腫瘤免疫與檢測(cè)ppt課件

1、Tumorimmunology,腫瘤免疫學(xué),腫瘤免疫學(xué)(Tumorimmunology),腫瘤免疫學(xué):是研究腫瘤及其相關(guān)分子的免疫原性、機(jī)體對(duì)腫瘤的免疫應(yīng)答、機(jī)體免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關(guān)系以及腫瘤的免疫學(xué)診斷和免疫防治的科學(xué)。近年來，人們對(duì)腫瘤相關(guān)基因、腫瘤抗原、抗瘤效應(yīng)、腫瘤逃避、標(biāo)志物檢測(cè)、免疫治療等進(jìn)行了深入研究，從而促進(jìn)了腫瘤免疫學(xué)進(jìn)展。,腫瘤免疫學(xué)(Tumorimmunology),一、腫瘤相關(guān)基因二、腫瘤抗原三、

2、抗腫瘤效應(yīng)四、腫瘤逃避五、標(biāo)志物檢測(cè)六、免疫治療,一、腫瘤相關(guān)基因,腫瘤相關(guān)基因,腫瘤相關(guān)基因: 細(xì)胞癌變過程中發(fā)生改變的基因種類很多，重要的有：癌基因抑癌基因腫瘤轉(zhuǎn)移基因腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因,腫瘤相關(guān)基因,(一)癌基因(oncogene)：是動(dòng)物細(xì)胞以及致癌病毒基因組內(nèi)固有的一段功能單位。正常情況下癌基因表達(dá)受嚴(yán)密控制，當(dāng)胞內(nèi)調(diào)控機(jī)制受損時(shí)，癌基因可過度激活并異常表達(dá)，從而導(dǎo)致正常細(xì)胞癌變。迄今已發(fā)現(xiàn)百余

3、種癌基因，根據(jù)其來源可分為： 1.病毒癌基因 virus oncogene 1968年 Duesberg 等首次發(fā)現(xiàn)，基因來自病毒，因而被命名為病毒癌基因。 Rous 肉瘤病毒：基因組“編碼酪氨酸蛋白激酶”基因，證實(shí)它在細(xì)胞轉(zhuǎn)化中起關(guān)鍵作用,腫瘤相關(guān)基因,2.細(xì)胞癌基因 cellular oncogene1972年Bishop 核酸分子雜交法證實(shí)： 幾乎在所有高等動(dòng)物細(xì)胞基因組中

4、，都有和v- onc相似的DNA序列； 細(xì)胞癌基因在正常情況下的表達(dá)有時(shí)間、空間限制，表達(dá)產(chǎn)物參與細(xì)胞分化、增殖；癌基因在生物進(jìn)化中具高度保守性; 正常細(xì)胞中的癌基因和腫瘤細(xì)胞中的癌基因的核苷酸順序十分相似，后者可使NIH 3T3 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化，前者需經(jīng)激活后才具有轉(zhuǎn)化能力；說明：在正常情況下細(xì)胞癌基因不致癌，生理?xiàng)l件下內(nèi)外環(huán)境中的某些刺激可激活癌基因，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和信息傳遞。,腫瘤相關(guān)基因,,3.原癌基因 未

5、激活的細(xì)胞癌基因 在人體正常細(xì)胞中存在 是一種正?；?作用：調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)和分化, 廣泛存在于生物界中，從酵母到人的細(xì)胞中都存在按原癌基因的結(jié)構(gòu)、產(chǎn)物的功能、所在的位置分為四類： 1. 蛋白激酶類 2. 信息傳遞蛋白類 3. 生長(zhǎng)因子及其受體類 4. 核內(nèi)蛋白類,

6、腫瘤相關(guān)基因,(二) 抑癌基因tumor suppressor gene：正常細(xì)胞抗癌基因或抑癌基因存在于正常細(xì)胞內(nèi)，能抑制細(xì)胞轉(zhuǎn)化和腫瘤發(fā)生。抑癌基因的丟失或失活與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。最早由A.Knudson Jr.提出，多數(shù)腫瘤都存在抑癌基因的改變，腫瘤抑制基因的失活和癌基因的激活都是癌化過程的一部分； 抑癌基因的主要功能 (1) 誘導(dǎo)終末分化；(2) 維持基因穩(wěn)定； (3) 觸發(fā)衰老，誘導(dǎo)細(xì)胞程序性

7、死亡；(4) 調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)；(5) 抑制蛋白激酶活性；(6) 改變DNA甲基化酶活性；(7) 調(diào)節(jié)組織蛋白酶活性 ；(8) 調(diào)節(jié)血管形成 ；(9) 促進(jìn)細(xì)胞間聯(lián)系等,腫瘤相關(guān)基因,(三) 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移基因與轉(zhuǎn)移抑制基因： 腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移基因的激活和/或轉(zhuǎn)移抑制基因失活均可誘發(fā)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移表型而導(dǎo)致轉(zhuǎn)移的發(fā)生，此類基因本身并不引起正常細(xì)胞癌變，而是參與其調(diào)控作用。,目前發(fā)現(xiàn),癌基因 有100多個(gè)：ras基因家族參與多種腫

8、瘤的形成與發(fā)展，82年以來，在膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、及造血系腫統(tǒng)瘤中，均檢出了ras癌基因的異常；myc基因參與細(xì)胞凋亡，c-myc基因與多種腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)?？拱┗?有7個(gè)：nm23基因是腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。p16是比p53更重要的一種新型抗癌基因等轉(zhuǎn)移基因（metastasis gene）有一些?直接促進(jìn)轉(zhuǎn)移發(fā)生的關(guān)鍵基因，其存在或表達(dá)增強(qiáng)會(huì)引起侵襲轉(zhuǎn)移的發(fā)生轉(zhuǎn)移相關(guān)基因（ metas

9、tasis-asscciated gene）有一些?只涉及轉(zhuǎn)移的某個(gè)階段，并非參與整個(gè)轉(zhuǎn)移過程。,二、腫瘤抗原(tumorantigen),二、腫瘤抗原(tumorantigen),1.概念：是指細(xì)胞在癌變過程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的總稱，作為腫瘤免疫診斷和免疫治療的靶分子。,二、腫瘤抗原(tumorantigen),2.腫瘤抗原研究主要?dú)v程：◆在20世紀(jì)最初，尋找和證實(shí)腫瘤抗原，研究沒有取得明顯進(jìn)展◆20世紀(jì)50年代，純種小鼠的培育

10、成功，證實(shí)了腫瘤抗原的存在◆20世紀(jì)60年代，證明淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和抗體等均具有抗腫瘤效應(yīng)?！?0世紀(jì)70年代，單抗問世推動(dòng)了腫瘤免疫診斷技術(shù)和腫瘤免疫治療的發(fā)展。◆20世紀(jì)80年代，腫瘤抗原的性質(zhì)、MHC分子在腫瘤中作用、T殺傷機(jī)制等有更深了解?！?0世紀(jì)90年代，多種人類腫瘤抗原基因克隆成功，腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，推動(dòng)了腫瘤免疫學(xué)發(fā)展。,3、化學(xué)物質(zhì)誘發(fā)的腫瘤抗原,病毒誘發(fā)的腫瘤抗原,二、腫瘤抗原(tumorantigen

11、),4.腫瘤抗原產(chǎn)生的分子機(jī)制：◆細(xì)胞癌變過程中合成了新的蛋白質(zhì)分子；◆由于突變等使正常蛋白質(zhì)分子的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變；◆正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原表位暴露出來；◆多種膜蛋白分子的異常聚集；◆胚胎抗原或分化抗原的異常表達(dá)；◆異常的細(xì)胞蛋白的特殊降解產(chǎn)物；目前人們已在自發(fā)性和實(shí)驗(yàn)性的動(dòng)物和人類腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了多種腫瘤抗原。,二、腫瘤抗原(tumorantigen),5.腫瘤抗原的分類1).腫瘤抗原特異性分類 ①腫瘤

12、相關(guān)抗原（TAA） ②腫瘤特異性抗原（ TSA ） 90年代初比利時(shí)的Thierry Boon研究組巧妙地應(yīng)用T細(xì)胞克隆技術(shù)，找到了人類腫瘤特異性抗原，黑色素瘤細(xì)胞與淋巴細(xì)胞重復(fù)進(jìn)行淋巴細(xì)胞腫瘤細(xì)胞混合培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)瘤細(xì)胞MAGE基因家族，MAGE-1-4、6、12基因與腫瘤相關(guān)。這些基因在其他多種組織來源的腫瘤也有高表達(dá)，這些基因編碼的抗原有稱為腫瘤特異性抗原。,二、腫瘤抗原(tumorantigen),2).腫瘤誘

13、發(fā)和發(fā)生情況的分類法①理化因素誘生的腫瘤抗原 特異性強(qiáng),免疫原性弱,個(gè)體特異性；②病毒誘生的腫瘤抗原 病毒特異性，無組織和種屬特異性，免疫原性強(qiáng)；③自發(fā)性腫瘤 各自獨(dú)特的抗原性，很少或幾乎完全沒有交叉反應(yīng)，免疫原性弱，無明確誘因；④胚胎抗原 分泌型和膜型，免疫原性弱，易形成耐受；,（5）正常自身成分的異常表達(dá) ①組織特異性抗原：來源于特定組織的腫瘤可表達(dá)該組織的分化抗原：◆惡性腫瘤細(xì)胞表達(dá)其他正常組織細(xì)胞特

14、異的分化抗原◆惡性腫瘤細(xì)胞表達(dá)未分化細(xì)胞的分化抗原 ②癌胚抗原： AFP、CEA、胚胎性硫糖蛋白抗原（FSA)、2—H鐵蛋白、胎盤堿性磷酸酶以及神經(jīng)外胚層衍生的癌胚抗原等。,3）按抗原的基因類型分為：◆靜止基因（silent gene）的表達(dá)產(chǎn)物：癌變細(xì)胞則將該基因啟動(dòng)表達(dá)，被T細(xì)胞識(shí)別產(chǎn)生排斥反應(yīng)?！舴只乖虻谋磉_(dá)產(chǎn)物： CEA是胚胎時(shí)期表達(dá)的產(chǎn)物，出生后該基因關(guān)閉。細(xì)胞癌變后則重新開啟該基因，成為免疫系統(tǒng)識(shí)

15、別的靶子。MART-1、tyrosinase、gp100等均為分化抗原。◆癌基因的異常高表達(dá)：HER-2/neu某些正常細(xì)胞有微量表達(dá)，但自身T細(xì)胞對(duì)其耐受，癌變細(xì)胞由于異常高表達(dá)打破了這種耐受，成為免疫系統(tǒng)可識(shí)別的靶子?！敉蛔兊囊职┗虍a(chǎn)物：如突變的p53可造成其產(chǎn)物的堆積，同樣可作為免疫系統(tǒng)識(shí)別的靶子。,◆突變的癌基因表達(dá)產(chǎn)物：正常的ras基因產(chǎn)物無免疫源性，癌細(xì)胞中在編碼ras第12或61 位發(fā)生基因突變，形成具有新表位的p2

16、1ras產(chǎn)物，而被免疫系統(tǒng)識(shí)別?！羧旧w易位產(chǎn)生的融合基因產(chǎn)物：白血病細(xì)胞的原癌基因c-abl 從9號(hào)染色體易位到22號(hào)染色體與bcr基因連接形成bcr-abl融合基因編碼210KD融合蛋白被T細(xì)胞識(shí)別?！糁掳┎《拘曰虍a(chǎn)物：HPV的16和18型與宮頸癌密切相關(guān)，HPV16的E6、E7基因能使宮頸鱗狀上皮轉(zhuǎn)化為腫瘤細(xì)胞。而E6、E7的基因產(chǎn)物可被T細(xì)胞識(shí)別。◆其他: 如MUC-I基因編碼的與細(xì)胞膜相關(guān)的粘蛋白，在某些癌細(xì)胞中高表達(dá)

17、，關(guān)鍵是糖基化不完全，而暴露出多肽骨架，成為免疫識(shí)別的靶子。,腫瘤抗原的呈遞同樣存在（內(nèi)源性抗原呈遞和外源性抗原呈遞）兩種形式： 腫瘤細(xì)胞本身由MHC I類分子將內(nèi)原腫瘤抗原小肽呈遞給CD8+ T細(xì)胞；腫瘤抗原基因所編碼的多肽一般含有多個(gè)抗原表位，由MHC I類分子結(jié)合并能誘導(dǎo)CTL的小肽是其中極小部分。人工合成腫瘤抗原小肽用于腫瘤的免疫治療。目前已鑒定出一批與人MHC I類分子結(jié)合的腫瘤抗原小肽。 專

18、職APC也可捕捉腫瘤釋放出的抗原，由MHC II類分子呈遞給CD4+ T細(xì)胞。,6、腫瘤細(xì)胞的抗原呈遞,三、抗腫瘤效應(yīng),三、機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制,1.T細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤作用1).CD4+Th1：2).CD8+CTL：,三、機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制,2.NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng) ◆穿孔素 ◆ Fas/FasL ◆ ADCC ◆細(xì)胞因子,3.巨噬細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)①溶酶體酶：活化的巨噬細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞結(jié)合后，通過溶酶體酶等

19、直接殺傷腫瘤細(xì)胞，且殺傷作用強(qiáng)弱與溶酶體進(jìn)入腫瘤細(xì)胞數(shù)量有關(guān)；②提呈抗原：處理和提呈腫瘤抗原，并通過分泌IL-1、IL-12等激活T細(xì)胞，以產(chǎn)生特異性抗腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答；③ ADCC：巨噬細(xì)胞表面上有FcR，通過特異性抗體介導(dǎo)ADCC效應(yīng)殺傷腫瘤細(xì)胞；④分泌細(xì)胞因子：活化的巨噬細(xì)胞分泌TNF、一氧化氮(NO)等細(xì)胞毒性因子間接殺傷腫瘤細(xì)胞。,三、機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制,4.樹突狀細(xì)胞：DC是近幾年研究的熱點(diǎn)。 誘

20、導(dǎo)T細(xì)胞抗腫瘤免疫它是最強(qiáng)的APC。 近期研究證實(shí)DC可分泌的exosomes（外泌小體）或稱為dexosomes的小體具有抗原呈遞密切相關(guān)的MHC I、II類分子和共刺激分子。 IL-10、IL-12、IFN-g可促進(jìn)DC分泌exosomes。 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明：腫瘤抗原多肽致敏的骨髓DC制備的exosomes可在體內(nèi)誘導(dǎo)高水平腫瘤特異性CTL，治愈荷瘤小鼠，它有望成為一種新型的腫瘤疫苗。

21、5、其它細(xì)胞,三、機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制,6.機(jī)體抗腫瘤的體液免疫學(xué)機(jī)制1)ADCC 防止動(dòng)物腫瘤細(xì)胞的血流播散與轉(zhuǎn)移具有重要意義。2)補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒作用 激活補(bǔ)體系統(tǒng)溶解腫瘤細(xì)胞，在防止癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中具有一定作用。3)干擾瘤細(xì)胞的黏附作用 抗體與腫瘤細(xì)胞膜抗原結(jié)合-腫瘤細(xì)胞粘附喪失-控制腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移。4)形成免疫復(fù)合物 抗體+抗原=濃集抗原—提呈抗原—T。5)調(diào)理作用,三、機(jī)體抗腫瘤的免疫效應(yīng)機(jī)制,四、腫瘤逃

22、避機(jī)體免疫攻擊的機(jī)制,1.腫瘤細(xì)胞缺乏激發(fā)機(jī)體免疫應(yīng)答所必需的成分,1）腫瘤抗原的免疫原性弱及抗原調(diào)變（抗原表位減少或缺失）2）MHC抗原表達(dá)異常 3）腫瘤細(xì)胞表面“抗原覆蓋”或被封閉 （ ①封閉抗體②可溶性腫瘤抗原③腫瘤抗原—抗體復(fù)合物④封閉因子）4）腫瘤抗原的加工、提呈發(fā)生障礙 不能將自身MHCI抗原轉(zhuǎn)至表面5）協(xié)同刺激分子及黏附分子表達(dá)下降,2.腫瘤細(xì)胞的逃逸3.腫瘤抗原誘發(fā)免疫耐受4.腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡

23、◆腫瘤細(xì)胞高表達(dá)FasL—活化T表達(dá)Fas—T凋亡5.免疫抑制作用 ◆分泌TGF-β、IL-10抑制抗瘤效應(yīng),五、腫瘤標(biāo)志物概述及檢測(cè),腫瘤標(biāo)志物,腫瘤標(biāo)志物：指體內(nèi)腫瘤存在并反映其一定的生物學(xué)特性的生化物質(zhì)。從臨床應(yīng)用角度出發(fā)，是指在腫瘤發(fā)生和增殖的過程中，由腫瘤細(xì)胞合成、釋放，或者是宿主對(duì)腫瘤反應(yīng)性產(chǎn)生的一類物質(zhì)，這類物質(zhì)在血液、體液及組織中可以定量或定性檢測(cè)到，以此作為辨認(rèn)和追蹤腫瘤存在和發(fā)展的標(biāo)志。,(一) 腫瘤標(biāo)志物作用

24、,專家們對(duì)腫瘤標(biāo)志物的作用歸納為7點(diǎn):1.在篩選項(xiàng)目中的應(yīng)用（早期診斷）2.出現(xiàn)腫瘤癥狀或可疑腫物后的鑒別診斷3.生物特點(diǎn)和疾病的階段的判定4.手術(shù)，化療和放療的監(jiān)測(cè) 5.腫瘤標(biāo)志物在監(jiān)控中的作用 6.確定不知來源的轉(zhuǎn)移腫瘤的原發(fā)腫瘤 7.許多腫瘤標(biāo)志物的(同時(shí))聯(lián)合應(yīng)用,(二)腫瘤標(biāo)志物的分類,1)腫瘤細(xì)胞分泌的標(biāo)志物 (1)分化抗原標(biāo)志物(淋巴瘤標(biāo)志物等)； (2)胚胎抗原標(biāo)志物(CEA，AFP等

25、)： (3)糖脂或精蛋白類(CA-199,-125，CA-153，CA-50等) (4)同功酶類標(biāo)志物(NSE，PAP，IRE，PLAP等) (5)激素類標(biāo)志物(HCG， ACTH， CT等) (6)腫瘤相關(guān)抗原(PSA，SCC，CYFRA-21—1) (7)基因類標(biāo)志物(P53基因，癌基因等) (8)其它；多胺(PUT)、唾液酸(SA)等2)宿主反應(yīng)標(biāo)志物 血清鐵蛋白、β2—微球

26、蛋白、白細(xì)胞介素2受體、腫瘤壞死因子(TNF)、新喋呤等。3)不進(jìn)入循環(huán)體液的標(biāo)志物：,1.分化抗原標(biāo)志物檢測(cè),主要是膜性的分子,少部分為分泌性分子,①甲胎蛋白化學(xué)本質(zhì)：68-71KD單一肽鏈分泌(或表達(dá))：細(xì)胞正常卵黃囊、胎肝合成主要臨床意義：◆原發(fā)性肝癌診斷或檢測(cè)100-350 有可能是肝細(xì)胞癌350-500有可能是肝細(xì)胞癌500-100 可能是肝細(xì)胞癌>1000 肝細(xì)胞癌

27、 ◆反映胎兒狀況常用檢測(cè)方法： ◆ CLIA(chemiluminescent immunoassay) ◆ RIA(radiommunoassay) ◆ EIA(enzyme iommunoassay) ◆ GIA(colloid gold iommunoassay),2.胚胎抗原標(biāo)志物,2.胚胎抗原標(biāo)志物,②癌胚抗原CEA化學(xué)本質(zhì)：150-2000KD糖蛋白分泌(或表達(dá))：胎肝、腸等的一種組織抗原主要

28、臨床意義： ◆內(nèi)胚層分化來的腫瘤：尤其消化道腺體腫瘤，結(jié)腸癌70-90%、大腸癌65-75%、胃癌45%。 ◆判斷惡性腫瘤預(yù)后常用檢測(cè)方法：CLIA RIA EIA GIA,①糖類抗原CA-50化學(xué)本質(zhì)：唾液酸酯和唾液酸糖蛋白為主要成分分泌(或表達(dá))：正常組織不產(chǎn)生，細(xì)胞惡變產(chǎn)生，消化道腫瘤高表達(dá)，上皮類腫瘤患者體液中出現(xiàn)主要臨床意義：惡性腫瘤診斷和預(yù)后

29、檢測(cè)常用檢測(cè)方法：IRMA(iommunoradiometric assay) EIA,3.糖蛋白類抗原（carbohydrate antigen,CA）,②糖類抗原CA-199化學(xué)本質(zhì)：>500KD粘蛋白型糖蛋白分泌(或表達(dá))：正常胰膽體液極微量，消化道腫瘤高表達(dá)，特異性敏感性高于CA-50主要臨床意義：消化道腫瘤篩選、檢測(cè)、診斷：胰腺癌診斷、預(yù)后判斷的較好指標(biāo)。常用檢測(cè)方法：CLIA IRMA

30、 EIA,3.糖蛋白類抗原（carbohydrate antigen,CA）,③糖類抗原CA-125化學(xué)本質(zhì)：200-1000KD糖蛋白分泌(或表達(dá))：正常人心包膜間皮細(xì)胞、輸卵管、子宮內(nèi)膜微量表達(dá)，卵巢癌高表達(dá)，脫落入血代謝快，測(cè)得結(jié)果反映腫瘤近期變化狀況。主要臨床意義：婦科惡性腫瘤診斷、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸判斷：卵巢癌最可靠的早期診斷標(biāo)志（特異性80-100%、敏感性92%）常用檢測(cè)方法：CLIA IRMA

31、 EIA,3.糖蛋白類抗原（carbohydrate antigen,CA）,④糖類抗原CA-153化學(xué)本質(zhì)：糖蛋白分泌(或表達(dá))：正常人血清中濃度極低，乳腺、卵巢癌高表達(dá)，主要是乳腺癌標(biāo)志主要臨床意義：乳腺癌診斷、預(yù)后、轉(zhuǎn)歸判斷常用檢測(cè)方法：CLIA IRMA EIA,3.糖蛋白類抗原（carbohydrate antigen,CA）,4.同功酶類標(biāo)志物,①神經(jīng)特異性烯醇化酶NSE化

32、學(xué)本質(zhì)：αβγ三個(gè)亞基組成烯醇化酶，NSE為γγ型分泌(或表達(dá))：NSE存在神經(jīng)組織主要臨床意義：◆小細(xì)胞肺癌診斷、療效、復(fù)發(fā)判斷：最特異、敏感的指標(biāo)◆神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤的診斷和治療檢測(cè)常用檢測(cè)方法：RIA,4.同功酶類標(biāo)志物,②前列腺酸性磷酸酶PAP化學(xué)本質(zhì)： 100KD糖蛋白分泌(或表達(dá))：前列腺上皮細(xì)胞合成、肝腎血小板等多種組織存在，主要存在精囊，血中含量極低。主要臨床意義：前列腺癌篩選、診斷、療效檢測(cè)檢常用檢測(cè)方法

33、：IRMA,5.激素類標(biāo)志物,①HCG化學(xué)本質(zhì)：α（16KD）β(23KD)兩個(gè)亞基組成糖蛋白分泌(或表達(dá))：人滋養(yǎng)層細(xì)胞產(chǎn)生。主要臨床意義：滋養(yǎng)層細(xì)胞監(jiān)護(hù)、早孕診斷指標(biāo)常用檢測(cè)方法：CLIA RIA EIA GIA,6.腫瘤相關(guān)抗原,①前列腺特異抗原PSA化學(xué)本質(zhì)： 32KD糖蛋白分泌(或表達(dá))：前列腺上皮細(xì)胞合成，血中低水平存在。主要臨床意義：前列腺癌診斷、預(yù)后判斷指標(biāo)，美國(guó)

34、50歲以上男性普查指標(biāo)。常用檢測(cè)方法：CLIA RIA EIA,7.基因類標(biāo)志物,①癌基因：90多種，ras、myc等家族②抗癌基因：對(duì)癌基因表達(dá)調(diào)控，P53（53KD蛋白質(zhì)）③調(diào)整基因常用檢測(cè)方法：◆表達(dá)的蛋白質(zhì)分子——免疫組化技術(shù)◆基因——分子生物學(xué)方法8.其它：多胺(PUT)、唾液酸(SA)等,9. 宿主反應(yīng)標(biāo)志物,①IL-2R 腫瘤、免疫性疾?、赥NF 腫瘤、敗血癥、創(chuàng)

35、傷、免疫性疾病↑常用檢測(cè)方法： ELISA,10.不進(jìn)入循環(huán)體液的標(biāo)志,人乳脂肪球蛋白（HMFG）：肺癌、胃腸道癌、前列腺癌等 常用檢測(cè)方法：免疫組化、放射免疫分析,（四）腫瘤標(biāo)志物應(yīng)用前景,◆繼續(xù)尋求新的靈敏和特異指標(biāo)◆聯(lián)合檢測(cè)數(shù)種指標(biāo)：結(jié)腸癌：CEA、CA19、CA125、AAG等，胰腺癌：PCAA、CA199、CA50、CA125、PaA等肺癌：CEA、SA、NSE、CK-BB、TPA、CA199、CA126

36、等乳腺癌：、CEA、CA125、CAM26、CA199等卵巢癌：CA125、CA199、TPA、LAP、CEA等,六、免疫治療,腫瘤免疫治療(Immunotherapy of Tumors ): 最近十幾年來倍受關(guān)注的研究領(lǐng)域, 其基本思路是通過體內(nèi)或者半體外方法來調(diào)動(dòng)宿主免疫系統(tǒng)的抗腫瘤免疫應(yīng)答能力, 消滅已經(jīng)形成的腫瘤細(xì)胞或者抑制其進(jìn)一步發(fā)展。腫瘤免疫治療的關(guān)鍵是克服宿主對(duì)腫瘤細(xì)胞的免疫忽視狀態(tài)

37、。,Tumor immunotherapy with antibodies:將具有細(xì)胞毒作用的毒素、放射性物質(zhì)或細(xì)胞毒性藥物與腫瘤特異性抗體偶聯(lián)之后可用于腫瘤的治療。從理論上看，這種負(fù)載了不同毒素的抗體分子能夠像“定向?qū)棥币粯又苯佣禺惖貧[瘤細(xì)胞。,1、腫瘤的抗體免疫治療,Cellular immunotherapy of tumors:從腫瘤患者外周血或腫瘤組織塊中分離所需要的腫瘤特異性淋巴細(xì)胞,在體外將其迅速擴(kuò)增之后回輸給腫瘤

38、患者進(jìn)行治療。 常用免疫細(xì)胞包括T細(xì)胞、NK細(xì)胞和樹突細(xì)胞等。,2.腫瘤的細(xì)胞免疫治療,Experimental tumor vaccines:用編碼腫瘤抗原的基因作為DNA 疫苗或者制備重組病毒瘤苗(tumor vaccine)，或者用人工合成的腫瘤抗原肽配以佐劑免疫動(dòng)物均可得到有效的抗腫瘤保護(hù)效應(yīng)。另外,用DC與腫瘤細(xì)胞融合之后,或者用腫瘤抗原裝載純化的 DC,再回輸給患者的臨床觀察也已取得了初步進(jìn)展。

39、 細(xì)胞瘤苗：將腫瘤細(xì)胞滅活，一般只配合佐劑卡介苗（BCG）使用，臨床效果、遠(yuǎn)期療效多數(shù)不理想； 亞細(xì)胞瘤苗：國(guó)內(nèi)學(xué)者應(yīng)用IL-2基因重組痘苗病毒轉(zhuǎn)染小鼠黑色素細(xì)胞瘤，將其裂解的沉淀物作為瘤苗治療荷瘤鼠，明顯延長(zhǎng)了生存期； 分子瘤苗：獨(dú)特型瘤苗、合成肽疫苗 、HSP-多肽復(fù)合物誘導(dǎo)抗腫瘤免疫等； 基因瘤苗：腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)染IL-2、IL-4、IFN-γ或者表達(dá)B7分子基因后得到“基因工程瘤苗”

40、。,3、腫瘤疫苗,Cytokine immunogherapy of tumors: CK具有活化免疫細(xì)胞、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，用細(xì)胞因子對(duì)晚期腫瘤患者進(jìn)行治療已有多年的嘗試： （1）IFN- α具有上調(diào)MHC-I分子的表達(dá)和增強(qiáng)NK細(xì)胞活性的作用。腎癌、黑色素瘤、Kaposi肉瘤和淋巴瘤有療效。 是治療毛細(xì)胞白血病(hairy cell leukemia)的常規(guī)制劑。 （2）大劑量IL-2, T和NK細(xì)胞數(shù)量與活性均有顯著增加,

41、IL-1、IFN-γ和TNF水平亦隨之升高,IL-2的副作用較強(qiáng),包括發(fā)熱、肺水腫及休克等。 （3）GM-CSF和G-CSF 沒有直接抗腫瘤作用,在化療、放療或骨髓移植之后縮短白細(xì)胞貧血的時(shí)間。 （4）TNF 在體外試驗(yàn)中有較為明顯的抗腫瘤細(xì)胞作用,但臨床試驗(yàn)中的副作用過強(qiáng)。,4、腫瘤的細(xì)胞因子免疫治療,腫瘤免疫學(xué)研究展望,1、腫瘤與免疫系統(tǒng)相互作用的分子機(jī)理有待進(jìn)一步研究；2、從上世紀(jì)90年代初以基因修飾腫瘤細(xì)胞為基礎(chǔ)的疫苗發(fā)展