苯二氮卓類(lèi)藥物機(jī)制

1、苯二氮卓類(lèi)藥物的作用機(jī)制、藥理作用、臨床用途及代表藥？作用機(jī)制:苯二氮卓類(lèi)口服吸收良好，約lh達(dá)血藥峰濃度。其中三唑侖吸收最快；奧沙西泮與氯氮卓口服吸收較慢，肌內(nèi)注射吸收也緩慢，且不規(guī)則。欲快速顯效時(shí)，應(yīng)靜脈注射。苯二氮卓類(lèi)血漿蛋白結(jié)合率較高，其中安定的血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)99％。因其脂溶性很高，故能迅速向組織中分布并在脂肪組織中蓄積。靜脈注射時(shí)首先分布至腦與其他血流豐富的組織與器官。腦脊液中濃度約與血漿游離藥物濃度相等。隨后進(jìn)行再分布而

2、蓄積于脂肪與肌組織中其分布容積很大，老年患者更大。此類(lèi)藥物主要在肝藥酶作用下進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化。多數(shù)藥物的代謝產(chǎn)物具有與母體藥物相似的活性，而其t12則比母體藥物更長(zhǎng)。例如氟兩泮的血漿t12，僅2～3h，而其主要活性代謝產(chǎn)物N－去烷基氟西泮的血漿t12卻在50h以上。連續(xù)應(yīng)用長(zhǎng)效類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)注意藥物及其活性代謝物在體內(nèi)蓄積。苯二氮卓類(lèi)及其代謝物最終與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，經(jīng)腎排出。結(jié)構(gòu)中含羥基者可直接與葡萄糖醛酸結(jié)合而失活，這一途徑較少受其他

3、因素影響。結(jié)構(gòu)上7位上有硝基者（如硝西泮）在生物轉(zhuǎn)化時(shí)，硝基還原成氨基，進(jìn)一步乙?；癁橐阴０被?，兩種代謝物均無(wú)生物活性，且此代謝途徑也較少受其他因素影響。但本類(lèi)藥物在體內(nèi)的氧化代謝則易受肝功能、年齡與同時(shí)飲酒的影響，使t12延長(zhǎng)。藥理作用以及臨床應(yīng)用:1.抗焦慮作用：苯二氮卓類(lèi)藥物小劑量對(duì)人有良好抗焦慮作用。作用發(fā)生快而確實(shí)，能顯著改善患者恐懼、緊張、憂(yōu)慮、不安、激動(dòng)與煩躁等焦慮癥狀。地西泮的抗焦慮作用選擇性高，對(duì)各種原因?qū)е碌慕箲]癥均

4、有效，且可產(chǎn)生暫時(shí)記憶缺失，麻醉前給藥，可緩解患者對(duì)手術(shù)的恐懼情緒，減少麻醉藥用量，增加其安全性，使患者對(duì)術(shù)中的不良刺激在術(shù)后不復(fù)記憶。這些作用優(yōu)于嗎啡與氯丙嗪。臨床也常用于心臟電擊復(fù)律或內(nèi)鏡檢查前給藥，多用地西泮靜脈注射。2.鎮(zhèn)靜催眠作用：苯二氮卓類(lèi)隨著劑量加大，出現(xiàn)鎮(zhèn)靜催眠作用。對(duì)人的鎮(zhèn)靜作用溫與，能縮短誘導(dǎo)睡眠時(shí)間，提高覺(jué)醒閾，減少夜間覺(jué)醒次數(shù)，延長(zhǎng)睡眠持續(xù)時(shí)間。苯二氮卓類(lèi)可誘導(dǎo)各類(lèi)失眠的患者入睡。苯二氮卓類(lèi)對(duì)REMS影響較小，停

5、藥后出現(xiàn)REMS反跳性延長(zhǎng)較巴比妥類(lèi)輕，因而停藥后多夢(mèng)較巴比妥類(lèi)少見(jiàn)。此外，苯二氮卓使NREMS的2期延長(zhǎng)，4期縮短，可減少發(fā)生于4期的夜驚或夜游癥，巴比妥類(lèi)則無(wú)此作用。一般來(lái)說(shuō)，苯二氯卓類(lèi)催眠作用較近似生理性睡眠。3.抗驚厥、抗癲癇作用：苯二氮卓類(lèi)藥物有抗驚厥作用，其中地西泮與三唑侖的作用尤為明顯，臨床用于輔助治療破傷風(fēng)、子癇、小兒高熱驚厥與藥物中毒性驚厥。期，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可抑制毛細(xì)血管與成纖維細(xì)胞的增生，抑制膠原蛋白、粘多糖的合成

6、及肉芽組織增生，從而防止炎癥后期的粘連與瘢痕形成，減輕炎癥的后遺癥。但必須注意，炎癥反應(yīng)是機(jī)體的一種防御功能，炎癥后期的反應(yīng)也是組織修復(fù)的重要過(guò)程，故糖皮質(zhì)激素在抑制炎癥、減輕癥狀的同時(shí)，也降低了機(jī)體的防御與修復(fù)功能，可導(dǎo)致感染擴(kuò)散與延緩創(chuàng)口愈合。免疫抑制與抗過(guò)敏糖皮質(zhì)激素對(duì)免疫反應(yīng)有多方面的抑制作用，能緩解許多過(guò)敏性疾病的癥狀，抑制因過(guò)敏反應(yīng)而產(chǎn)生的病理變化，如過(guò)敏性充血、水腫、滲出、皮疹、平滑肌痙攣及細(xì)胞損害等，能抑制組織器官的移植

7、排異反應(yīng)，對(duì)于自身免疫性疾病也能發(fā)揮一定的近期療效。糖皮質(zhì)激素免疫抑制作用與下述因素有關(guān)：①抑制吞噬細(xì)胞對(duì)抗原的吞噬與處理；②抑制淋巴細(xì)胞的DNA、RNA與蛋白質(zhì)的生物合成，使淋巴細(xì)胞破壞、解體，也可使淋巴細(xì)胞移行至血管外組織，從而使循環(huán)淋巴細(xì)胞數(shù)減少。③誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡。④干擾淋巴細(xì)胞在抗原作用下的分裂與增殖；⑤干擾補(bǔ)體參與的免疫反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，小劑量糖皮質(zhì)激素主要抑制細(xì)胞免疫；大劑量可干擾體液免疫，可能與大劑量糖皮質(zhì)激素抑制了B

8、細(xì)胞轉(zhuǎn)化成漿細(xì)胞的過(guò)程，使抗體生成減少有關(guān)。近年研究還認(rèn)為糖皮質(zhì)激素可抑制某些與慢性炎癥有關(guān)的細(xì)胞因子(IL2，IL6與TNFα等)的基因表達(dá)。抗休克超大劑量的糖皮質(zhì)激素已廣泛用于各種嚴(yán)重休克，特別是中毒性休克的治療。其作用可能與糖皮質(zhì)激素的下列機(jī)制有關(guān)：①穩(wěn)定溶酶體膜(membraneoflysosome)，阻止或減少蛋白水解酶(proteinase)的釋放，減少心肌抑制因子(myocardiodepressantfact，MDF)的

9、形成，避免或減輕了由MDF引起的心肌收縮力下降、內(nèi)臟血管收縮與網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吞噬功能降低等病理變化，阻斷了休克的惡性循環(huán)。此外，水解酶釋放的減少也可減輕組織細(xì)胞的損害；②降低血管對(duì)某些血管活性物質(zhì)的敏感性，使微循環(huán)的血流動(dòng)力學(xué)恢復(fù)正常；③增強(qiáng)心肌收縮力、增加心排出量、擴(kuò)張痙攣血管、增加腎血流量；④提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌的耐受能力。退熱糖皮質(zhì)激素有迅速而良好的退熱作用，可用于嚴(yán)重中毒性感染如肝炎、傷寒、腦膜炎、急性血吸蟲(chóng)病、敗血癥及晚期癌癥的發(fā)熱。

10、糖皮質(zhì)激素的退熱作用可能與其能抑制體溫中樞對(duì)致熱原的反應(yīng)、穩(wěn)定溶酶體膜、減少內(nèi)源性致熱原的釋放有關(guān)。但是在發(fā)熱診斷末明前，不可濫用糖皮質(zhì)激素，以免掩蓋癥狀使診斷困難。對(duì)血液與造血系統(tǒng)的影響糖皮質(zhì)激素能刺激骨髓造血功能，使紅細(xì)胞與血紅蛋白含量增加，大劑量可使血小板增多，并提高纖維蛋白原濃度，縮短凝血時(shí)間；加快骨髓中性粒細(xì)胞釋放入血循環(huán)，使血中性粒細(xì)胞數(shù)量增加，但它們的游走、吞噬、消化異物與糖酵解等功能被降低。另一方面，糖皮質(zhì)激素可使淋巴組

11、織萎縮，導(dǎo)致血淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞與嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯減少。對(duì)骨骼的影響糖皮質(zhì)激素可以抑制成骨細(xì)胞的活力，減少骨中膠原的合成，促進(jìn)膠原與骨基質(zhì)的分解，使骨鹽不易沉著，骨質(zhì)形成發(fā)生障礙而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥。骨質(zhì)疏松癥多見(jiàn)于糖皮質(zhì)激素增多癥患者或長(zhǎng)期大量應(yīng)用本類(lèi)藥物者。出現(xiàn)骨質(zhì)疏松時(shí)，特別是在脊椎骨，可有腰背痛，甚至發(fā)生壓縮性骨折、魚(yú)骨樣及楔形畸形。大量糖皮質(zhì)激素還可促進(jìn)鈣自尿中排泄，使骨鹽進(jìn)一步減少，這也是糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的原因之一。骨