外周藥物化學

1、第五章　外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物,擬膽堿和抗膽堿藥,,乙酰膽堿的生物合成,,,,,,乙酰膽堿受體（AChR）分類,M-受體（毒蕈堿型受體）– 對毒蕈堿（Muscarine）較 敏感位于副交感神經(jīng)節(jié)后纖維所支配的效應器細胞膜上,N-受體（煙堿型膽堿受體）– 對煙堿（Nicotine）比較敏感位于神經(jīng)節(jié)細胞和骨骼肌細胞膜上,乙酰膽堿受體分型及性質(zhì),,第一節(jié) 擬膽堿藥一、分類,,,膽堿受體激動劑（直接作用 ）膽堿酯酶抑制劑（間接作用

2、）,二、膽堿受體激動劑,（一）氯貝膽堿（ Bethanechol Chloride）,氯化2-[（氨基甲酰）氧基]-N,N,N-三甲基-1-丙胺,,1,2,3,【發(fā)現(xiàn)】,先導物– 乙酰膽堿（1930s）----未臨床？結構改造 目的？,乙酰膽堿分子結構分析,季銨基、亞乙基橋、乙酰氧基,,,,乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暫和不穩(wěn)定因素增加穩(wěn)定性和作用時間– 以不易水解的基團取代乙酰氧基,,氨甲?；嬉阴；瑑?yōu)

3、點？,氯貝膽堿作用,1. M膽堿受體激動劑（M3）– 對 胃腸道和膀胱平滑肌的 選擇性較高– 對 心血管系統(tǒng) 幾無影響2. 作用較乙酰膽堿 長– 不易被膽堿酯酶水解3. 用途：手術后 腹氣脹、尿潴留,（二）毛果蕓香堿（Pilocarpine）,(3S，4R)- 4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]- 3-乙基-二氫-2(3H)-呋喃酮,,,,,3,4,2,1,『性質(zhì)』,1.旋光性（C3,C4）

4、 藥用為右旋體,2.弱堿性（咪唑環(huán)） 藥用為HNO3鹽,3.水解性（內(nèi)酯環(huán)）,4.差向異構化（C3）,,,,,毛果蕓香酸鈉,異匹魯卡品,『用途』,引起縮瞳、降低眼內(nèi)壓等，治療原發(fā)性青光眼，但眼部生物利用度較低限制了應用 。,,前藥（酯溶性增）在眼組織酯酶的作用下，可定量轉(zhuǎn)化回原藥,三、乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI）,抑制AChE將導致乙酰膽堿的積聚– 延長并增強乙酰膽堿的作用間接擬膽堿藥

5、– 治療重癥肌無力和青光眼– 新近用于治療老年性癡呆癥– 農(nóng)業(yè)殺蟲劑，化學毒劑用于戰(zhàn)爭。,乙酰膽堿與酯酶結合圖,酯解部位,陰離子部位,,(一)AChE水解ACh的過程,,過渡態(tài)A不穩(wěn)定,乙?；窧,,酶的復能*,,,,,,（二）分類,可逆性抑制劑酰化酶雖經(jīng)較長時間但仍可水解使酶復能臨床使用的抗膽堿酯酶藥,氨基甲酸酯,,不可逆抑制劑?；杆膺^程非常緩慢在相當長時間內(nèi)造成AChE的全部抑制,磷酸酯（難水解？）,,,酶的老化,

6、AChE復活劑,,強親核試劑,,,,（三）代表藥物,可逆性AChE抑制劑 溴新斯的明不可逆性AChE抑制劑 有機磷殺蟲劑、戰(zhàn)爭毒劑AChE復活劑 碘解磷定,（1）經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥溴新斯的明,溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]

7、 苯胺,,3,1,1.可逆性AChE抑制劑,【作用機制】,二甲氨基甲酰化酶,水解需要幾min,,,,,,【結構特點】,,,,三部分： 季銨堿陽離子、芳香環(huán)、氨基甲酸酯,【發(fā)現(xiàn)】 毒扁豆堿的結構簡化,西非洲出產(chǎn)的毒扁豆 中 生物堿在眼科使用多年，治 青光眼易穿過血腦屏障，發(fā)揮中樞擬膽堿作用,,,,,,,,,,,,,,,,,,【性質(zhì)】,1、易溶于水2、鑒別,,,,紅色偶氮化合物,,堿性氣體,【吸收與代謝】,口服后在腸內(nèi)部

8、分被破壞– 口服劑量遠大于注射劑量尿液內(nèi)無原型藥物排出– 兩個代謝物（水解代謝）,【用途】,用于重癥肌無力、術后腹氣脹及尿潴留。,【結構改造】,,,溴吡斯的明,,芐吡溴銨,,,,（2）非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥,這些藥物比Ach對AChE具有更高的親和力，但本身不是AChE催化反應的底物，它們只是在一段時間內(nèi)占據(jù)酶的活性部位使之不能催化乙酰膽堿的水解。結構均屬于叔胺類，易于穿透血腦屏障，臨床上主要用于治療AD癥 。,他克林 ：1993年

9、第一個美國FDA批準用于治療輕、中度AD癥的藥物。,,,多奈哌齊 ：第二個，2019年,,卡巴拉汀 ：第三個,石杉堿甲： 我國科學工作者從中草藥千層塔中提取分離,加蘭他敏：從石蒜科植物石蒜中提取的一種生物堿,,,2.有機磷殺蟲劑、戰(zhàn)爭毒劑,,,磷酰化酶難水解,有機磷殺蟲劑,,對酸磷,苯硫磷,軍用毒氣,塔朋 沙林 索曼,3.碘解磷定（派姆 PAM）,,1-甲基-2-吡啶甲醛肟碘化物,【作用原

10、理】,,,,,【性質(zhì)】,,,,還原性,易分解,,,,,劇毒,本節(jié)小結,膽堿受體激動劑 氯貝膽堿、毛果云香堿乙酰膽堿酯酶抑制劑 溴新斯的明AChE復活劑 碘解磷定,第二節(jié) 抗膽堿藥（AchR阻斷藥）AnticholinergicDrugs,阻斷Ach與受體相互作用，治療膽堿能神經(jīng)過度興奮引起的病理狀態(tài)。,一、分類,M受體拮抗劑生物堿類合成類N1受體拮抗劑（神

11、經(jīng)節(jié)阻斷劑）N2受體拮抗劑（神經(jīng)肌肉阻斷劑）中樞外周：去極化型 非去極化型,M受體拮抗劑,可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應器上的M受體–抑制腺體分泌（唾液腺、汗腺、胃液）–散大瞳孔–加速心律–松弛支氣管和胃腸道平滑肌等,治療􀂃消化性潰瘍􀂃散瞳􀂃內(nèi)臟絞痛等（平滑肌痙攣）,N1受體拮抗劑,在交感和副交感神經(jīng)節(jié)選擇性拮抗N1 膽堿受體–穩(wěn)

12、定突觸后膜，阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)節(jié)中的傳遞–血管擴張，血壓降低治療重癥高血壓（見“心血管系統(tǒng)藥物”）,N2受體拮抗劑,與骨骼肌運動終板膜上的N2 受體結合–阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛藥）􀂃臨床用作麻醉輔助藥,非去極化型 無內(nèi)在活性，不激活受體，使用較安全 代表藥物:右旋氯筒箭毒堿， 苯磺阿曲庫銨， 泮庫溴

13、銨去極化型 有內(nèi)在活性，激活受體，藥物代謝需要AChE 代表藥物:氯琥珀膽堿,,重點,二、 M膽堿受體拮抗劑,（一）生物堿類 硫酸阿托品,【來源】,經(jīng)提取法或全合成法制備,癲茄，紅水茄，刺茄，曼陀羅,【化學名】,（±）-α-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜雙環(huán)[3.2.1]-3-辛酯硫酸鹽水合物,,α,莨菪醇（托品）,,,,莨菪酸（托品酸）天然(-)為 S-構型,,【結構特點】,莨菪烷（托烷）,【性

14、質(zhì)】,1, 堿性（叔胺） 水溶液中能使酚酞呈紅色 2, 水解性（酯鍵） 弱酸性、近中性條件下較穩(wěn)定,3, 鑒別反應（1）Vitali反應（莨菪酸專屬性鑒別反應）,,（2）與生物堿顯色劑、沉淀試劑反應,初顯深紫色，后轉(zhuǎn)暗紅色，最后顏色消失,【用途】,臨床用于–散瞳–平滑肌痙攣導致的內(nèi)臟絞痛–有機磷中毒等？常引起多種不良反應（？）,–由于藥理作用廣泛,【結構改造】,R = -CH3 溴甲阿托品

15、 （胃瘍平）R = -CH(CH3)2異丙基阿托品 （治療支氣管哮喘）,,,氫溴酸后馬托品用于眼科檢查,【結構與中樞作用的關系】,,,,,,,,,比較中樞作用？,,極性與血腦屏障–氧橋→親脂性↑→中樞作用↑–羥基→極性↑→中樞作用↓中樞作用–東莨菪堿〉阿托品，樟柳堿 〉山莨菪堿,（二）合成類,目的：尋找選擇性高，作用強，毒性低及具有新適

16、應癥的新型合成抗膽堿藥物。 原型：Atropine,M受體拮抗劑與激動劑的比較,通過含氮的正離子部分與受體的負離子位結合分子中其它部分與受體的附加結合產(chǎn)生拮抗劑與激動劑的區(qū)別（酰基上的大、小基團 ）,,,,鹽酸貝那替嗪 奧芬溴銨（氨基醇酯類）,,,,,,鹽酸苯海索 丙環(huán)定（氨基醇類）,,,,,,【構效關系】,,,正離子基團,,,聯(lián)接部分,,,環(huán)狀基團,1．拮抗劑的R1和R2部分為較大基團，通過疏

17、水性力或范德華力與M受體結合，阻礙乙酰膽堿與受體的接近和結合。,當R1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時，可產(chǎn)生強的拮抗活性，尤其兩個環(huán)不一樣時活性更好。R1和R2也可以稠合成三元氧蒽環(huán),2．R3為OH時，可通過形成氫鍵使之與受體結合增強，比R3為H時抗膽堿作用強，所以大多數(shù)M受體拮抗劑的R3為OH,3. X是酯鍵-COO-，但是酯鍵并不是抗膽堿活性所必需的。X也可以是-O-或去掉。,4．氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結構。N正離子與M受體的負離子

18、部位結合，對形成藥物-受體復合物起重要作用。 N上取代烷基通常以甲基、乙基、丙基或異丙基為好。,5．環(huán)取代基到氨基氮原子之間的距離，以n=2為最好，再延長碳鏈則活性降低或消失?？傊?，簡單地說，M膽堿受體拮抗劑的分子結構是由一定長度的結構單元（例如酯基等）將一端的正離子基團和另一端的環(huán)狀基團連接起來，分子中存在羥基利于與受體的結合。,溴丙胺太林（Propantheline Bromide）,,,,[化學名]溴化N-甲基

19、-N-（1-甲基乙基）-N-[2-（9H-呫噸-9-甲酰氧基）乙基]-2-丙銨,,1,2,3,[性質(zhì)],1.酯鍵：水解2.季胺：不易吸收，不易透過血腦屏障， 中樞副作用小主要用于胃及十二指腸潰瘍的輔助治療。,,呫噸酸遇硫酸呈亮黃色或橙黃色，并微顯綠色熒光。,鹽酸苯海索,二環(huán)丙醇胺類，疏水性大，易進入中樞阻斷中樞M膽堿受體，治療震顫麻痹,,三、N2受體拮抗劑,與骨骼肌運動終板膜上的

20、N2 受體結合–阻斷神經(jīng)沖動在神經(jīng)肌肉接頭處的傳遞–骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛藥）􀂃臨床用作麻醉輔助藥,非去極化型 無內(nèi)在活性，不激活受體，使用較安全 代表藥物:右旋氯筒箭毒堿， 苯磺阿曲庫銨， 泮庫溴銨去極化型 有內(nèi)在活性，激活受體，藥物代謝需要AChE 代表藥物:氯琥珀膽堿,,重點,（一）生物堿類,右旋氯筒箭毒堿（Tubocu

21、rarine Chloride）,,,,[結構特點],,【作用特點】,第一個非去極化型肌松藥，作用較強– 曾用于治療震顫麻痹、破傷風、狂犬病等– 因麻痹呼吸肌的危險，并使心率減慢，血壓下降已少用,（二）合成類,1.苯磺酸阿曲庫銨（Atracurium Besylate）,,,【結構特點】,1.芐基四氫異喹啉類 2.對稱的雙季銨結構3.季銨氮原子的β位上有吸電子基團取代4.以兩個酯鍵相連結,β,β,【代謝特點】,在生理條件下

22、可以迅速代謝為無活性的代謝物– 發(fā)生非酶性Hofmann消除反應– 非特異性血漿酯酶催化的酯水解反應 – 最大作用3-5’，維持時間約0.5h,,,,,N-甲基四氫罌粟堿,季銨羧酸,,,體液中,血漿酯酶,【Soft Drug】,A soft drug is a compound that is degraded in vivo to predictable

23、non-toxic and inactive metabolites, after having achieved its therapeutic role.,【軟藥的優(yōu)點】,代謝不經(jīng)過肝、腎酶催化，避免對肝、腎酶催化代謝的依賴性解決了蓄積中毒問題– 神經(jīng)肌肉阻斷劑應用中的一大缺陷,hard drug,is a nonmetabolizable compound,characterized either by high lip

24、idsolubility and accumulation inadipose tissues and organelles, orby high water solubility.,2.泮庫溴銨（Pancuronium Bromide）,,【結構特點】雄甾烷衍生物 ，雙季銨,【作用特點】,與右旋氯筒箭毒堿比較1.肌松作用為5~6倍，2.起效時間（4~6 min）和持續(xù)時間（120~180 min）與其相近，3.無神經(jīng)節(jié)

25、阻滯作用，不促進組胺釋放治療劑量時對心血管系統(tǒng)影響較小。4. 已取代右旋氯筒箭毒堿作為大手術輔助藥的首選藥物。,3.氯琥珀膽堿（Suxamethonium Chloride）,,極化型，軟藥,【作用特點】,起效快（1 min），且易被膽堿酯酶水解成琥珀酸和膽堿失活，故作用持續(xù)時間短（5 min），易于控制，適用于氣管插管術，也可緩解破傷風的肌肉痙攣。,從氯琥珀膽堿的化學結構討論其化學穩(wěn)定性，作用持續(xù)時間與體內(nèi)代謝過程的關系。,氯琥

26、珀膽堿為丁二酸和兩分子氯化膽堿生成的二元酯，其水溶液不穩(wěn)定，易發(fā)生水解反應，堿性條件下及溫度升高，水解加速。在體內(nèi)血漿中由于迅速被膽堿酯酶水解，因此持續(xù)時間短暫。,本節(jié)小結,重點藥物– 硫酸阿托品抗膽堿類藥物的分類和作用極性和作用部位的關系軟藥,一、單項選擇題,,,下列有關乙酰膽堿酯酶抑制劑的敘述不正確的是 A．溴新斯的明是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，其與AChE結合后形成的二甲氨基甲酰化酶，水解釋出原酶需要幾分鐘B．溴新

27、斯的明結構中N,N-二甲氨基甲酸酯較毒扁豆堿結構中N-甲基氨基甲酸酯穩(wěn)定C．中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑可用于抗老年癡呆D．有機磷毒劑也是可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑,,下列哪個與硫酸阿托品不符A．化學結構為二環(huán)氨基醇酯類 　　B．具有左旋光性　　C．顯托烷生物堿類鑒別反應　　　D．堿性條件下易被水解,,硫酸阿托品的水解產(chǎn)物是A．山莨菪醇和托品酸　　　　　　B．托品（莨菪醇）和左旋托品酸C．托品和消旋托品酸　　　　　　D．莨菪

28、品和左旋托品酸,,下列哪項不符合氯琥珀膽堿的性質(zhì)A．為酯類化合物，難溶于水　　　　　　　　B．為季銨鹽類化合物，極易溶于水C．在血漿中極易被酯酶水解，作用時間短　　　　D．為去極化型肌松藥,二、填空題,1.對乙酰膽堿進行結構修飾，認為其分子中　　　　　　　　　　 對其內(nèi)在活性和與受體的親和力是必需的；當在亞乙基鏈上，季氮原子的b位引入甲基時，由于　　　　不易被膽堿酯酶水解，作用較持久；酰基部分

29、為乙?；颉　　　　　r作用好，若將乙?；系臍湓佑帽交颦h(huán)己基等較大的基團取代時，則顯示　　　 活性。,正離子基團；甲基的空間位阻作用；氨基甲?；?；拮抗,四、問答題,簡述Atropine的立體化學。,1.阿托品為托品（莨菪醇）與消旋托品酸的酯。2.托品為3a-羥基托烷，有兩種處于平衡的穩(wěn)定構象，分別為哌啶環(huán)呈椅式或船式構象，通常采用能量較低的椅式構象表達。3.托品結構中C-1、C-3、C-5為手性碳原子，但由于內(nèi)消旋，故無旋光

30、性。4.托品酸為a-羥甲基苯乙酸，具有一個手性碳原子，天然的(-)-托品酸具有S構型，其與托品形成的酯為(-)-莨菪堿。5.Atropine為－莨菪堿的外消旋體，無旋光活性。,Atropine及合成抗膽堿藥均具有與乙酰膽堿相似的正離子部分及酯鍵兩部分結構，與乙酰膽堿的結構不同處為分子的另一端，抗膽堿藥分子具有較大的環(huán)狀取代基團（R1=R2=苯基或R1=苯基、R2=環(huán)己基等，也可為雜環(huán)。R3為羥基或羥甲基活性增強）。M膽堿受體拮抗劑與

31、乙酰膽堿競爭同一受體，正離子部位可與受體的負離子部位結合，而抗膽堿藥分子中的環(huán)狀基部分可通過疏水鍵或范德華力與受體形成附加結合，阻斷乙酰膽堿與受體結合，呈現(xiàn)抗膽堿作用。,比較Atropine及合成抗膽堿藥與乙酰膽堿的化學結構在與膽堿受體作用時的關系。,案例題,HS， 一 個 內(nèi) 布 拉 斯 加 州 的 西 方 農(nóng) 民 ， 他 的 一 條 腿 斷 了 ， 被 他 的妻 子 帶 到 了 你 所 在 醫(yī) 院 的 急 診 室 。他 感 到 非

32、常 的 虛 弱 、眩 暈 ，他 認為 那 是 推 斷 而 造 成 的 。你 發(fā) 現(xiàn) 他 相 當 嚴 重 地 出 汗 ，心 率 也 很 低 ，同時 ，呼 吸 也 有 點 困 難 。你 還 發(fā) 現(xiàn) ，在 這 次 導 致 他 斷 腿 的 事 故 中 ，他接 觸 過 大 量 的 對 硫 磷 殺 蟲 劑 。1.解 釋 造 成 這 個 農(nóng) 民 癥 狀 的 原 因 2.那 些 結 構 的 藥 物 可 迅 速 地 控 制 這 種 病 情 ？,1

33、. 對 硫 磷 殺 蟲 劑 是 一 種 黃 褐 色 的 劇 毒液 體 農(nóng) 藥 。它 之 所 以 劇 毒 是 因 為 它 是 不 可 逆 的 膽 堿 酯 酶 抑 制 劑 ，能與 Ach 不 可 逆 結 合 ， 使 體 內(nèi) Ach 積 累 過 多 。 造 成 M 樣 癥 狀 突 出 。,第 一 個 是 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 ， 第 二 個 是 解 磷 定 。膽 堿 受 體 拮抗 劑 可 以 與 AchR 可 逆 結 合 ，但 不 發(fā)

34、 揮 作 用 ，從 而 緩 解 Ach 的 作 用 。減 輕 患 者 癥 狀 ，達 到 治 表 的 目 的 。解 磷 定 是 肟 類 化 合物 ，與 磷 酰 化 AchE 的 磷 原 子 親 和 力 較 強 ，恢 復 酶 活 力 。它 還 能 與 體 內(nèi) 游 離 的 有 機 磷 酸 酯 類 直 接 結 合 ， 形 成 無 毒 的 磷 酰 化物 ，從 而 阻 止 游 離 的 有 機 磷 酸 酯 類 對 膽 堿 酯 酶 繼 續(xù) 結 合 。

35、達 到 治 本的 目 的 。 阿 托 品 ： 口 服 或 粘 膜 給 藥 ， 1h 達 血 藥 峰 濃 度 ， 半 衰 期 為2h。解 磷 定 ：靜 注 。半 衰 期 小 于 1h，應 重 復 給 藥 。,案例題2,病 人 病 情 為 角 膜 炎 ， 醫(yī) 生 希 望 使 用 M受 體 拮 抗 劑 的 油 膏 劑 型 進 行 治 療 。,,Atropine 類 似 藥 物 有 散 瞳 作 用 ，也 有 中 樞 作 用 — — 該 作

36、用 在 案 例 中 為 副 作 用 ，應 選 用 中 樞 作 用 弱 的藥 物 。 并 應 考 慮 藥 劑 學 因 素 。 6， 7 位 氧 橋 使 分 子 親 脂 性 加 強 ， 易通 過 血 腦 屏 障 ，莨 菪 酸 a 位 的 羥 基 則 使 分 子 極 性 加 強 而 不 易 通 過 血腦 屏 障 。對 于 5 個 結 構 的 選 擇 ，后 兩 個 結 構 一 個 有 氧 橋 有 中 樞 作 用 ，一 個 是 季 銨 鹽 類

37、脂 溶 性 不 好 排 除 。根 據(jù) M 膽 堿 受 體 拮 抗 劑 的 基 本 結構 可 以 得 出 2 號 結 構 的 活 性 最 好 ， 所 以 推 薦 2 號 ， Atropine。 M 膽堿 受 體 拮 抗 劑 作 用 于 M 受 體 ，抑 制 腺 體 分 泌 ，擴 瞳 ，所 以 病 人 用 后會 產(chǎn) 生 口 干 ，視 力 模 糊 等 癥 狀 。,第二節(jié) 影響腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物,– 1895 Oliver證明腎上腺提取物有

38、升壓作用 – 1899 Abel,將活性成分命名為腎上腺素，并合成交感神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的化學遞質(zhì) - 后發(fā)現(xiàn)作用相似的去甲腎上腺素和多巴胺,一 、概述,兒茶酚胺的生物合成途徑,左旋多巴,多巴胺,去甲腎上腺素,腎上腺素,根據(jù)生理效應的不同，腎上腺素能受體可分為：,α受體,β受體,α1,α2,血管+瞳孔開大肌+,激動劑（擬似）,升壓抗休克,拮抗劑（作用的反轉(zhuǎn)）,降壓,突觸前膜,降血壓（負反饋）,β1,心臟+腎近球細胞+,強心和抗

39、休克,抗心率失常降壓，心絞痛,β2,血管－、支氣管－子宮肌、糖原,平喘和改善微循環(huán),β3,脂肪組織,激動時分解脂肪，增加氧耗，減肥和糖尿病,去甲腎上腺素的代謝途徑,,,,,MAO,COMT,COMT,MAO,,突觸間隙,胞漿,外周,腦內(nèi),,去甲腎上腺素,,COMT,MAO,二、擬腎上腺素藥(擬交感胺類),腎上腺素能激動劑是一類使腎上腺素能受體興奮，產(chǎn)生腎上腺素樣作用的藥物。,,按化學結構分類：1.兒茶酚胺類2.非兒茶酚胺類

40、按作用的受體分類：1.α受體激動劑2.β 受體激動3. αβ受體激動劑,,,（一）構效關系,1、基本骨架為β-苯乙胺。,2、X-多為HO-，且HO-越多，作用越強，作用時間越短，穩(wěn)定性下降。,3、Y-多為HO-，藥效左旋體（R構型）>右旋體。,4、 αC上R1-為H-（苯乙胺類）或CH3-（苯異丙胺類），且為CH3-時，藥物穩(wěn)定性增加，作用時間延長，中樞作用增加。,α,β,5、R2為烴基，影響受體效應。隨著R2增大，

41、 α受體效應減小，β受體效應增大。,,,（二）典型藥物,1.腎上腺素 (兒茶酚胺類),【化學名】（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚,1,2,4,【結構特點】鄰苯二酚，苯乙胺，光學活性,,【合成】,,特殊雜質(zhì)：酮體,【性質(zhì)】1. 酸堿兩性2. 還原性（pH≥7）3. 消旋化（pH<4）4. 鑒別,,還原性,,消旋化,,,酸堿兩性,氧化反應式,,影響自動氧化的因素,1. 具有酚羥基

42、的藥物，一般都易發(fā)生自動氧化。在堿性條件下，酚類尤其是多元酚更易被氧化，生成有色的醌類化合物。2.穩(wěn)定性：異丙腎上腺素<腎上腺素<去甲腎上腺素,消旋化,,,鑒別,1、本品的稀鹽酸溶液加過氧化氫試液，煮沸，即顯血紅色；2、遇三氯化鐵試液即顯翠綠色，加氨試液，即變紫色，最后變?yōu)樽霞t色。,【用途】 對α和β受體均有較強的激動作用，主要用于治療過敏性休克、心臟驟停的急救、支氣管哮喘等。,鹽酸多巴胺：無手性,生物前體（b

43、ioprecursor）,在體內(nèi)經(jīng)過酶催化的，除水解反應以外的氧化、還原、磷酸化和脫羧反應等方式活化的前藥。,載體前藥,兒茶酚類性質(zhì)：易于氧化成去甲腎上腺素紅，進而聚合成棕色，注射劑時應加抗氧劑，密閉保存易被MAO和COMT代謝失活，口服無效兒茶酚胺極性大，中樞作用小α-羥基通過氫鍵與受體結合，R（-）活性好，易于消旋側鏈氨基上取代基越大，β受體選擇性越好α-位無羥基時，極性弱，擬交感作用也弱，易于進入中樞產(chǎn)生興

44、奮作用，部分為毒品，如冰毒（甲基苯丙胺）,&,2.鹽酸麻黃堿 （非兒茶酚類）,【化學名】(1R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽,(1R,2S) (1S,2R) (1R,2R) (1S,2S) (+)-偽麻

45、黃素,苯異丙胺類,,1,2,,,白加黑（氨酚偽麻美芬片）說明書,【主要成分】 每片含 日用片 夜用片對乙酰氨基酚 325毫克 325毫克 鹽酸偽麻黃堿 30毫克 30毫克氫溴酸右美沙芬 15毫克 15毫克鹽酸苯海拉明 25毫克 白天服白片不瞌睡，晚上服黑片睡的香！,【性

46、質(zhì)】1、性質(zhì)穩(wěn)定2、旋光性 藥用1R，2S左旋體3、鑒別（1）α-氨基-β-羥基化合物的特征反應：– 高錳酸鉀、鐵氰化鉀氧化生成苯甲醛和甲胺（2）氨基醇反應,,,用途,混合作用型藥物，對α和β受體均有激動作用，用于支氣管哮喘，過敏性反應、低血壓等。具有中樞不良反應。用量過大或長期連續(xù)使用會產(chǎn)生震顫、焦慮、失眠、心悸等反應。,【注意】 合成冰毒（去氧麻黃堿）和搖頭丸（亞甲二氧甲基苯丙胺）的原料

47、， 根據(jù)《麻黃素管理辦法》屬于二類精神藥品管理。,苯乙胺類（中樞興奮作用）,,苯丙醇胺（去甲麻黃堿）PPA,國家藥品監(jiān)督管理局于２０００年１１月１６日緊急告誡病患者,立即停止服用所有含ＰＰＡ成分的藥品,要求各醫(yī)藥部門暫停使用和銷售含ＰＰＡ成分的藥品,同時暫停國內(nèi)含ＰＰＡ成分的新藥、仿制藥、進口藥的審批工作。,,【成份】每粒含鹽酸苯丙醇胺50毫克; 馬來酸氯苯那敏 (撲爾敏)4毫克?！九R床應用】苯丙醇胺有緩解鼻粘膜充血和腫脹的作

48、用，可解除鼻塞癥狀。馬來酸氯苯那敏為抗組胺藥，能進一步減輕感冒引起的鼻塞、流涕、打噴嚏等過敏癥狀。,康泰克 （復方鹽酸苯丙醇胺緩釋膠囊 ）,新康泰克 （復方鹽酸偽麻黃堿緩釋膠囊 ）,【成份】每粒含鹽酸偽麻黃堿90毫克; 馬來酸氯苯那敏 (撲爾敏)4毫克?！具m應癥】本品可減輕由于普通感冒、流行性感冒引起的上呼吸道癥狀和鼻竇炎、枯草熱所致的各種癥狀，特別適用于緩解上述疾病的早期臨床癥狀，如打噴嚏、流鼻涕、鼻塞等癥狀。,3. 沙丁胺醇,

49、,,不易被COMT破壞，口服有效,,,,避光保存,β2－受體激動劑，平喘,,非兒茶酚胺結構：體內(nèi)代謝不發(fā)生3位酚羥基的甲基化,4.鹽酸克侖特羅,,,1. 芳伯氨基------重氮化-偶合反應2. 3，5-二氯：不被COMT甲基化，穩(wěn)定且口服有效,強效選擇性β2－受體激動劑,,,瘦肉精,2-[（2，6-二氯苯基）亞胺基]咪唑烷鹽酸鹽,鹽酸可樂定,亞胺型（主要） 氨基型,性質(zhì)：1.,2.體內(nèi)代謝為

50、對羥基可樂定，無降壓活性。,用途：α2受體激動劑，用于降壓，也可以用于嗎啡類藥品成癮的戒斷。不可突然停藥，以免引起交感神經(jīng)亢進的撤藥癥狀。,可樂定與去甲腎上腺素的構象有共同特征,甲基多巴,內(nèi)源性左旋多巴的α－甲基化衍生物鄰苯二酚結構，對光和氧不穩(wěn)定，易于發(fā)生氧化反應－－－－加入亞硫酸氫鈉或維生素C等抗氧劑，避光。用途：中樞性降壓藥，適用于治療腎功能不良的高血壓。,多巴酚丁胺,β1受體激動劑，對心排血量低的休克和心衰患者有效–

51、作用短暫– 口服無效– 易產(chǎn)生耐藥性,三、腎上腺素受體拮抗劑,（一）α受體阻斷劑：,妥拉唑林 酚妥拉明,非選擇性α受體阻斷劑,選擇性α1受體阻斷劑,（二）β受體阻斷劑,β受體阻斷劑能對抗興奮心臟的作用，降低血壓，減慢心率，減弱心肌收縮力，并降低外周血管組阻力，從而降低心肌耗氧量，緩解心絞痛，還有抗高血壓、心律失常作用。非選擇性β受體拮抗劑：

52、 支氣管痙攣、糖代謝副作用 選擇性β1－受體拮抗劑 非典型的β受體拮抗劑,發(fā)展歷史,,二氯異丙腎上腺素,異丙腎上腺素,,丙萘洛爾,,,鹽酸普萘洛爾,1-異丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇鹽酸鹽，又名心得安 性質(zhì)：1. S（-）＞R（+），臨床用（+）2. 對熱穩(wěn)定，光對其有催化氧化作用。3. 酸性溶液可發(fā)生異丙氨基側鏈氧化，在堿性下穩(wěn)定4. 鹽酸普

53、萘洛爾與硅鎢酸試液反應生成淡紅色沉淀。,用途：非選擇性β受體阻斷劑，用于心絞痛，竇性心動過速等,主要藥物,,合成,,特殊雜質(zhì)：α-萘酚,本品為選擇性的β1受體阻斷劑，對心臟的β1受體有較大的選擇作用。苯環(huán)4位取代的藥物為β1受體阻斷劑的結構特點。 適宜于哮喘病人和糖尿病人使用（胰島細胞上的β受體屬于β2 -亞型，非選擇性β -受體阻滯劑會延緩低血糖的恢復）,酒石酸美托洛爾,,第三節(jié) H1受體拮抗劑,組胺酸脫羧酶,,,釋放組胺,,

54、,H1受體,H3受體,H2受體,與受體結合,,儲存,分布在中樞，參與血壓、心率和體溫的控制,引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加，消化道潰瘍,引起腸道、支氣管等平滑肌收縮。呼吸困難引起毛細血管舒張，通透性增加，水腫和癢感,刺激,抗組胺藥物分類,受體拮抗劑– 組胺H1受體拮抗劑– 組胺H2受體拮抗劑,2019年世界變態(tài)反應組織(WAO)公布30個國家流行病學調(diào)查結果: 在這些國家的12億人中,22％患有過敏性疾病。美國過敏性疾病的發(fā)病率約

55、為20％～40％，已成為美國第六大慢性疾病。歐洲季節(jié)性過敏性鼻炎（花粉癥）在歐洲的發(fā)病率約為10％～20％。英國1/3的人在一生的某個時期會發(fā)生過敏反應，1/5的人患有花粉癥；1/5的學齡兒童受到哮喘的困擾；1/6的兒童得過與過敏反應有關的皮膚病，特別是濕疹。在15年內(nèi)，全球患過敏疾病的人數(shù)將占人口的1/2。世界衛(wèi)生組織（WHO）把該類疾病列為“21世紀重點研究和預防的疾病”。,抗過敏藥分類：抗組胺藥過敏介質(zhì)釋放抑制劑其它

56、過敏介質(zhì)的拮抗劑： 白三烯拮抗劑 緩激肽拮抗劑 血小板活化因子拮抗劑,肥粒大細細胞胞,,抗原,IgE,,,,,,組胺,其它過敏介質(zhì),,,,,磷脂酶,,H1受體,,,,過敏反應,,,細胞內(nèi)[Ca2+]升高,一、發(fā)現(xiàn),1933年在研究抗瘧作用時，發(fā)現(xiàn) 哌羅克生對支氣管痙攣 有保護作用，開始了經(jīng)典的H1受體拮抗劑的研究。,,哌啶環(huán)簡化成二乙氨基,苯并二氧六環(huán)用芳胺基取代,在研

57、究過程中發(fā)現(xiàn)如果在這類化合物的結構中引入第二個芳香或雜環(huán)，可以顯著地增加抗組胺活性。,設計思想,從組胺的化學結構出發(fā)，H1受體拮抗劑應當具有： 與受體結合但沒有內(nèi)在活性的較大的頭部 可以與受體結合的帶有氨基的側鏈,二、分類,電子等排原理,乙二胺類、哌嗪類,氨基醚類,丙胺類、哌啶類、三環(huán)類,抗組胺藥臨床應用,以80年代為界限：第一代：氯苯那敏、賽庚啶、苯海拉明、異丙嗪特點：親脂性強、對H1－R選擇性不高、作用時間較短第二代

58、長效、非鎮(zhèn)靜：阿司咪唑（心臟毒性）、氯雷他定 、西替利嗪特點：或引入親水性基團、或提高對外周H1－R選擇性,第三代：咪唑斯汀，具有獨特的抗組胺和抗其他炎癥介質(zhì)的雙重作用特點：對H1－R選擇性更好，無肝臟首過效應、抗過敏介質(zhì)等2代的體內(nèi)活性代謝物：地氯雷他定、 諾阿司咪唑、

59、 非索非那定2代的光學異構體：左西替利嗪,三、典型藥物,（一）乙二胺類,,曲吡那敏,安體根,芬苯扎胺,,西替利嗪 （2代）,,2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽,活性：左>右,,1,2,鹽酸苯海拉明,（二）氨基醚類,【性質(zhì)】,1.溶液呈弱酸性,2.在堿性溶液中穩(wěn)定，酸性條件下易被水解，生成二苯甲醇（不溶于水）和β-二甲氨基乙醇，水溶液混濁。,3.能被過氧化氫、酸性重鉻

60、酸鉀或堿性高錳酸鉀溶液氧化，均生成二苯甲酮。,,【用途】1.主要用于皮膚，粘膜的過敏性疾病 。2.對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有較強的抑制作用，常用于乘車、船引起的惡心、嘔吐、暈動病等。,苯海拉明與具有中樞興奮作用的8-氯茶堿結合成鹽，得到茶苯海明（又名乘暈寧），其副作用減輕，為常用抗暈動病藥。,對苯海拉明結構中二甲胺基部分用其它含氮雜環(huán)取代,氯馬斯汀是非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥，作用強，起效快，服用30 min后見效，作用可維持12小時，具

61、有顯著的止癢作用，嗜睡的副作用輕微而少見。,（三）丙胺類,馬來酸氯苯那敏,【化學名】2-[對-氯-α-[2-（二甲氨基）乙基]苯基]吡啶馬來酸鹽,α,,【性質(zhì)】,【代謝】吸收迅速而完全排泄緩慢，作用持久極性代謝物： N-去甲基,【用途】用作抗過敏藥，副作用小，適用于小兒。 副作用為嗜睡，口渴和多尿等。,阿伐斯?。ǖ诙?,阿伐斯汀為兩性化合物在體內(nèi)呈現(xiàn)離子狀態(tài)難以通過血腦屏障，從而

62、減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用。,,（四）三環(huán)類,異丙嗪,,,,,酮替芬,4-（8-氯-5,6-二氫-11H-苯并[5,6]環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基）-1-哌啶甲酸乙酯,,活性代謝物：地氯雷他定（3代）,,H,對H1受體選擇性更好，藥效更強，無心臟毒性，起效快、效力強、藥物相互作用少。,（五）哌啶類和哌嗪類,特非那定（已撤銷）,阿司咪唑(舊息斯敏),左卡巴斯汀,,,,四、構效關系,1. Ar1和Ar2為苯環(huán)或芳雜環(huán)，芳雜環(huán)上可以

63、有甲基或鹵原子取 代．兩個芳雜環(huán)也可以再次通過一個硫原子或兩個碳原子鍵合后,成為三環(huán)類抗過敏藥物．2. X＝N、CHO、或 C3. n通常為2，芳環(huán)與叔氮原子距離為0.5～0.6 nm 4. 兩個芳雜環(huán)不共平面時才具有較大活性。5. 大多數(shù)H1受體拮抗劑具有旋光和幾何異構體。不同異構體之間的活性和毒副作用都有差異：,手性中心近芳環(huán)端：左右旋體活性差別大手性中心近氨基端：差別不大幾何異構體：反式（E）活性比順式（Z）大,臨

64、床常用抗組胺藥,1. 開瑞坦片 (先靈葆雅，氯雷他定)31.662. 息斯敏片（ 西安揚森, 氯雷他定 ）16.003. 仙特明片（比利時聯(lián)合化工集團, 二鹽酸西替利嗪片） 7.034. 欣民立膠囊（葛蘭素史克 阿伐斯汀）20.005. 西可韋片（蘇州東瑞制藥有限公司，鹽酸西替利嗪）8.006. 富馬酸酮替酚片 2.087. 撲爾敏片 1.928. 喜舒敏片（北京紫竹藥業(yè) 氯苯那敏 ）1.78,本節(jié)小結,重點藥物– 馬來

65、酸氯苯那敏　– 鹽酸西替利嗪– 氯雷他定　抗組胺藥的基本結構非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥,案例,A R 是當?shù)卮髮W的藥學學生，由于對磺胺類的抗生素有過敏反映，他患上了皮疹，在考試周前的星期五，他來到你所在的藥房，尋求一種抗組胺藥。因為之前他對于下一周的藥物化學期末考試還沒復習好， 所以要在本周突擊完。以下抗組胺藥結構中哪種最適合病人的治療和個人需要？,,,,馬來酸氯苯那敏屬于下列哪類抗過敏藥A 氨基醚類

66、 B 乙二胺類C 丙胺類 D 三環(huán)類E 哌啶類,,屬于氨基醚類的抗過敏藥是A 鹽酸賽庚啶 B 鹽酸異丙嗪C 馬來酸氯苯那敏 D 鹽酸曲吡那敏E 鹽酸苯海拉明,,下列敘述與馬來酸氯苯那敏不符合的是A 分子中含有吡啶環(huán) B 分子中的馬來酸使酸性高錳酸鉀退色C 右旋體

67、活性比左旋體高 D 有叔胺結構，與枸櫞酸醋酐試劑加熱產(chǎn)生紅紫色E 為抗?jié)兯幬?,關于H1受體拮抗劑構效關系的敘述，錯誤的是A 幾何異構體有立體選擇性，常顯示不同的活性B 光學異構體均顯示相同的抗組胺活性C 結構中兩個芳環(huán)不處于一個平面時具有最大的抗組胺活性D 不對稱中心位于芳環(huán)α-碳原子時，對H1受體呈現(xiàn)立體選擇性E H1受體拮抗劑側鏈陽離子與受體陰離子部位相結合,屬于抗過敏藥物的是A 諾氟沙星

68、 B 鹽酸賽庚啶C 馬來酸氯苯那敏 D 鹽酸雷尼替丁E 阿司咪唑,,非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥中樞副作用低的原因是　　A．對外周組胺H1受體選擇性高，對中樞受體親和力低　　B．未及進入中樞已被代謝　　C．難以進入中樞　　D．具有中樞鎮(zhèn)靜和興奮的雙重作用，兩者相互抵消　　E．中樞神經(jīng)系統(tǒng)沒有組胺受體,案 例,Ｒ Ｖ ， 是當?shù)厣鐓^(qū)學院的一名學生． 他