第三章 ?；磻?yīng)

1、有機(jī)化合物分子中引入?；姆磻?yīng)稱(chēng)為?；磻?yīng),定義,碳、氧、氮原子,,直接?；磻?yīng)間接?；磻?yīng),,,分類(lèi),親電?；磻?yīng)親核?；磻?yīng)自由基?；磻?yīng),反應(yīng)類(lèi)型,◆ 制備特定活性化合物◆ 結(jié)構(gòu)修飾和前體藥物◆ 羥基、胺基等基團(tuán)的保護(hù),用途,?；瘷C(jī)理,加成-消除機(jī)理,加成階段：L：吸電子基團(tuán)，有利于反應(yīng)進(jìn)行 給電子基團(tuán)，不利于反應(yīng),RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 、RCONR

2、2′,?；瘎?R: 1）電性效應(yīng) 吸電子基團(tuán)利于進(jìn)行反應(yīng)； 給電子基團(tuán)不利于反應(yīng) 2）立體效應(yīng) R的體積若龐大不利于反應(yīng)進(jìn)行,消除階段 RCOCl＞(RCO)2O＞RCOOH 、RCOOR′ ＞RCONH2 、RCONR2′,被?；铮篟CH2->RNH->RO->RNH2>ROH,催化,1、酸催化,,2、堿催化,Nu-：親核性較強(qiáng)的親核試劑,

3、第一節(jié) 氧原子上的?；磻?yīng),一、醇的O-?；?是一類(lèi)形成羧酸酯的反應(yīng) 是羧酸的酯化反應(yīng) 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng),反應(yīng)活性：伯醇>仲醇>叔醇、芐醇、烯丙醇,常用的酰化試劑,,,(1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)添加脫水劑或分子篩除水。（無(wú)水 CuSO4， 無(wú)水Al2(SO4)3，(CF3CO)2O，DCC）,1、羧酸為?；瘎?提高收率：,加快反應(yīng)速率:

4、 (1)提高溫度 (2)催化劑(降低活化能),反應(yīng)機(jī)理：加成-消除歷程,酸催化,,醇的結(jié)構(gòu)對(duì)酰化反應(yīng)的影響立體影響因素:伯醇＞仲醇＞叔醇,,醇 CH3OH EtOH n-C3H7OH CH2=CHCH2OHv 1 0.84 0.84 0.64醇 PhCH2OH

5、 異丙醇 叔丁醇v 0.68 0.47 0.026,催化劑 (1)質(zhì)子酸催化法: 濃硫酸,氯化氫氣體,苯磺酸等,,,,,,(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, BF3,SnCl4,FeCl3等),——適于催化不飽和酸,(3)Vesley法,強(qiáng)酸型離子交換樹(shù)脂加硫酸鈣法,(4)DCC脫水法(二環(huán)己基碳二亞胺),δ+,δ-,催

6、化劑：DMAP—對(duì)二甲氨基吡啶 PPY—4-吡咯烷基吡啶,（5）偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法 （活化醇制備羧酸酯）,,,選擇性?；翰?,小結(jié),以羧酸為?；瘎?duì)醇的?；?1)質(zhì)子酸催化法：濃硫酸、HCl、苯磺酸(2)Lewis酸催化法: (AlCl3, BF3,SnCl4,FeCl3等) (3)Vesley法(4)DCC脫水法(5)偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)法

7、,,,,,,,,,例1：鎮(zhèn)痛藥鹽酸哌替啶的合成,例2：局部麻醉藥鹽酸普魯卡因的合成,例3：中樞興奮藥甲氯芬酯的合成,例4：降血脂藥氯貝丁酯的合成,,2、羧酸酯為酰化劑,酸催化機(jī)理：,,堿催化機(jī)理：,例：,,例：局麻藥丁卡因的合成,,,例：抗膽堿藥溴美噴酯（寧胃適）的合成,,,例：抗膽堿藥格隆溴胺（胃長(zhǎng)寧）的合成,,,活性羧酸酯法(肽類(lèi)，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)合成)(1) 羧酸硫醇酯,例：,(2)羧酸吡啶酯,(3)羧酸三硝基苯酯,例：,(4)羧酸異

8、丙烯酯（適用于立體障礙大的羧酸）,δ+,δ-,例：,,(5)其它活性酯,1-羥基苯并三唑(HOBt)的羧酸酯,,選擇性?；被⒉?3、酸酐為?；瘎?① H+ 催化,② Lewis酸催化,③堿催化: 無(wú)機(jī)堿：（Na2CO3、NaHCO3、 NaOH) 去酸劑 有機(jī)堿：吡啶， Et3N,醇、酚共存時(shí)，用BF3可對(duì)醇羥基進(jìn)行選擇性?；?混合酸酐的應(yīng)用,①羧酸-三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位阻較大的醇的酯化）,例：,例：,②羧酸-磺

9、酸混合酸酐,適用于對(duì)酸敏感的醇：叔醇、丙炔醇、烯丙醇,③羧酸-磷酸混合酸酐,“一勺燴”法,④羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐,⑤其它混合酸酐,,,例：維生素E醋酸酯的合成,例：鎮(zhèn)痛藥阿法羅定（安那度爾）合成,4、酰氯為酰化劑(酸酐、酰氯均適于位阻較大的醇),1）Lewis酸催化,2）堿催化,,①無(wú)機(jī)堿：Na2CO3,去酸劑,②有機(jī)堿：Py,Et3N,DMAP,PPY,PPY:,DMAP:,例：,,4-取代氨基吡啶作催化劑：作用更強(qiáng),DMAP

10、,4-取代氨基增加了吡啶氮的親核性和堿性,-NR2為-N(CH3)2, -N=C(NMe2)2,,,例：無(wú)味氯霉素的合成,5、酰胺為酰化劑(活性酰胺),二、 酚的O-?；?用強(qiáng)酰化劑:酰氯、酸酐、活性酯,反應(yīng)活性：酚-OH < 醇-OH,p-π共軛,例：,1、酰氯為?；瘎?間接方法：羧酸+氧氯化磷、氯化亞砜,2、酸酐為?；瘎?3、其他?；瘎?活性硫醇酯、BOP試劑、Ac-TMH,N-乙?；?1,5,5-三甲基-乙內(nèi)酰脲(Ac-

11、TMH),乙?；噭┡c酚羥基反應(yīng)（專(zhuān)門(mén)?；恿u基）,1、醇的?；磻?yīng)：各種?；瘎┑姆磻?yīng)活性 大小，影響因素及反應(yīng)式的寫(xiě)法2、酚的酰化反應(yīng)：Ac-TMH試劑的反應(yīng)式,小結(jié),第二節(jié) 氮原子上的?；磻?yīng),一、脂肪胺-N酰化,,反應(yīng)活性：胺 > 醇,反應(yīng)機(jī)理,,SN2 機(jī)理：,,影響因素：,＊ ?；瘎┑姆N類(lèi)與強(qiáng)弱順序,RCOCl > RCOOCOR > RCOOR´ > RCONHR

12、´ > RCOOH,RCOOH?；芰ψ钊醯脑颍?RCOOH與RNH2反應(yīng)最佳催化劑： DCC、DIC、POCl3,＊被?；锏慕Y(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)的影響,伯胺 > 仲胺,脂肪胺 > 芳胺,p-π共軛,1、羧酸為?；瘎?提高收率：,加入催化劑 不斷蒸出生成的水 添加縮合劑,（2）活性磷酸酯類(lèi)：BDP、BOP,2、羧酸酯為?；瘎?,,例：,,寧可增加一個(gè)

13、反應(yīng)，也不讓羧酸與胺直接反應(yīng),不用酰氯作?；瘎?，否則羥基易被?；?,例：,.,,,巴比妥類(lèi)藥物的通用合成方法,活性酯：酚酯、羥氨酯、肟酯,酚酯,,3、酸酐為?；瘎?,,如用環(huán)狀酸酐酰化時(shí)，在低溫下常生成單?；a(chǎn)物，高溫加熱則可得雙?；瘉啺?,混合酸酐法,——羧酸-磺酸混合酸酐、羧酸-磷酸混合酸酐、羧酸-碳酸混合酸酐,4、酰氯為?；瘎?由于酰氯活性強(qiáng)，多用于位阻較大的胺及熱敏性物質(zhì)的?；?5、酰胺為酰化劑,,例：,二、芳胺N-酰化,

14、,例：,,,活性酯及活性酰胺類(lèi)作為?；噭?,芳核上有硝基、鹵素等吸電子基團(tuán)取代，氨基的?；艿接绊?，可以加入濃硫酸進(jìn)行催化,胺基>羥基 脂胺>芳胺伯胺>仲胺 醇>酚伯醇>仲醇>叔醇,活性：被?；锏腘、O的電子云密度越 大，空間位阻越小，就易于?；?三、選擇性的?；磻?yīng) （立體效應(yīng)，電效應(yīng)）,,,,,,,,

15、,,-SO2H為吸電子基，使鄰對(duì)位電子云密度降低得更多,,,1,2,,,Ac-TMH：專(zhuān)門(mén)?；恿u基,,小結(jié),1、 氮原子上的各類(lèi)?；磻?yīng)：會(huì)寫(xiě)反應(yīng)式,2、選擇性?；?第三節(jié) 碳原子上的酰化反應(yīng),碳原子上電子云密度高時(shí)才可進(jìn)行?；磻?yīng),,一、芳烴的C-?；?、烯烴的C-?；Ⅳ驶衔锏?-位C-?；?一、芳烴的C-?；?定義,在芳環(huán)上引入?；迫》既?、芳酮的反應(yīng),直接親電酰化反應(yīng)：F-C?；磻?yīng)間接親電?；磻?yīng)：Hoe

16、sch反應(yīng)、Vilsmeier-Haauc反應(yīng)、Gattermann反應(yīng)、Reimer-Tiemann反應(yīng),1、 Friedel-Crafts (F-C )傅-克酰化反應(yīng),定義：羧酸及羧酸衍生物在質(zhì)子酸或Lewis酸的催化下，對(duì)芳烴進(jìn)行親電取代生成芳醛（酮）的反應(yīng),機(jī)理：親電取代反應(yīng),影響因素,(1)酰化劑的影響,酰鹵﹥酸酐﹥羧酸、酯,脂肪酰氯中的烴基結(jié)構(gòu)對(duì)反應(yīng)有影響,(2）被酰化物的影響（電效應(yīng)，立體效應(yīng)）,①鄰對(duì)位定位基對(duì)

17、反應(yīng)有利（給電子基團(tuán)）,,,③有吸電子基（-NO2.-CN,-CF3等）不發(fā)生反應(yīng),②有游離氨基(-NH2)基要事先保護(hù),因?yàn)?其可與 碳競(jìng)爭(zhēng)?；?，變?yōu)?④導(dǎo)入一個(gè)?；?，使芳環(huán)鈍化，一般不再進(jìn) 行傅-克反應(yīng)，但芳酮的分子內(nèi)?；鄬?duì)容易,,,,⑤芳雜環(huán),⑥立體效應(yīng),（3）催化劑的影響,（4）溶劑的影響 CCl4, CS2.惰性溶劑最好選用.,在反應(yīng)過(guò)程中取代基不會(huì)發(fā)生碳骨架重排, 用直鏈的酰化劑，總是得到直

18、鏈的RCO連 在芳環(huán)上的化合物。 此外?；煌谕榛牧硪粋€(gè)特點(diǎn)是它 是不可逆的,F-C?；磻?yīng)的特點(diǎn),是制備芳酮的最重要的方法之一,2、 Hoesch反應(yīng)（間接?；?),酰基酚或?；用?,影響因素：要求電子云密度高，即苯環(huán)上一定要 有2個(gè)供電子基（一元酚不反應(yīng)）,例：,,3、Gattermann反應(yīng)(Hoesch反應(yīng)的特例),適用條件：可用于酚或酚醚，也可

19、用于吡咯、 吲哚等雜環(huán)化合物，但不適用于芳胺,4、Vilsmelier-Haauc反應(yīng),適用于活化的芳環(huán)：,影響因素,(1)被?；铮夯罨姆辑h(huán)：芳胺、酚、酚醚、 噻吩(芳環(huán)上帶有一個(gè)供電子基即可),(2)?；瘎?(3)催化劑（活化劑）,例：,84%,99.5%,5、Reimer-Tiemann反應(yīng),例：,與前面兩種甲?；磻?yīng)的區(qū)別：,前兩種是在酸性條件下進(jìn)行Rei

20、mer-Tiemann反應(yīng)是在堿性條件下進(jìn)行,脂 肪 族 碳,二、烯烴的C-?；?反應(yīng)機(jī)理,加成方向服從馬氏規(guī)則，?；鶅?yōu)先進(jìn)攻氫原子較多的碳原子,例：,,,三、 羰基α位C-?；?1、活性亞甲基化合物的C-?；?-,反應(yīng)機(jī)理,β-酮酸,β-酮酸酯,,例：氯苯乙酮（氯喘定的合成中間體）的制備,△,,2、酮及羧酸衍生物的α-C?；?（1）Claisen反應(yīng)和Dieckmann反應(yīng),A 、 Claisen反應(yīng),交叉酯縮合,反應(yīng)機(jī)理,-,影響

21、因素：i）堿,ii ) 溶劑,iii)酯的結(jié)構(gòu)的影響 不同酯之間的交叉縮合，產(chǎn)物復(fù)雜，只有兩種酯之間一個(gè)不含α-H,交叉酯縮合才有意義。常用的不含α-H的酯是： HCOOC2H5、 (COOC2H5)2、 CO(OC2H5)2、 ArCOOC2H5,例：,,苯基丙二酸二乙酯（苯巴比妥中間體）的合成,△,B、 Dieckmann反應(yīng)（分子內(nèi)的Claisen反應(yīng)）,例：,2）酯與有α-C位氫的酮、腈的酰化,β-二酮,,(3)