海洋藥物學(xué)概論ppt課件

1、第一章 概論,第一節(jié) 海洋藥物學(xué)一、海洋藥物學(xué) The Medicinal Chemistry of Marine Products 海洋藥物學(xué)是包括一切源自海洋植物、動(dòng)物及微生物代謝產(chǎn)物作為藥物、先導(dǎo)化合物的化學(xué)。 生物堿、大環(huán)內(nèi)酯、萜類(lèi)、聚醚化合物、甾類(lèi)、糖苷、氨基酸、肽類(lèi)、糖類(lèi)。 各個(gè)學(xué)科的相互滲透使天然產(chǎn)物化學(xué)、海洋藥物學(xué)已涉及許多生命現(xiàn)象，如藥物作用過(guò)

2、程中配體與受體的作用機(jī)理，藥物在人體內(nèi)的代謝產(chǎn)物，使他與內(nèi)源性物質(zhì)為主要研究對(duì)象的生物化學(xué)出現(xiàn)了交叉。,Ageladine A,多羥基甾醇,海洋萜類(lèi),巖沙海葵毒素,二、海洋藥物學(xué)得到發(fā)展的原因1、海洋生物種類(lèi)眾多 海洋約占地球表面積的71.2%，達(dá)3.6億平方千米，生物總種類(lèi)達(dá)30多門(mén)50余萬(wàn)種，生物總量占地球總生物量的87%。與對(duì)陸生生物的研究相比，人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)還相當(dāng)有限，利用率不到1%。2、海洋生物

3、生態(tài)環(huán)境特殊 海洋特殊生態(tài)環(huán)境中的生物資源已成為拓展天然藥用資源的新空間。3、重大疾病患病人數(shù)的增加 癌癥、艾滋病、心腦血管疾病,世界海洋生物約有20萬(wàn)種以上，其中海洋植物約2萬(wàn)種，海洋動(dòng)物約18萬(wàn)種。2007年認(rèn)識(shí)水平,4、生物活性作用明顯生長(zhǎng)和代謝過(guò)程中，產(chǎn)生并積累了大量具有特殊化學(xué)結(jié)構(gòu)并具有特殊生理活性和功能的物質(zhì)，是開(kāi)發(fā)新型海洋藥物和功能食品的重要資源。,三、海洋藥物學(xué)發(fā)展的四個(gè)階段海洋天然

4、產(chǎn)物化學(xué)（海洋藥物學(xué)）也是從人們對(duì)海洋生物的認(rèn)識(shí)與應(yīng)用開(kāi)始的。人們使用海洋生物作為食物和藥物已有悠久的歷史。我國(guó)是世界上最早應(yīng)用海洋藥物的國(guó)家，早在公元一世紀(jì)的《神農(nóng)本草經(jīng)》中收載海洋藥物約10 種，到1596 年李時(shí)珍的《本草綱目》則已收載90 余種海洋藥物的性味、功能和藥用價(jià)值。海洋天然活性物質(zhì)的研究已有100 多年的歷史?？v觀其發(fā)展大致可分為四個(gè)階段：1960 年以前稱(chēng)為孕育期，60~70 年代為形成期，80 年代進(jìn)入

5、快速發(fā)展期，90 年代以后為成熟期。,海洋藥物學(xué)發(fā)展的4個(gè)階段,近年來(lái)海洋天然產(chǎn)物越來(lái)越引起科學(xué)家們的注意，人們相信在遼闊的海洋中存在著眾多令人激動(dòng)、超出想象、結(jié)構(gòu)新穎的化合物。,1 孕育期,上世紀(jì)50年代以前，海洋天然產(chǎn)物的研究相當(dāng)緩慢，最初的研究主要集中在大型海藻類(lèi)生物中。,巨藻屬（Macrocystis）,硅藻和紅藻,1881年，Stanford發(fā)現(xiàn)了褐藻中的多糖—褐藻膠。1884年，Stenhouse發(fā)現(xiàn)了褐藻中的甘露醇。1

6、909年，田原對(duì)河豚魚(yú)卵的神經(jīng)毒性進(jìn)行描述并命名其毒性成分為河豚毒素（Tetrodotoxin，TTX）。1938年，橫尾晃從河豚中提純TTX，到1950年才分離到單體結(jié)晶。隨后，津田恭介等于1952年、平田義正等于1955年、美國(guó)的Woodward等于1957年和后來(lái)的后藤等都得到了單體結(jié)晶，但沒(méi)有解析出正確的結(jié)構(gòu)。,1922年日本學(xué)者從異足索沙蠶（Lumbriconeris heteropoda）體內(nèi)分離到具有殺蟲(chóng)作用的沙蠶毒素

7、（Nereistoxin, 1）；1934年明確了它的化學(xué)結(jié)構(gòu)；1961年完成人工合成。并以沙蠶毒素為先導(dǎo)化合物，開(kāi)發(fā)成功一系列擬沙蠶毒素殺蟲(chóng)劑如殺蟲(chóng)雙（Dimehypo）、殺螟丹（Cartap）、殺蟲(chóng)環(huán)（Tiocyclam）和新農(nóng)藥巴丹（Padan）,,Dimehypo,含硫生物堿,1945 年，意大利科學(xué)家Giuseppe Brotzu從撒丁島海洋淤泥中分離到一株海洋真菌（頂頭孢霉菌，Cephalosporium acremon

8、ium），他發(fā)現(xiàn)這些頂頭孢分泌出的一些物質(zhì)可以有效抵抗引起傷寒的傷寒桿菌。1946 年他把這株真菌送到了牛津大學(xué)，牛津大學(xué)的Edward Abraham 教授從中分離獲得若干頭孢菌素類(lèi)化合物，其代表物是頭孢菌素C。此后，經(jīng)水解獲得的頭孢烯母核成為一系列頭孢菌素類(lèi)抗生素的合成材料，頭孢菌素鈉（Cephalosporinnatrium）為從海洋微生物中發(fā)現(xiàn)并開(kāi)發(fā)成功的第一個(gè)“海洋新抗”，開(kāi)創(chuàng)了開(kāi)發(fā)海洋新抗生素藥的先例。,Cephalos

9、porin natrium,Lactam內(nèi)酰胺,,噻吩thiophene,,1953 年從日本海藻（Digenea simplex）中分離得到海人草酸（紅藻氨酸，kainic acid, 2）和別紅藻氨酸（g-allo-kainic acid, 3）（圖2）；1955 年用經(jīng)典的化學(xué)降解反應(yīng)和對(duì)降解片斷的合成等方法研究了它們的結(jié)構(gòu)，并最終用X-衍射確定了其立體結(jié)構(gòu).,上世紀(jì)30 年代初，W. Bergmann 等開(kāi)始了對(duì)海綿的研

10、究，50 年代他和他的同事從加勒比海域的一種海綿（Crypthoteca crypta）的丙酮提取物中經(jīng)反復(fù)重結(jié)晶先后得到了兩種罕見(jiàn)的特異核苷類(lèi)化合物，海綿核苷（Songothymidine，4）及海綿尿苷（Spongouridine，5）（圖3），這兩個(gè)化合物后來(lái)成為重要的抗病毒藥物Ara-A 和抗癌藥物Ara-C 的先導(dǎo)化合物。第一個(gè)抗病毒海洋藥物為阿糖胞苷（Cytara-bine），1955 年被美國(guó)FDA 批準(zhǔn)用于治療人眼單純

11、皰疹病毒感染。 1956 年Jack J. Fox等報(bào)道了Spongothymidine 的全合成工作。,Ara-A,,Ara-C,,1961 年，美國(guó)的Upjohn 小組合成了阿糖胞苷Ara-C 并報(bào)道了其在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中的抗白血病活性研究。緊接著Ara-C 被批準(zhǔn)為臨床抗腫瘤用藥，主要用于治療急性粒細(xì)胞白血病，對(duì)惡性淋巴瘤、肺癌、消化道癌、頭頸部癌也有一定的療效，此外Ara-C 還具有抗病毒作用，對(duì)病毒性眼病、帶狀皰疹、單純皰疹性結(jié)

12、膜炎有效。這是第一個(gè)由海洋天然產(chǎn)物衍生而來(lái)并最終成功上市的藥物。,特點(diǎn)： 1960 年以前對(duì)于海洋生物化學(xué)成分的研究相對(duì)較少、進(jìn)展也相當(dāng)緩慢，海洋天然藥物的研究也一直沒(méi)有引起科學(xué)界的重視。 主要原因是人們普遍對(duì)海洋天然產(chǎn)物認(rèn)識(shí)不足，而且海洋天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜，當(dāng)時(shí)的測(cè)試條件尚不成熟，特別是30-50 年代正值合成藥物和抗生素藥物的黃金年代，也挫傷了人們對(duì)海洋天然產(chǎn)物的研究熱情。,2 形成期,上世紀(jì)60年

13、代天然產(chǎn)物研究的偉大成就之一就是完成了河豚毒素Tetrodotoxin，TTX，9）的結(jié)構(gòu)確定。其結(jié)構(gòu)新穎，在有機(jī)溶劑和水中都不易溶解而僅溶于醋酸等酸性溶劑并且在堿性和強(qiáng)酸性溶劑中不穩(wěn)定。,籠形原酸酯類(lèi)生物堿，分子不對(duì)稱(chēng),1964年（研究歷經(jīng)15年 ）于京都召開(kāi)的第三屆IUPAC國(guó)際天然產(chǎn)物化學(xué)會(huì)議上，日本的津田、平田和美國(guó)的Woodward三個(gè)小組同時(shí)報(bào)告了TTX的正確結(jié)構(gòu)，震驚了與會(huì)的包括90名世界頂尖天然產(chǎn)物化學(xué)家在內(nèi)的1500

14、名學(xué)者。1972年日本名古屋大學(xué)的岸義人（Y. Kishi，現(xiàn)哈佛大學(xué)終身教授）首先報(bào)道了河豚毒素外消旋體的全合成。,1962 年日本科學(xué)家下村修（Osamu Shimomura）從生活在美國(guó)西海岸近海的一種海洋生物水母Aequorea victoria 身上分離出了綠色熒光蛋白（GFP）。在這種水母的體內(nèi)有一種叫水母素的物質(zhì)，在與鈣離子結(jié)合時(shí)會(huì)發(fā)出藍(lán)光，而這道藍(lán)光未經(jīng)人所見(jiàn)就已被一種蛋白質(zhì)吸收，改發(fā)綠色的熒光。這種蛋白質(zhì)捕獲藍(lán)光

15、發(fā)出綠光。,這種神奇的蛋白質(zhì)后來(lái)成為當(dāng)代生物化學(xué)研究的最為重要的工具之一，利用綠色熒光蛋白技術(shù)可以跟蹤生物器官內(nèi)不可見(jiàn)的一些生理現(xiàn)象，如跟蹤腦細(xì)胞的活動(dòng)或者是跟蹤癌細(xì)胞的活動(dòng)，為人類(lèi)解決醫(yī)學(xué)難題提供了寶貴的信息。,green fluorescent protein (GFP),2008 年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng),green fluorescent protein (GFP),1969 年美國(guó)科學(xué)家Weinheimer 和Spraggins

16、從加勒比海柳珊瑚Plexaurahomomalla 中分離得到了含量高達(dá)1.4%的前列腺素15R-PGA2,前列腺素具有強(qiáng)烈生理活性和廣譜藥理效應(yīng)的物質(zhì)，但是它們?cè)谧匀恢写媪繕O微，合成也很困難，這就限制了對(duì)其深入研究。而從柳珊瑚中發(fā)現(xiàn)的含量豐富的前列腺素，改變了研究與應(yīng)用的被動(dòng)局面，也極大地刺激了化學(xué)界對(duì)來(lái)自海洋生物活性物質(zhì)的興趣。,上世紀(jì)60 年代中期美國(guó)科學(xué)家．W．Halstead 總結(jié)整理了海洋有毒生物的資料并出版了《世界海洋

17、有毒和有毒腺的生物》一書(shū)，開(kāi)創(chuàng)了海洋藥物專(zhuān)著的先聲。1967 年在美國(guó)羅得島大學(xué)召開(kāi)了第一屆海洋藥物研討會(huì)（Drugs from the Sea），標(biāo)志著海洋藥物研究國(guó)際合作的開(kāi)始。1969 年美國(guó)科學(xué)家M.H. Baslow 主編的《Marine Pharmacology》和H.W. Youngken 主編的《Food-Drug from the Sea》分別出版。1973 年美國(guó)科學(xué)家Paul J. Scheuer 編著的第一

18、本海洋天然產(chǎn)物化學(xué)專(zhuān)著《Chemistry of Marine Natural Products》出版。,Paul J. Scheuer主編的《Marine Natural Products-Chemical and Biological Perspectives》1-4卷在70年代末出版以及日本化學(xué)會(huì)1979年編寫(xiě)出版的《海洋天然物化學(xué)》，標(biāo)志著海洋天然產(chǎn)物化學(xué)已經(jīng)成為一門(mén)獨(dú)立的、多學(xué)科交叉的新學(xué)科，其研究?jī)?nèi)容包括海洋毒物、海洋生物藥

19、學(xué)和海洋化學(xué)生態(tài)學(xué)。,,特點(diǎn),發(fā)展期,到上世紀(jì)80年代，海洋藥物的研究開(kāi)始進(jìn)入了一個(gè)嶄新的歷史時(shí)期各種二維核磁技術(shù)和軟離子質(zhì)譜技術(shù)的逐漸應(yīng)用以及分離技術(shù)手段的快速發(fā)展，加快了微量成分和復(fù)雜結(jié)構(gòu)化合物測(cè)定、分析的研究進(jìn)程，一些結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜、生理活性獨(dú)特的海洋天然產(chǎn)物相繼被分離并完成結(jié)構(gòu)鑒定。,1980年從海綿（Luffariella variabilis）中分離得到的線型二倍半萜類(lèi)化合物Manoalide（18，圖8）是第一個(gè)具有選擇性

20、作用于磷酯酶A2（PLA2）及對(duì)磷脂酶C、鳥(niǎo)氨酸脫羧酶、醛糖還原酶等多種酶具有抑制作用的活性化合物，其對(duì)細(xì)胞膜上Ca2+通道也有阻滯作用，現(xiàn)已成為研究阻斷PLA2的常規(guī)工具藥。,上世紀(jì)80年代中期它已被作為一個(gè)典型的抗炎劑在臨床試用。,1981年美籍日本科學(xué)家中西香爾（K. Nakanishi，現(xiàn)美國(guó)哥倫比亞大學(xué)終身教授）從形成“赤潮”的渦鞭毛藻Gymnodinium brevis中分離出毒素成分短裸甲藻毒素B（Brevetoxin，B

21、TX-B）是第一個(gè)聚醚化合物，隨后又發(fā)現(xiàn)了巖沙?？舅兀≒alytoxin，PTX，19，圖9）,超級(jí)長(zhǎng)鏈聚醚化合物，分子量2677，分子式為C129H221O54N3，耗費(fèi)10年時(shí)間于1981年底完成了其分子結(jié)構(gòu)的測(cè)定，1982年日本的平田義正（Y. Hirata）小組和美國(guó)的Moor小組同時(shí)報(bào)道了它的立體構(gòu)型，這是一個(gè)光譜技術(shù)和化學(xué)方法相結(jié)合進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定的經(jīng)典例證。PTX是目前最強(qiáng)的冠脈收縮劑，作用強(qiáng)度比血管緊張素強(qiáng)100倍。,1

22、989 年，安元健受世界衛(wèi)生組織的委托去調(diào)查法國(guó)西加魚(yú)中毒事件的原因。其從4,000 千克鰻魚(yú)中純化出0.35 mg 西加毒素（Ciguatoxin，CTX）和0.45 mg CTX-4B，主要依靠NMR 技術(shù)搞清了CTX（20）的化學(xué)結(jié)構(gòu) （圖10）。這一研究成果標(biāo)志著海洋天然產(chǎn)物化學(xué)進(jìn)入了快速發(fā)展期。,1988年從加勒比海被囊動(dòng)物Trididemnum solidum中分離出來(lái)一組抗病毒和細(xì)胞毒活性的環(huán)狀縮肽化合物膜海鞘素（Dide

23、mnins）。是第一個(gè)在美國(guó)進(jìn)入臨床研究的海洋天然產(chǎn)物，作為一種新型抗腫瘤尤其是抗乳腺癌藥物即將推向市場(chǎng)。目前Didemnin B已經(jīng)完成人工全合成。,脫氫膜海鞘素Dehydrodidemnin B（21，商品名Aplidin，圖11），來(lái)自地中海海鞘Aplidium albicans的一種抗腫瘤環(huán)肽，是Didemnin B的二級(jí)代謝產(chǎn)物即Didemnin B的一個(gè)羰基被還原的衍生物，但毒性和活性改變很大。,1989年美國(guó)亞里桑那州

24、立大學(xué)的George R. Pettit教授領(lǐng)導(dǎo)的研究組對(duì)印度洋海兔Dolabella auricularia抗腫瘤活性多肽展開(kāi)研究，從中分得18個(gè)含有特殊氨基酸的較短的鏈狀肽類(lèi)化合物海兔毒 肽Dolastatins 1~18，具有強(qiáng)烈抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，是目前已知來(lái)源的抗腫瘤劑中活性最強(qiáng)的一類(lèi)，其中Dolastatins 10和15的IC50值分別為0.059 nM和2.9 nM。Dolastatin 10 已進(jìn)入治療乳腺癌、肝癌

25、、實(shí)體腫瘤和白血病的II期臨床研究。,1986年西班牙Zeltia生物制藥集團(tuán)成立了專(zhuān)門(mén)研發(fā)海洋抗腫瘤藥物的PharmaMar公司，該公司開(kāi)發(fā)的Et-743 （商品名Yondelis®）已于2007年7月被歐洲藥物管理署（EMEA，European Medicines Agency）批準(zhǔn)用于治療軟組織惡性肉瘤，成為第一個(gè)現(xiàn)代海洋藥物。,Trabectedin (ecteinascidin 743 or ET-743),成熟期,

26、進(jìn)入上世紀(jì)90年代以來(lái)，藥物的開(kāi)發(fā)越來(lái)越困難，由于人類(lèi)長(zhǎng)期服用藥物而產(chǎn)生的耐藥性致使每年新藥上市的速度幾乎等于老藥被淘汰的速度。所以人類(lèi)迫切需要結(jié)構(gòu)新穎、生物活性和作用機(jī)制獨(dú)特的新的天然產(chǎn)物作為新藥開(kāi)發(fā)的先導(dǎo)化合物。于是很多國(guó)家把更多的目光投向了海洋這個(gè)“藍(lán)色藥物”的搖籃。海洋天然產(chǎn)物研究以前所未有的高速度發(fā)展，迎來(lái)了海洋藥物及海洋天然產(chǎn)物研究的又一次高潮。,1992 年，代表著現(xiàn)代鑒定技術(shù)NMR-MS 在天然產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)研究中最高

27、應(yīng)用水平的刺尾魚(yú)毒素（Maitotoxin，MTX，24）的結(jié)構(gòu)鑒定圓滿完成。,MTX 的分子量達(dá)3422，分子式為C164H256O68S2Na2，是目前被發(fā)現(xiàn)的最復(fù)雜的一個(gè)聚醚梯類(lèi)化合物，它的結(jié)構(gòu)鑒定把現(xiàn)代鑒定技術(shù)推上了一個(gè)新的高度。MTX 是非蛋白毒素中毒性最強(qiáng)的物質(zhì)，其毒性比河豚毒素強(qiáng)約200 倍，比巖沙海葵毒素強(qiáng)9 倍。1 mg MTX 可以致100 萬(wàn)只小鼠于死地。MTX 屬于典型的鈣通道激動(dòng)劑，可增加細(xì)胞膜對(duì)Ca2+的通透

28、性，是研究鈣通道藥理作用的特異性工具藥。,1995 年安元健又從渦鞭毛藻中分離鑒定出5 個(gè)PTX 的類(lèi)似物、16 個(gè)CTX 的同系物1995年日本的中村（H. Nakamura）從渦鞭毛藻Symbiodinium sp 中分離鑒定出62 元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物Zooxanthellatoxin安元健建立了一套分離鑒定微量聚醚類(lèi)海洋毒素的方法，樣品有的僅5 μg 甚至更少就可以完成平面結(jié)構(gòu)的鑒定，主要依靠2D-NMR 和MS/MS。目

29、前，毫克級(jí)以下的復(fù)雜海洋天然產(chǎn)物的分離、純化、結(jié)構(gòu)鑒定都已不再成為問(wèn)題。,1994年岸義人完成了PTX的全合成，該化合物是目前完成全合成有機(jī)化合物中分子量最大、手性碳最多的一個(gè)化合物，它的合成堪稱(chēng)有機(jī)合成化學(xué)界的珠穆朗瑪峰而被列為化學(xué)史上最優(yōu)秀的成果。該小組還完成了大環(huán)內(nèi)酯聚醚Altohyrtin A （Spongistatin I）、Saxitoxin、Batrachotoxin、Pinatoxin A等的全合成。1996年美

30、國(guó)的E. J. Corey完成了大環(huán)內(nèi)酯生物堿Et-743的全合成；1995年美國(guó)的K. C. Nicolaou于完成了BTX-B的全合成， 1998年完成了BTX-A的全合成；而后日本理化學(xué)研究所的中田忠又完成了BTX-B的全合成。2001年日本東北大學(xué)的平間正博完成了CTX的全合成。,這些研究成果展示了海洋天然產(chǎn)物的特性和應(yīng)用價(jià)值以及對(duì)其它相關(guān)學(xué)科的推動(dòng)作用。,海洋藥物和海洋天然產(chǎn)物的特點(diǎn)及其發(fā)展方向,海洋生物的生存環(huán)境與陸

31、生生物迥然不同，如高壓、高鹽、寡營(yíng)養(yǎng)、低溫但相對(duì)恒溫（火山口附近有高溫、極地地區(qū)還有超低溫）、有限的光照和有限的含氧量。生物環(huán)境的巨大差異決定了海洋生物在新陳代謝、生存方式、信息傳遞、適應(yīng)機(jī)制等方面具有自身的顯著特點(diǎn)，從而造成海洋生物次級(jí)代謝的途徑和酶反應(yīng)機(jī)制與陸地生物幾乎完全不同。,海洋生物次生代謝產(chǎn)物結(jié)構(gòu)的多樣性遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了人們的想象，如聚醚類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)化合物；有的海洋生物次生代謝產(chǎn)物含有一些特殊的取代基團(tuán)，如二氯代亞胺基，異氰基

32、和環(huán)硫醚等。結(jié)構(gòu)獨(dú)特的海洋生物次生代謝產(chǎn)物因有很強(qiáng)的生物活性和獨(dú)特作用機(jī)制，不僅可以作為開(kāi)發(fā)新藥的先導(dǎo)化合物，還可作為生命科學(xué)和基礎(chǔ)藥物學(xué)研究的工具或分子探針。,目前從海洋生物中發(fā)現(xiàn)的海洋天然產(chǎn)物超過(guò)19,000種，現(xiàn)在每年大概有600-800個(gè)新的海洋天然產(chǎn)物被發(fā)現(xiàn)，雖然結(jié)構(gòu)千差萬(wàn)別，按照化學(xué)結(jié)構(gòu)分類(lèi)主要有：烴類(lèi)、萜類(lèi)、生物堿類(lèi)、甾體類(lèi)、多肽、聚醚類(lèi)、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)、前列腺素類(lèi)、多糖類(lèi)以及一些海洋生物中特有的結(jié)構(gòu)類(lèi)型。第一個(gè)作為鎮(zhèn)痛

33、藥用于治療慢性脊骨損傷的海洋藥物考諾肽Ziconotide（商品名Prialt，源于竽螺Conus magus 的肽類(lèi)毒素）已成功通過(guò)III期臨床，并于2004年獲得了美國(guó)FDA證書(shū)。第二個(gè)海洋藥物Trabectedin（商品名Yondelis/Ecteinascidin-743/ET -743，源于加拉比海海鞘Ecteinascidia turbinata）已于2007年獲得歐洲藥品管理局批準(zhǔn)用于治療軟組織肉瘤。,Ziconotide

34、 acetate,另已有超過(guò)45個(gè)海洋天然藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)。,海洋是大自然賦予天然產(chǎn)物化學(xué)家進(jìn)行藥物研究的廣闊領(lǐng)域，3.6億平方千米的浩瀚海洋中蘊(yùn)藏著眾多超出我們想象的結(jié)構(gòu)新穎的代謝產(chǎn)物，海洋天然產(chǎn)物已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)新型藥物和重要先導(dǎo)藥物的主要源泉, 相信占地球總生物量的87%的藍(lán)色海洋必將成為人類(lèi)未來(lái)的大藥房。,四、國(guó)內(nèi)外海洋藥物研究取得的成績(jī),來(lái)自海洋真菌的抗生素 頭孢菌素（cephalosporine）褐藻酸鈉衍生物 藻酸雙

35、酯鈉（PPS）神經(jīng)激活劑 河豚毒素（TTX）抗癌、抗病毒新藥 阿糖腺苷（Ara-A）老年性疾病治療藥物 前列腺素衍生物治療痛疼 芋螺毒素抗癌 ET-743,我國(guó)目前已有６種海洋藥藥物獲國(guó)家批準(zhǔn)上市：藻酸雙酯鈉、甘糖酯、河豚毒素、角鯊烯、多烯康、煙酸甘露醇等；另有10種獲健字號(hào)的海洋保健品。,國(guó)內(nèi),國(guó)外,,,,,不完全統(tǒng)計(jì)，目前全國(guó)海洋藥物正常生產(chǎn)品種接近30余個(gè)，海洋藥物生產(chǎn)企業(yè)就有40多家，

36、年產(chǎn)值約40億元-2010,海洋天然產(chǎn)物及它們的相似物進(jìn)入臨床情況,生物 化合物 適用癥 階段海綿動(dòng)物門(mén) Agelas mauritianus KRN7000 癌癥 ⅠPetrosia contiganat

37、a IPL-567 炎癥 Ⅰ腔腸動(dòng)物門(mén)Pseudopterogorgia methopterosin 炎癥/創(chuàng)傷 Ⅰ紐形動(dòng)物門(mén)Amphiponus lactifloreus GST-21 老年癡呆癥/精神分裂癥 Ⅰ軟體動(dòng)物門(mén)Do

38、labella auricularia 海兔毒素10 癌癥 ⅡDolabella auricularia LU-103793 癌癥 Ⅰ Conus magnus 芋螺肽

39、 疼痛 Ⅲ苔蘚動(dòng)物門(mén)總合草苔蟲(chóng)（bugula neritina）草苔蟲(chóng)內(nèi)脂1 癌癥 Ⅱ尾索動(dòng)物門(mén)Trididemnum solidum 膜海鞘素B 癌癥 ⅡAplidium albicans 脫氫膜海鞘素B

40、 癌癥 ⅡEcteinascidia turbinate ecteinasidin743 癌癥 Ⅱ脊索動(dòng)物門(mén)白斑角鯊（squalus acanthias） squalamine 癌癥 Ⅰ,,,,神經(jīng)酰胺(Ceramide)KRN7000,作業(yè)：臨床藥物的結(jié)構(gòu)及其作用機(jī)理,I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床

41、藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)?！　I期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。,耐受性,有效性,III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安

42、全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)?！　?IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。　　 生物等效性試驗(yàn)：是指用生物利用度研究的方法，以藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)為指標(biāo)，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗(yàn)條件下，其活性成份吸收程度和速

43、度有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的人體試驗(yàn)。,重現(xiàn)性,風(fēng)險(xiǎn)性,靈活性,Lead Compound 通過(guò)優(yōu)化目標(biāo)活性作用、減少毒性和副作用可以使其轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新藥的化合物。①應(yīng)用藥物化學(xué)提高先導(dǎo)物對(duì)靶子的專(zhuān)一性；②優(yōu)化化合物的藥物動(dòng)力性能和生物可利用率；③在動(dòng)物身上進(jìn)行化合物的臨床前的試驗(yàn)。,,,一、從天然產(chǎn)物活性成分中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物?！　、僦参飦?lái)源，如解痙藥阿托品是從茄科植物顛茄、曼陀羅及莨菪等中分離提取的生物堿。②微生物來(lái)源，如青霉素③動(dòng)物來(lái)

44、源，如替普羅肽是從巴西毒蛇的毒液中分離出來(lái)的，具有降壓作用。④海洋藥物來(lái)源，如Eleutherobin是從海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制細(xì)胞微管蛋白聚合作用。二、通過(guò)分子生物學(xué)途徑發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物三、通過(guò)隨機(jī)機(jī)遇發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物四、從代謝產(chǎn)物中發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物五、從臨床藥物的副作用或者老藥新用途中發(fā)現(xiàn)六、從藥物合成的中間體發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物,軟件 結(jié)構(gòu)軟件Chemdraw 解析軟件MestRe Nova, Nuts2000

45、, Mestrec,國(guó)外Marinlit (海洋天然產(chǎn)物文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù))【URL】 http://www.chem.canterbury.ac.nz/research/marinlit.htm【數(shù)據(jù)庫(kù)研制者】 Department of Chemistry, University of Canterbury,【數(shù)據(jù)內(nèi)容】 Marinlit is a database of the marine na

46、tural products literature. In addition to the usual bibliographic data, the database contains an extensive collection of keywords, trivial names, compound information including structures, formulae, molecular mass, numbe

47、rs of various functional groups, and UV data. All of these items can be searched for either individually or in various logical combinations. Taxonomic data are also included, permitting the exploration of relationships a

48、t various levels such as genus, family or order. Bibliographic data can be exported in a format suitable for entry into EndNote. Marinlit also has all of the structures available in ChemFinder files. By using your own co

49、py of CS ChemOffice, these files can be searched, from within Marinlit, for substructures. An optional version of Marinlit contains calculated 13C and 1H NMR chemical shift data for all compounds in Marinlit. The 13C

50、data can be searched for patterns of shifts from within Marinlit. The ability to search on the 1H data will be provided later in the year. These data have been generated through collaboration with ACD/Labs. The number

51、 of references from 947 journals/books is 14,800 with data for 14,500 compounds. These compounds have been derived from 3,018 species from 1,822 genera from 22 phyla. Annual updates to the Marinlit files are available fo

52、r a small charge.,國(guó)內(nèi)1.海洋天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù)(Marine Natural Products Database,MNPD) 中國(guó)科學(xué)院（周家駒） 該數(shù)據(jù)庫(kù)包含海洋天然產(chǎn)物的分子結(jié)構(gòu)及其生物來(lái)源、生物活性、生物種類(lèi)、物理化學(xué)參數(shù)和參考文獻(xiàn)等信息,目前約有11,000條記錄. 2.中國(guó)海洋大學(xué)正在發(fā)起建立中國(guó)海洋天然產(chǎn)物數(shù)據(jù)庫(kù),學(xué)習(xí)海洋藥物學(xué)目的：掌握海洋天然藥物中的主要類(lèi)型成分的

53、結(jié)構(gòu)特征、理化性質(zhì)、提取分離、純化精制以及結(jié)構(gòu)鑒定的基本理論和一般方法；了解海洋藥物化學(xué)成分結(jié)構(gòu)測(cè)定的一般原則和方法，以及尋找海洋藥物有效或活性成分的一般途徑；擴(kuò)展專(zhuān)業(yè)知識(shí)范圍和為將來(lái)海洋生物資源的開(kāi)發(fā)和研究新藥奠定基礎(chǔ)。,擴(kuò)展知識(shí)范圍形成海洋藥物知識(shí)背景,參考書(shū)、雜志參考書(shū)1，海洋藥物導(dǎo)論，易楊華，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社2，海洋天然產(chǎn)物化學(xué)，周培根，上?？茖W(xué)技術(shù)出版社3，天然產(chǎn)物化學(xué)進(jìn)展，于德良，化學(xué)工業(yè)出版社4，天