6、,20年干預性試驗( 1977 — 2019)1977-1991年間5,102 名新診斷T2DM患者入組 從6年到20年,平均隨訪 10年結果公布于 2019 EASD 巴塞羅那會議10年后期追蹤試驗 (2019 — 2019)每年隨訪前5年為門診隨訪后5年為調查問卷隨訪整體隨訪中位數(shù)為 17.0年, 范圍為 16 到 30 年,后期追蹤試驗HbA1c的變化,UKPDS resultspresented,Mean (9

7、5%CI),早期血糖控制的益處,UKPDS 10年隨訪最新結果:早期強化治療降低遠期并發(fā)癥發(fā)生率,Rury R,et al.NEJM.2019;359:1-13.,30年數(shù)據(jù)資料—20年干預治療,10年隨訪,涉及5102例2型糖尿病患者,初診患者強化治療降低遠期微血管并發(fā)癥發(fā)生率,初診患者強化治療降低遠期大血管并發(fā)癥發(fā)生率,盡管后期血糖控制差別不大,但早期強化組微血管病變風險、新發(fā)心梗的風險、以及全因死亡的風險仍然持續(xù)降低,結論,

8、UKPDS后續(xù)追蹤研究提示:早期強化、永久收益,UKPDS告訴我們:代謝記憶,8,6.0,6.5,7.0,7.5,8.0,8.5,9.0,0,1,2,3,4,5,6,7,9,10,試驗期(5年),試驗后的隨訪期,HbA1c (%),0.2,0.4,0,0.6,強化治療,并發(fā)癥進展的累積發(fā)病率,UKPDS. Diabetes 2019; 44: 1249-1258.,常規(guī)治療強化治療,,代謝記憶研究的典范:EDIC研究,DCCT:10年

9、對照干預研究(1983-1993年)1983-1989年1441例1型糖尿病患者入組從3年到9年,平均隨訪6.5年1993年公布對照干預的結果EDIC:11年對照干預研究(1993-2019年)1993年所有患者都強化治療平均隨訪7年,2019年結束,DCCT:兩組HbA1c有明顯差異EDIC:兩組患者HbA1c相似,糖化血紅蛋白(%),年93年,DCCT,11,10,9,8,7,6,0,,,9,,1,2,3,4,5,

10、6,7,8,,,1,2,3,4,5,6,7,DCCT 結束,EDIC,常規(guī)治療組轉化為強化治療,DCCT. N Engl J Med 1993; 329:977–986. EDIC. JAMA 2019; 287: 2563–2569.,DCCT/EDIC研究,EDIC研究:視網(wǎng)膜病變,長期使用強化治療的患者的視網(wǎng)膜病變的累積發(fā)生率較原使用常規(guī)治療組降低62%(p<0.001),EDIC. JAMA 2019; 287:25

11、63–9,常規(guī)治療: 原DCCT使用常規(guī)治療的患者強化治療: DCCT中已使用強化治療的患者,EDIC,DCCT/EDIC. N Engl J Med. 2019;353 (25): 2643-53.,常規(guī)治療: 原DCCT使用常規(guī)治療, 的患者強化治療: DCCT中已使用強化治療的患者,長期使用強化治療的患者的心血管是事件的風險較原使用常規(guī)治療組降低42%,EDIC研究:大血管并發(fā)癥,EDIC研究小結,1型糖尿病強化治療可顯著減少

12、糖尿病的并發(fā)癥;早期強化治療對1型糖尿病患者微血管和大血管并發(fā)癥都大有益處。高糖毒性存在記憶效應;,代謝記憶的啟示,UKPDS→UKPDS后續(xù)研究: 強化組→非強化→原強化組收益大DCCT →EDIC研究 非強化組→強化→原強化組收益大,?,→ 早期強化,三大試驗最新解讀:越早強化 獲益越大,,早期強化對中國2型糖尿病必要嗎?,,在一項針對中國30家三甲醫(yī)院的研究中,有88.5%的患者沒有達標平均空腹血糖7.

13、9 mmol/L平均餐后血糖11.1mmol/L 平均HbA1C 7.5%,中國:88.5%的糖尿病沒達標,潘長玉 國外醫(yī)學內分泌學分冊2019年5月第25卷第3期,HbA1C>6.5,為什么我們患者血糖控制如此糟糕?條件差、患者知識低…還有值得反思的嗎?,指南怎么說?,醫(yī)生有沒有做錯什么?,飲食、運動、控制體重+二甲雙胍,加用以下藥物中的一種或多種: 噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、α-糖

14、苷酶抑制劑,加用胰島素,超重\肥胖患者,3個月血糖未達標,3個月血糖未達標,2019年中國2型糖尿病防治指南治療程序圖,飲食、運動、控制體重+以下藥物中的一種或多種:二甲雙胍、噻唑烷二酮類、磺脲類或格列奈類、α-糖苷酶抑制劑,加用胰島素,正常體重患者,3個月血糖未達標,2019年中國2型糖尿病防治指南治療程序圖,診 斷,生活方式干預+二甲雙胍,HbA1c≥7,+基礎胰島素,+磺脲類,+TZDs,HbA1c≥7,HbA1c≥7,

15、HbA1c≥7,胰島素強化,+TZDs,+基礎胰島素,+磺脲類,HbA1c≥7,HbA1c≥7,加基礎胰島素或胰島素強化,胰島素強化+二甲雙胍+/-格列酮類,第一步,第二步,第三步,持續(xù)生活方式干預和二甲雙胍,最新歐洲2型糖尿病治療指南,DIABETES CARE.2019; 29(8):1963-1972,第四步,指南:帶來大量該和不該滴定中患者!我們?yōu)槭裁匆味ǖ味ㄔ俚味???我們是不是錯失了什么?,時間?機制?,7,6,9,8,

16、10,治療失當?,Adapted from Campbell IW. Br J Cardiol 2000; 7:625–631.,糖尿病病程,飲食控制和運動,,口服降糖藥物*單藥,口服降糖藥物聯(lián)合,口服降糖藥+基礎胰島素,口服降糖藥物單藥增量,口服降糖藥+每天多次胰島素注射,,并發(fā)癥,HbA1c (%),反思現(xiàn)狀!!,,DeFronzo博士,目前是德克薩斯州大學健康科學中心的糖尿病系的主任和圣安東尼奧Audie L. Murphy退

17、伍軍人醫(yī)院的教授,,,將臨床研究和基礎實驗室研究有機結合起來,處于胰島素抵抗研究領域內領先地位,同時他為推動2型糖尿病治療的全新干預策略進展作出了重要貢獻,例如:二甲雙胍、TZD、和GLP-1其研究即具有高度創(chuàng)新性,又具有遠見卓識性,更為重要的是,他的研究結論的確經(jīng)得起國際上學者的重復驗證。,發(fā)表了500篇以上的文章。連續(xù)36年(直到2019年)得到美國國立衛(wèi)生院(NIH)的研究資助,以及連續(xù)20年退伍軍人基金的研究資助,Bantin

18、g科學成就獎,2型糖尿病治療的新模式,banting獎獲獎演說,在T2DM治療中應阻止B細胞的衰竭,必須早(IGT/IFG)必須針對引起B(yǎng)細胞衰竭的發(fā)病機制,,高血糖的三因素學說THE TRIUMVIRATE,De Fronzo 2019 ADA,高血糖的十因素學說,,衰老的線粒體功能異常,高血糖,遺傳基因異常(TCF 7L2),胰島素抵抗,脂毒性FFA,高糖毒性,胰淀粉樣多肽(IAPP)沉積,腸促胰島素水平下降,腦對葡萄

19、糖和能量調控失衡,?細胞增殖分泌增加,腎臟糖吸收增多,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,TZD作用,De Fronzo 2019 ADA,T2DM患者B細胞衰竭的病因,TT基因型者,,講者的觀點:基于病理生理的治療模式,ADA的治療模式,新模式的優(yōu)勢:B細胞保護無低血糖無體重增加長期維持血糖在正常范圍,2型糖尿病的治療新策略,早期強化實現(xiàn)困難嗎?,何謂早期?,如何強化?,,,糖尿病,

20、Modified from Leahy ”b-Cell Dysfunction in Type 2 Diabetes Mellitus” in Joslin’s Diabetes Mellitus (2019),2型糖尿病自然病程,一、何謂早期?,中國DMβ細胞衰減在什么階段,,何謂早期?,李光偉:大慶研究早期生活方式干預糖尿病高危人群可顯著降低累計糖尿病發(fā)病率,且全因死亡率和心血管死亡率均呈明顯下降趨勢,CDQDPS Design,

21、110,600人群577 例 IGT Randomized530 completed,Diet(n=130),D & E(n=126),Placebo(n=133),,,Exercise(n=141),Hazard Rate Ratios for Diabetes According to Original Intervention Assignment: 20 year follow-Up,*p <

22、0.05,Li et al., Lancet, 2019,,中國2型糖尿病主要特色,胰島素缺乏+餐后血糖高,胰島素強化,口服藥聯(lián)合,二、如何強化?,Coates PA et al. Diabetes Res Clin Pract 1994;26:177,早相胰島素分泌不足導致高血糖,中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏,日本正常人及IGT患者胰島素分泌量均低于白種人,早時相減退更為嚴重,0,20,40,60,80,100,120,1

23、40,160,180,-,30,0,30,60,90,120,150,180,210,胰島素濃度(μU /ml),Seino, Y: Japanese Journal of Clinical Medicine 52: 2686,-,0,20,40,60,80,100,120,140,160,180,-,30,0,30,60,90,120,150,180,210,分鐘,中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏,日本人與白種人T2DM患者胰

24、島素分泌功能的差異,Yutaka Seino, Japan Diabetes Society, 2019,中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏,胰島素缺乏差異決定了我們不能盲從西方干預策略,針對歐美、白種人: ——起始干預目標胰島素抵抗為主: 二甲雙胍針對亞洲人(中國人): ——起始治療目標要針對胰島素缺乏和抵抗,胰島素,?,二甲雙胍,中國2型糖尿病患者特點: 胰島素缺乏,中國2型糖尿病餐后血糖控制

25、不理想,潘長玉. 國外醫(yī)學內分泌學分冊 2019; 25(3): 174-178.,Guideline for Management of Postmeal Glucose. International Diabetes Federation. idf.org,12,10,8,6,4,2,0,HbA1c(%),血糖水平(mmol/l),,,IDF指南血糖控制目標,流調平均血糖控制水平,*2019年調查基于30家三甲醫(yī)院糖尿病??疲?7

26、29名糖尿病患者的數(shù)據(jù),,,,,,,6.5,5.5,7.8,7.5,7.9,11.1,0,2,4,6,8,10,12,HbA1c,FPG,PPG,,中國2型糖尿病患者特點: 餐后血糖高,,亞洲與歐洲T2DM血糖譜特點,DECODA Study Group, Diabetologia(2000)43:1470-1475,亞洲T2DM患者,單純空腹血糖升高的比率較西方人少!,,,,DECODE 研究,DECODA 研究,中國2型糖尿病患

27、者特點: 餐后血糖高,原因?,東方T2DM早相胰島素缺失突出是餐后高血糖根本原因,,90,108,126,144,162,180,198,216,234,2-小時血糖 (mg/dL),2小時胰島素的濃度 (pmol/L),r = 0.52P < 0.01,,2-小時血糖 (mg/dL),30分鐘胰島素的反應 (pmol/L),0,120,240,360,480,600,90,108,126,144,162,180,198,

28、216,234,r = -0.75P < 0.0001,,,,,,,,,Adapted from Mitrakou A et al. N Engl J Med 1992;326:22-29.,東西方飲食習慣也決定了干預策略的不同,0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14,,,碳水化合物,脂肪、蛋白質,血糖値,飲食習慣的差異:歐

29、美人(補充基礎胰島素為主)東方人(補充餐時胰島素為主),時間,中國2型糖尿病患者特點: 餐后血糖高,結 論,亞洲(中國)2型糖尿病患者β細胞功能減退嚴重,早時相胰島素分泌缺陷更為突出中國人飲食以碳水化合物為主, 餐后升糖快中國指南似乎沒有全面反映這些差異!,如何解決胰島功能缺陷問題?如何重塑1相分泌和解決餐后高血糖?如何兼顧餐后和空腹血糖?,,補充胰島素,補充餐時胰島素,補充餐時+基礎胰島素,面對中西方差異強化之路何去何

30、從?,補充≠替代,在中國胰島素治療作為最后的晚餐并不合適,胰島素缺乏+餐后血糖高如何應用胰島素治療?,反思指南,翁建平:新診斷2型糖尿病早期強化胰島素治療,改變了糖尿病并發(fā)癥的自然病程,具有持久益處,如何強化?,試驗設計,目的:比較短期胰島素強化治療(CSII、MDI)和口服降糖藥治療對初診2型糖尿病患者B細胞功能和糖尿病緩解率的影響對象:382例,平均年齡51歲,平均BMI 25.0 kg/m²,平均FPG 11.2

31、mmol/L,CSII n=137,MDI n=124,OHA n=121,方法:,入選患者隨機接受CSII、MDI和OHA治療,達到血糖控制目標(FPG<6.1mmol/L,PPG<8.0mmol/L)后繼續(xù)治療兩周停藥,在治療開始前、停藥后2天分別檢測空腹血糖、胰島素并進行IVGTT檢測10分鐘內血胰島素停藥后飲食運動治療,并每3個月隨訪一次,1年后重復IVGTT,胰島素強化治療:更多患者血糖控制達標,達標更早,血

32、糖達標率(%),MDI,CSII,OHA,使血糖達標的時間(天),MDI,CSII,OHA,CSII vs OHA p<0·0001,MDI vs OHA p=0·01,胰島素強化治療:一年后緩解率更高,緩解率(%),停藥后時間(天),急性胰島素反應(AIR pmol/L/min),胰島素強化治療:一年后AIR保持更好,結論胰島素強化治療不僅可迅速消除糖毒性,而且可以減少對B細胞的過度刺激,使B細胞得

33、到一定程度的“休息”胰島素強化治療與口服降糖藥治療初診T2DM患者相比,更有利于血糖控制、B細胞功能改善,并能進一步延長緩解期,胰島素泵:貴三短一長:痛 ? :?,最佳餐時+基礎胰島素,預混人胰島素類似物,餐時要求: 吸收越快越好基礎要求: 吸收緩而平穩(wěn),基礎+餐時胰島素,如何強化?,,同時滿足基礎和餐時胰島素需求,中國2型糖尿病餐后血糖升高比率相對高中國T2DM患者β細胞功能更低,早相胰島素分

34、泌受損更突出,諾和銳吸收更快,諾和銳®30更適合中國T2DM患者,諾和銳® 30 — 適合中國T2DM的胰島素起始治療方案,多中心,隨機,開放性,平行組研究,考察口服藥控制欠佳的T2DM患者中每日兩次或每日三次諾和銳® 30的有效性和安全性,Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online Febr

35、uary 11, 2019,,,,,諾和銳® 30 皮下注射 Tid,諾和銳® 30 皮下注射 Bid,隨機,篩查,隨訪,,1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

36、 19 20,O O O O O O P O P O P O P O P O P O P O,隨訪類型,時間(周),-2 0 1 2 3 4 5 6 7 8

37、 9 10 11 12 14 16 18 20 22 24,研 究 設 計,Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019,胰島素初始劑量和血糖控制目標,根據(jù)FBG確定初始胰島素劑量血糖目標: 餐前血糖 : 4.4 –

38、 6.1 mmol/l諾和銳®30初始每日劑量的比例:每日兩次治療組 (0.4u/kg/d): 早餐前 :晚餐前=1 : 1 早餐前血糖 晚餐時注射劑量 晚餐前血糖 第二天早餐時注射劑量每日三次治療組 (0.41u/kg/d): 早餐前 : 午餐前 : 晚餐前=1 : 1 : 2 早

39、餐前血糖 晚餐時注射劑量 午餐前血糖 第二天早餐時注射劑量 晚餐前血糖 第二天午餐時注射劑量,Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019,HbA1c的改變情

40、況,HbA1c (%),Time (weeks),基線 : Tid: 9.6% Bid: 9.5%,終點: Bid: 7.0% Tid: 6.7%,HbA1c=7.0,Tid 改變 : 2.82%Bid 改變 : 2.52%,諾和銳® 30 Bid諾和銳® 30 Tid,Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Pri

41、nt, published online February 11, 2019,HbA1c達標患者的百分比,Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019,嚴重和輕度低血糖隨時間和治療方案的變化情況,0-4 4-8 8-12 12-16

42、 16-20 20-24,嚴重和輕度低血糖事件,治療時間 (周),諾和銳® 30 Bid諾和銳® 30 Tid,Yang wenying et al. Diabetes Care Publish Ahead of Print, published online February 11, 2019,中國T2DM患者β細胞功能衰竭較西方人更明顯,早相分泌受損嚴重,餐后血糖升高更突出中國

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