亞太地區(qū)2008乙肝指南1

1、APASL乙肝治療指南,代表APASL HBV指南委員會(huì)亞太肝病學(xué)會(huì)2008，首爾，韓國2008年3月26日,廖云范，醫(yī)學(xué)博士,亞太肝病學(xué)會(huì)（APASL）病毒性慢性乙型肝炎治療指南,啟動(dòng) 1999年3月第一版 JGH* 2000;15:825-41 定稿 2000年6月

2、2003年更新 JGH 2003;18:239-45 定稿 2002年9月2005年更新 Liver Intl* 2005;25:472-89 定稿 2004年12月*:JGH: 胃腸肝病雜志 Liver Intl: 國際肝臟病雜志,委員會(huì)成員,C

3、ooksley G, Locarnini SLau GKK, Leung N, Yao GBSarin SKLesmana LAOmata M, Yokosuka OHan KH, Suh DJMohamed RGane EJafri WSollano JLim SG, Guan RChien RN, Kao JH, Liaw YFChutaputti A, Piratvisuth TPhiet PH,澳大利

4、亞 中國 印度 印度尼西亞 日本 韓國馬來西亞 新西蘭

5、 巴基斯坦菲律賓 新加坡臺(tái)灣泰國越南,2005年以來的新發(fā)現(xiàn),自然史/疾病進(jìn)展研究聚乙二醇干擾素，恩替卡韋，替比夫定：批準(zhǔn)上市耐藥：拉米夫定，阿德福韋酯，恩替卡韋，替比夫定有關(guān)治療預(yù)測(cè)指標(biāo)：全球試驗(yàn)，阿德福韋酯合并感染的抗病毒治療聯(lián)合用藥：胸腺肽α1＋α干擾素，聚乙二醇干擾素＋拉米夫定或阿德福韋酯干擾素治療后的遠(yuǎn)期療效,有關(guān)“自然史”的新發(fā)現(xiàn),HBV-

6、DNA﹥104cp/ml是產(chǎn)生肝硬化和肝癌的危險(xiǎn)因素 REVEAL-HBV study group 2006HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后的患者及年齡﹥30歲偶測(cè)HBeAg陰性的患者的肝炎復(fù)發(fā)

7、 Chu CM et al Hepatol Int 2007; Gastroenterology* 2007年齡以及治療中ALT的變化（并非開始治療時(shí)的ALT水平）是最重要的預(yù)測(cè)因素

8、 Park BK et al JGH 2007ALT持續(xù)正常與疾病的緩慢進(jìn)展有相關(guān)性 Hui CK et al Hepatology* 2007自發(fā)性的HBsA

9、g血清學(xué)清除隨著時(shí)間的推移而增加 Chu and Liaw Hepatology* 2007*: Gastroenterology: 胃腸?。s志） Hepatology: 肝臟（雜志）,試驗(yàn)結(jié)果及新批準(zhǔn)上市的藥物,聚乙二醇干擾素α2

10、a Lau GKK et al N Engl J Med 2005 Marcellin P et al N Engl J Med 2004恩替卡韋 Chang TT et al N Engl

11、J Med 2006 Lai CL et al N Engl J Med 2005 Sherman M et al Gastroenterology 2006替比夫定 Lai CL et al N

12、 Engl J Med* 2007*: N Engl J Med: 新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊,新的治療指南,美國專家，第二版 Clin Gastroenterol Hepatol* 2006;4:936-62亞太推進(jìn)乙肝病毒治療組織（ACT-HBV） Liver Intl 2006;26:S47-58美國肝病學(xué)會(huì)，第三版

13、 Hepatology 2007;45:507-539*: Clin Gastroenterol Hepatol: 臨床胃腸肝膽病雜志,,路 線 圖,開始治療,,第12周評(píng)估早期應(yīng)答,,,,,病毒學(xué)應(yīng)答,原發(fā)治療失敗,,,,,依從患者,非依從患者,,,第24周評(píng)估治療有效的早期預(yù)測(cè)指標(biāo),,,,,,HBV-DNA陰性完全病毒學(xué)應(yīng)答,300≤HBV DNA ≤104部分病毒學(xué)應(yīng)答,HBV DNA≥104cp/m

14、l不充分病毒學(xué)應(yīng)答,*HBV DNA水平是治療產(chǎn)生應(yīng)答的最有力指標(biāo),Keeffe EB, et al. Clinical Gastroenterol Hepatol 2007;5:890-897,,APASL指南的制定方法,回顧新的數(shù)據(jù)及信息討論已報(bào)道的發(fā)現(xiàn)的重要性修正“治療建議” （﹥2/3：通過，﹤1/2：否決，1/2 －2/3：討論并再次投票）草擬共識(shí)于APASL會(huì)議上定稿,新數(shù)據(jù)及信息的回顧,自然史

15、 Kao JH免疫調(diào)節(jié)藥物 Piratvisuth T核苷（酸）類似物 Leung N耐藥 Locarnini SALT持續(xù)正常的患者 Han KH/Jafri W 路線圖分析 La

16、u GKK/Gane E合并感染的患者 Chien RN藥物經(jīng)濟(jì)學(xué) Lim SG,“Naive”,“LAMR”,圖片來源: Zoulim F JVH 2007,建議分級(jí),Ⅰ級(jí) 至少一個(gè)設(shè)計(jì)良好的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) Ⅱ級(jí) 設(shè)計(jì)良好的隊(duì)列研究或病例對(duì)照研究 Ⅲ級(jí) 病例系列、病例報(bào)告或是有缺陷的臨床試驗(yàn) Ⅳ級(jí) 權(quán)威醫(yī)師基于臨床

17、經(jīng)驗(yàn)的觀點(diǎn)，描述性研究或?qū)＜?委員會(huì)的報(bào)告,常用術(shù)語釋義,術(shù)語 定義ALT 正常高值 血清ALT 0.5 ~ 1×ULN 正常低值 血清ALT ≤0.5×ULN 輕度升高

18、 血清ALT 1 ~ 2×ULN臨床反跳 伴有ALT升高或肝臟組織學(xué)惡化 的病毒學(xué)反跳,,病毒學(xué)應(yīng)答原發(fā)治療失敗 口服抗病毒藥物治療12周時(shí)血清 HBV-D

19、NA下降＜1log IU/ml病毒學(xué)反跳 血清HBV DNA 相對(duì)于初次應(yīng)答最低點(diǎn) 升高＞ 1log IU/ml繼發(fā)治療失敗 依從性良好的患者出現(xiàn)病毒學(xué)反跳維持應(yīng)答 在治療期間血清HBV DNA 檢測(cè)不到 并伴有HBeAg血清學(xué)

20、轉(zhuǎn)換持續(xù)應(yīng)答 在治療停止后≥6個(gè)月后血清 HBV DNA ＜2,000 IU/ml，且伴有 HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換完全應(yīng)答 伴有HBsAg消失的持續(xù)應(yīng)答,耐藥基因型耐藥 在

21、抗病毒治療過程中檢測(cè)到HBV基因組的 突變，由此產(chǎn)生的耐藥表型耐藥 (體外實(shí)驗(yàn)證明）伴有基因型耐藥的病毒受 抗病毒藥物抑制的減弱交叉耐藥 病毒由一種抗病毒藥物引起變異后，對(duì)其

22、 他抗病毒藥物也產(chǎn)生耐藥,建議1：一般處理策略,開始藥物治療前必須完整評(píng)估患者病情并與患者充分溝通（Ⅱ） 溝通包括：疾病的傳播與預(yù)防措施、生活方式、監(jiān)控的 重要性、可能采取的治療方法的利弊及優(yōu)缺點(diǎn),,建議2：抗病毒指征,,當(dāng)患者體內(nèi)存在病毒復(fù)制、ALT水平持續(xù)正?；蜉p度升高時(shí)，不必治療，但應(yīng)排除進(jìn)展期肝纖維化或肝硬化患者。肝纖維化或肝硬化患者需要接受密切隨訪，每3 ~ 6個(gè)月接受肝細(xì)胞癌相關(guān)檢查 （Ⅰ

23、）,建議3：肝活檢,建議對(duì)于存在HBV復(fù)制及ALT升高的患者、或年齡超過40歲ALT處于正常高值的患者在治療前進(jìn)行肝活檢（Ⅱ） 進(jìn)行肝組織病理的分級(jí)分期，并排除其他可導(dǎo)致適應(yīng)癥產(chǎn)生的因素,建議4：開始時(shí)間,ALT＞2×ULN、血清HBV-DNA水平 ＞2.0×104IU/ml（105 cp/ml ）的HBeAg陽性患者，或ALT＞2×ULN、血清HBV-DNA水平＞2.0×103

24、IU/ml（104 cp/ml ）的HBeAg陰性患者應(yīng)考慮治療（Ⅰ） ALT正在升高或ALT＞5×ULN 的患者病情可能進(jìn)一步惡化：進(jìn)展為重型肝炎或肝功能失代償?shù)幕颊邞?yīng)盡早開始治療（Ⅱ）；如果出現(xiàn)自發(fā)性的HBeAg清除或血清學(xué)轉(zhuǎn)換，應(yīng)每3 ~ 6個(gè)月監(jiān)測(cè)一次（Ⅱ）,建議5：藥物的選擇及治療策略,可以采用α-干擾素、聚乙二醇干擾素、恩替卡韋、阿德福韋酯、替比夫定或拉米夫定進(jìn)行治療（Ⅰ），也可選用

25、胸腺肽-α進(jìn)行治療（Ⅰ）。如果患者瀕臨或已出現(xiàn)肝功能失代償，建議使用拉米夫定治療（Ⅱ）。在這種情況下也可采用恩替卡韋和替比夫定治療（Ⅲ） 應(yīng)考慮治療周期、費(fèi)用、起效時(shí)間及副作用,建議6：治療中的監(jiān)控,至少每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次ALT、 HBeAg和/或HBV-DNA （Ⅰ）如果應(yīng)用阿德福韋酯治療，還應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能（Ⅰ）在干擾素治療過程中對(duì)不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè)是必須的（Ⅰ）,建議7：治療結(jié)束

26、后的監(jiān)控,在停藥后的最初3個(gè)月內(nèi)，患者應(yīng)每月監(jiān)測(cè)1次ALT和HBV標(biāo)志物（包括HBV DNA水平），以及時(shí)發(fā)現(xiàn)早期復(fù)發(fā)（Ⅰ）。其后對(duì)于肝硬化和HBeAg、HBV DNA仍為陽性的患者每3個(gè)月監(jiān)測(cè)1次；對(duì)于治療應(yīng)答者，隨后每6個(gè)月監(jiān)測(cè)1次（Ⅱ） 對(duì)于無應(yīng)答的患者,應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)以明確是否發(fā)生延遲應(yīng)答；如有指征，再次治療。,建議8：明確的治療時(shí)間,α-干擾素：HBeAg陽性患者的療程為4 ~ 6個(gè)月，HBeAg陰性者療程至少為1年

27、（Ⅰ） 聚乙二醇干擾素：HBeAg陽性患者的療程至少為6個(gè)月（Ⅱ ），HBeAg陰性患者的療程為12個(gè)月（Ⅰ）胸腺肽α1：6個(gè)月（Ⅰ） 治療結(jié)束后應(yīng)進(jìn)行6 ~ 12個(gè)月的隨訪觀察,建議9：何時(shí)停用口服抗病毒藥物,HBeAg陽性患者：出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，間隔至少6個(gè)月的2次HBV DNA檢查均為陰性（Ⅱ） HBeAg陰性患者：尚不明確，如果連續(xù)3次每次間隔6個(gè)月檢測(cè)HBV DNA均為陰性，可以考慮停藥（Ⅱ）,建議10：

28、育齡期女性患者,非妊娠期間建議選擇干擾素治療，治療期間應(yīng)避免妊娠（Ⅵ）如在口服抗病毒藥物治療期間妊娠，可繼續(xù)應(yīng)用妊娠藥物分級(jí)B級(jí)的抗病毒藥物*治療（Ⅵ）*: 經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究未見對(duì)胎兒的危害。無臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)，沒有得到有害證據(jù),,建議11：合并感染HIV的患者,不同時(shí)抗HIV治療：可考慮阿德福韋酯、替比夫定或干擾素同時(shí)抗HIV治療：在積極抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法的方案中應(yīng)包括替諾福韋或替諾福韋聯(lián)合拉米夫定的治療（Ⅱ）,建議12：合并感染

29、HCV或HDV的患者,先確定哪一種病毒占致病主導(dǎo)地位,然后進(jìn)行相應(yīng)治療（Ⅲ）,建議13：肝功能失代償?shù)幕颊?對(duì)于瀕臨或已出現(xiàn)肝功能失代償?shù)某踔位颊呖蛇x擇拉米夫定治療（Ⅱ） 亦可選用恩替卡韋和替比夫定（Ⅲ） 應(yīng)盡早開始治療 不適合選用干擾素治療,建議14：免疫抑制或化療,在接受免疫抑制劑或化學(xué)治療前,患者應(yīng)篩查HBsAg如HBsAg陽性，在開始免疫抑制劑治療或化療時(shí)就預(yù)

30、防性應(yīng)用直接抗HBV藥物，直至免疫抑制劑治療或化療結(jié)束后至少12周 （Ⅰ）,建議15：耐藥患者,拉米夫定耐藥：加用阿德福韋酯（Ⅰ），亦可改用恩替卡韋（1 毫克/日）（Ⅰ） 替比夫定耐藥：加用阿德福韋酯（Ⅵ）阿德福韋酯耐藥：如未用過拉米夫定、替比夫定或恩替卡韋，可加用或改用上述藥物（Ⅲ） 亦可選擇干擾素治療,建議16-1：肝移植術(shù)前,發(fā)生乙肝相關(guān)肝衰竭而需要肝移植的患者，如HBV DNA陽性，應(yīng)接受核苷（酸）類似物治療（

31、Ⅱ）此舉可使一些患者避免肝移植，并能預(yù)防移植后再感染（Ⅱ）,建議16-2：肝移植術(shù)后,拉米夫定加小劑量乙肝免疫球蛋白（HBIG，400~800 U，i.m. 每日1次；1周之后400~800 U，每月1次，長期使用）可安全有效的預(yù)防移植物HBV再感染 （Ⅱ）拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯也可用于預(yù)防治療 （Ⅱ）后期（移植術(shù)后至少12個(gè)月后）以阿德福韋酯替代HBIG可安全而經(jīng)濟(jì)的預(yù)防移植物HBV再感染 （Ⅱ）低風(fēng)險(xiǎn)患者*可考慮在后期改為

32、拉米夫定單藥預(yù)防治療（Ⅰ） *:（1）移植前HBV DNA陰性 （2）原發(fā)性抗-HBs達(dá)到保護(hù)水平,建議16-3：抗-HBc陽性的供肝者,未受HBV感染的患者接受抗-HBc陽性個(gè)體的供肝時(shí)，應(yīng)長期接受拉米夫定或HBIG的預(yù)防治療,待決領(lǐng)域及問題-Ⅰ,在制定治療方案時(shí)，是否將HBV基因型的檢測(cè)作為常規(guī)項(xiàng)目？如果對(duì)直接抗病毒藥物治療的應(yīng)答（第24周？）不令人滿意，應(yīng)該怎么處理？對(duì)患慢性乙型肝炎的兒童應(yīng)該采取什么樣的治療方案

33、？是“必須治療”還是僅僅“有應(yīng)答的可能性”？,待決領(lǐng)域及問題-Ⅱ,對(duì)于合并慢性HDV感染的乙肝患者有無更有效的治療方法？撤減激素法、核苷（酸）類似物沖擊療法或者其他免疫調(diào)節(jié)方法及藥物究竟能起到什么樣的作用？如何聯(lián)合用藥能夠最理想的提高療效？各種治療方案的成本效益。,ALT( HBeAg)或HBV DNA/3個(gè)月,HBV-DNA＜104cp/ml,肝硬化,,,代償,失代償,,,,HBV-DNA＞104cp/ml,,抗病毒治療考慮肝

34、移植,,肝炎發(fā)作,,,,,ETVLdtLAM,干擾素治療ETVADVLdtLAM,肝癌檢測(cè)：AFP、B超/3－6個(gè)月,對(duì)癥支持治療,,ETVLdtLAMADV,Yes,No,APASL共識(shí)聲明,綜述文章 Hepatol Int，2008年6月演講/探討/辯論 A