肝膽外科感染的抗菌藥物治療梁力建

1、肝膽外科感染的抗菌藥物治療,梁力建中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院,肝膽外科感染,病因：膽道梗阻 膽系結(jié)石、膽管狹窄、腫瘤和寄生蟲 膽道系統(tǒng)的有創(chuàng)性操作（如PTC、ERCP等） 危害：急性化膿性重癥膽管炎和多發(fā)性肝膿腫 全身炎性反應(yīng)綜合征(SIRS) 多器官功能不全綜合征(MODS)甚至死亡 肝臟外科感染： 細(xì)菌性肝膿

2、腫 繼發(fā)性膽道外科感染： 急性膽囊炎 急性膽管炎,細(xì)菌性肝膿腫,分為：腹腔源性肝膿腫 創(chuàng)傷或手術(shù)后肝膿腫 血行性肝膿腫 感染途徑：膽道：占22％～52％，膽石、膽囊炎、膽道蛔蟲、膽管狹 窄與阻塞等門靜脈：腹腔和胃腸道的感染 ，化膿性闌尾炎、潰瘍病、憩室炎、潰瘍性結(jié)腸炎、大腸癌伴發(fā)感染和痔核感染

3、 肝動脈：全身性或其他部位化膿性疾病鄰近器官蔓延：膽囊、右腎、潰瘍病穿孔、胰腺等原因不明,肝膽外科感染,病原菌,腹腔源性肝膿腫：膽源性為主，腸道桿菌科細(xì)菌(最常見大腸桿菌)、厭氧類桿菌、腸球菌、銅綠假單胞菌血行性肝膿腫：金黃色葡萄球菌、鏈球菌混合感染>單一細(xì)菌感染,細(xì)菌性肝膿腫,臨床表現(xiàn),原發(fā)病表現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、大汗肝區(qū)或右上腹痛，伴厭食、乏力和體重減輕等癥狀 多發(fā)性癥狀最重，單發(fā)者癥狀較隱匿 查體：右季肋飽滿

4、狀，局限性隆起，肝區(qū)叩擊痛，肋間壓痛，皮膚凹陷性水腫；肝腫大、明顯觸痛化驗：WBC增多，肝功能損害X線透視：右葉膿腫可見右膈肌升高，運(yùn)動受限；肝影增大或局限性隆起；反應(yīng)性胸腔積液；鋇餐：胃小彎受壓、推移B超：肝內(nèi)液平，診斷性肝穿刺抽膿可確診,細(xì)菌性肝膿腫,膽道外科感染,正常膽汁無菌抵抗力下降時，防御機(jī)制被削弱 致病因素誘導(dǎo)（如梗阻、操作過程污染、Oddi括約肌切開或膽腸吻合等） 菌群異位致病菌主要來源于腸道，直接膽

5、道逆行或經(jīng)門脈系統(tǒng)移行經(jīng)十二指腸乳頭逆行感染為主,肝膽外科感染,膽道系統(tǒng)感染病原菌,腸源性革蘭陰性桿菌最常見，其次革蘭陽性球菌和厭氧菌腸道桿菌科細(xì)菌(大腸桿菌、克雷伯肺炎桿菌、腸桿菌等)：占60％～80％ 腸球菌(14％)、厭氧類桿菌(10％)和梭狀芽胞桿菌(7％)近年葡萄球菌和鏈球菌的感染率增加混合感染率增加，以銅綠假單胞菌為主厭氧菌感染率：差異很大，15％～90％，與病情有關(guān),膽道細(xì)菌感染,厭氧菌不單獨(dú)引起感染，與需氧菌

6、共存病情越復(fù)雜，混合感染越多，急性膽管炎多見厭氧菌感染多見于曾接受過膽道手術(shù)或其他操作的患者厭氧菌中類桿菌占80～90％ ，脆弱類桿菌為主(70％～80％)發(fā)病早期，一般無銅綠假單胞菌參與，后期才可能出現(xiàn)銅綠假單胞菌有膽腸吻合或膽道支架者，銅綠假單胞菌感染率高,膽道細(xì)菌感染,膽道系統(tǒng)感染病原菌,膽源性菌血癥,40％～50％重癥膽管炎，可發(fā)生菌血癥病原菌：大腸桿菌占一半以上 其次是腸桿菌和非發(fā)酵菌(銅綠假單胞菌、不動桿

7、菌) 類桿菌約占20％ 梭狀芽胞桿菌占6％ 腸球菌感染率增加，感染不易控制 在培養(yǎng)中反復(fù)出現(xiàn)時，應(yīng)考慮為致病菌,膽道細(xì)菌感染,急性膽囊炎,膽囊壁的急性炎癥 膽囊結(jié)石－阻塞膽囊管炎癥程度分4型（可發(fā)展）急性單純性膽囊炎急性化膿性膽囊炎急性壞疽性膽囊炎膽囊穿孔,肝膽外科感染,臨床表現(xiàn),急性起病，吃油膩食物或夜間多腹痛：右上腹劇烈絞痛，持續(xù)伴陣發(fā)加劇 反射到右肩部，

8、常伴惡心、嘔吐 輕者可僅有輕微腹痛和厭食查體：右上腹壓痛、反跳痛、腹肌緊張和Murphy征(＋) 膽囊腫大，局部觸痛。部分病人輕度黃疸化驗：WBC、中性粒細(xì)胞增多B超：首選檢查方法CT和MRI：有助診斷和鑒別 合并膽管結(jié)石、急性胰腺炎時,急性膽囊炎,急性重癥膽管炎,急性膽管炎的嚴(yán)重階段 膽管結(jié)石、炎癥狹窄、

9、膽道蛔蟲典型表現(xiàn)： Charcot 三聯(lián)征 腹痛：發(fā)熱前 右上腹持續(xù)腹痛伴陣發(fā)性加劇 伴惡性、嘔吐 寒戰(zhàn)、高熱：39°C以上 病情發(fā)展可出現(xiàn)低血壓和神志改變 嚴(yán)重者可短期死亡,肝膽外科感染,臨床表現(xiàn),全身情況：煩躁不安、表情淡漠、嗜睡，呼吸急促 T 39 ℃↑

10、、心率增快 血壓下降、尿少 腹部體征：明顯壓痛、肌緊張 肝臟腫大，壓痛和肝區(qū)叩擊痛化驗：WBC明顯增加，多在20×109以上，核左移 轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素升高首選B超，CT、MRCP、PTC和ERCP均有診斷價值,急性重癥膽管炎,抗生素肝膽排泄和膽汁藥物濃度,抗菌藥物需在感染部位達(dá)到和維持一定的抗菌藥物濃度

11、藥物濃度達(dá)到或超過最低抑菌濃度（MIC）療效取決于該部位的藥物濃度抗菌藥物以腎臟排泄為主 主要經(jīng)肝膽排泄的較少部分抗生素能在肝膽組織和膽汁中形成超高濃度,膽汁濃度高的抗生素,氨芐西林、美洛西林、哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、環(huán)丙沙星、莫西沙星、克林霉素、利福平、紅霉素等哌拉西林、頭孢哌酮和頭孢曲松膽藥濃度：達(dá)到血藥濃度10倍以上環(huán)丙沙星：梗阻情況下分泌到膽汁不受影響，仍有較高膽藥濃度，且超過血藥濃度,膽汁藥物濃度,肝膽外

12、科感染的經(jīng)驗治療,抗菌藥物選擇取決于 感染類型 病程 嚴(yán)重程度 致病菌種 細(xì)菌敏感性 膽汁藥物濃度合并肝腎功能損害，需考慮到抗生素的排泄途徑,治 療,合理選用抗生素原則,（1）對致病菌敏感：應(yīng)選擇對致病菌有較強(qiáng)活性、細(xì)菌耐藥性較少的廣譜抗生素。重度和復(fù)雜感染，應(yīng)覆蓋銅綠假單胞菌和厭氧菌，往往

13、需要聯(lián)合用藥（2）膽藥濃度高：應(yīng)選在肝、膽組織和膽汁中濃度高的抗菌藥物（3）藥物毒副作用小，盡可能經(jīng)濟(jì)實惠,治 療,肝臟外科感染,針對大腸桿菌、克雷伯桿菌、厭氧類桿菌，選用哌拉西林、頭孢哌酮和頭孢曲松上述藥能經(jīng)肝臟排泄，在肝組織和膽汁中濃度>血清濃度10倍以上，對銅綠假單胞菌殺菌活性強(qiáng)應(yīng)同時加用抗厭氧菌藥物甲硝唑、替硝唑2代頭孢菌素、氨基糖苷類(慶大霉素、阿米卡星) 膽汁濃度低，不作首選,治 療,肝臟嚴(yán)重感染,直接使用碳

14、青霉烯類（亞胺培南、美羅培南)或β -內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑美羅培南比亞胺培南腎毒性輕，對腸道桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌的殺菌活性也強(qiáng)于亞胺培南懷疑血行性肝膿腫，針對葡萄球菌和鏈球菌，選用苯唑西林、氯唑西林或1代頭孢菌素 嚴(yán)重者直接使用萬古霉素革蘭陰性桿菌，最好與一種氨基糖苷類抗生素或氟喹諾酮類藥物聯(lián)用,治 療,膽道外科感染,應(yīng)選對G-腸道桿菌有較強(qiáng)活性、細(xì)菌耐藥性較少的廣譜抗生素對重度感染和復(fù)雜病例，應(yīng)聯(lián)合用藥覆蓋銅

15、綠假單胞菌和厭氧菌首選肝、膽組織和膽汁濃度高的抗菌藥物絕大部分經(jīng)腎臟排泄為主，合并有腎功能不全時，必須減量,治 療,膽道外科感染,經(jīng)肝和腎雙器官排泄：哌拉西林、頭孢哌酮、頭孢曲松、氨芐西林等 腎功能損害時，可轉(zhuǎn)由肝臟進(jìn)行排泄 這類抗生素具有治療膽道感染(尤其在合并有腎功能不全時)的最佳條件大多數(shù)頭孢2代和氨基糖苷類的膽汁濃度低于血清濃度，不理想急性膽道感染：選用第3代頭孢菌素、廣譜青霉素。添加β－內(nèi)酰胺酶抑制劑或

16、聯(lián)用其他抗生素,治 療,肝膽外科感染的用藥方案,肝膽系統(tǒng)中、重度感染，推薦選用下列經(jīng)驗治療方案(均經(jīng)靜脈給藥)：方案1(廣譜青霉素)：哌拉西林(2～4 g，1/8 h)加甲硝唑(1 g，1/12 h)替卡西林/克拉維酸(3.2 g，1/6 h)氨芐西林/舒巴坦(3 g，1/6 h)氨芐西林(2 g，1/6 h)加阿米卡星(0.6～0.8 g，1/24 h)加甲硝唑(1 g，1/12 h)哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，1/6

17、 h),治 療,肝膽外科感染的用藥方案,方案2(第三代頭孢菌素)：頭孢哌酮(2 g，1/8 h)加甲硝唑(1g，1/12 h) 頭孢哌酮/舒巴坦(2 g，1/8 h)頭孢曲松(1～2 g，1/12～24h)加甲硝唑(1g，1/12 h),治 療,肝膽外科感染的用藥方案,方案3： 氨曲南(2g，1/8 h)加克林霉素(0.4～0.6 g，1/8h) 適用于對青霉素過敏者,治 療,肝膽外科感染的用藥方案,一般藥物不

18、能控制、危重病人 考慮用碳青霉烯類(亞胺培南、美羅培南)必要時與氨基糖苷類聯(lián)用在經(jīng)驗用藥早期，一般無須覆蓋腸球菌應(yīng)不失時機(jī)地進(jìn)行必要的外科干預(yù)引流，不能單純依靠藥物,治 療,肝膽外科感染針對性治療,細(xì)菌性肝膿腫：細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果 必要時進(jìn)行調(diào)整常見致病菌及敏感的抗生素： 甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)： 首選苯唑西林，次選頭孢1代，還可選氟喹諾

19、酮類 甲氧西林敏感凝固酶陰性葡萄球菌菌(MSCNS)：首選氯唑西林，他還可選用氟喹諾酮類 甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)： 首選萬古霉素，次選替考拉寧，還可選用利奈唑胺,治 療,肝膽外科感染針對性治療,甲氧西林耐藥凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS): 首選萬古霉素，次選替考拉寧糞腸球菌： 首選青霉素、氨芐西林，可加氨基糖苷類 次選萬古霉素，可加氨基糖苷類屎腸球菌： 首選

20、青霉素、氨芐西林，可加氨基糖苷類 次選大劑量氨芐西林、替考拉寧 也可試用萬古霉素萬古霉素耐藥糞腸球菌： 首選大劑量氨芐西林 次選利奈烷酮(1inezolid)萬古霉素耐藥屎腸球菌： 可試用大劑量氨芐西林加氟喹諾酮類(或氯霉素，或多西環(huán)素)，或用替考拉寧加慶大霉素(對Van B型) 次選奎奴普?。_(dá)福普汀(quinupristin／dalfopfisfin)或利奈唑胺,治 療,肝

21、膽外科感染針對性治療,銅綠假單胞菌：首選抗綠膿青霉素(哌拉西林、替卡西林)或頭孢他啶、頭孢哌酮及β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑次選環(huán)丙沙星、氨曲南、4代頭孢(頭孢吡肟、頭孢匹羅)、碳青霉烯類、抗綠膿氨基糖苷類(妥布霉素、阿米卡星)其他：替卡西林/克拉維酸+抗綠膿氨基糖苷類,治 療,肝膽外科感染針對性治療,產(chǎn)超廣譜酶(ESBL)細(xì)菌(克雷伯菌、大腸桿菌)：首選碳青霉烯類；也可用頭霉素類(頭孢西丁、頭孢美唑)或添加β－內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合

22、制劑(如替卡西林／克拉維酸、哌拉西/他唑巴坦、頭孢哌酮／舒巴坦)產(chǎn)AmpC酶細(xì)菌(陰溝桿菌、不動桿菌、枸櫞酸桿菌等)：首選碳青霉烯類、4代頭孢，也可用氟喹諾酮類,治 療,肝膽外科感染針對性治療,膽道感染應(yīng)及時收集標(biāo)本(膽汁、鼻膽管引流液) 行細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏試驗臨床與實驗室報告不符，應(yīng)以臨床為主，如病情好轉(zhuǎn)，但報告細(xì)菌耐藥，不需更換抗生素，感染重者可考慮加用一種細(xì)菌敏感的藥物方案實施后72 h評定療效，不宜過早換藥及頻繁變動病情不

23、好轉(zhuǎn)甚至惡化，應(yīng)認(rèn)真分析原方案，進(jìn)行必要調(diào)整,治 療,評價指標(biāo),臨床感染癥狀體征變化(如發(fā)熱、出汗、唇指發(fā)紺、血壓偏低、尿少和神志恍惚或煩躁不安) 實驗室檢查結(jié)果以下指標(biāo)正常3 d后可以考慮停藥： (1)體溫 (2)心率(<90／min) (3)呼吸(<20／min) (4)白細(xì)胞計數(shù)(≤10×109/L),治 療,臨床療效不好的原因和對策,(1)藥物未能有效覆蓋病原菌(如銅綠假單胞菌、

24、厭氧菌)，應(yīng)適當(dāng)擴(kuò)大抗菌譜(2)抗菌力度不夠，應(yīng)加大劑量、增加用藥次數(shù)或聯(lián)合用藥(與氨基糖苷類或喹諾酮類聯(lián)用)(3)藥物在膽汁中濃度過低，應(yīng)調(diào)整品種(4)病原菌特別耐藥(如細(xì)菌產(chǎn)超廣譜酶、產(chǎn)Apm C酶)，應(yīng)調(diào)整品種(5)必須手術(shù)時，應(yīng)及時進(jìn)行外科干預(yù)(膽道引流),治 療,肝膽手術(shù)部位感染的抗生素預(yù)防,適應(yīng)證：(1)急性膽道感染(2)病情較復(fù)雜，預(yù)計膽汁有菌(3)膽總管或肝內(nèi)膽管結(jié)石(4)合并膽管狹窄(5)高齡(>

25、;65～70歲)(6)有伴發(fā)病如糖尿病、免疫低下、肥胖癥等,預(yù) 防,肝膽手術(shù)部位感染的抗生素預(yù)防,預(yù)防用藥：選擇第二、三代頭孢菌素術(shù)前30 min靜脈滴入，保證整個手術(shù)過程中有足夠的抗生素濃度(>MIC90)手術(shù)時間超過3～4 h。應(yīng)追加1個劑量（若使用頭孢曲松則無須）擇期性膽道手術(shù)后無須再繼續(xù)給藥,預(yù) 防,肝膽手術(shù)部位感染的抗生素預(yù)防,術(shù)中發(fā)現(xiàn)感染，或污染嚴(yán)重(如分破感染的膽囊)，術(shù)后可以繼續(xù)用藥24～48 h預(yù)

26、防用藥最易犯的錯誤： 時機(jī)不當(dāng)(術(shù)前、術(shù)中不用，手術(shù)后才用) 療程過長(3—5 d甚至直到拆線),預(yù) 防,抗生素使用策略,抗生素濫用導(dǎo)致： 細(xì)菌譜改變，細(xì)菌耐藥性明顯增加國內(nèi)的細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果： 膽道細(xì)菌耐藥性明顯增加 致病菌對常用抗生素不同程度耐藥，尤以銅綠假單胞菌、腸球菌屬、葡萄球菌屬的多重交叉耐藥嚴(yán)重細(xì)菌耐藥性因時因地的不同存在明顯的差異膽道感染多為G－桿菌，用藥主要針對G－桿菌

27、 菌群變遷，G＋球菌比例上升，細(xì)菌耐藥性增加， 需根據(jù)實際調(diào)整抗生素使用,用藥調(diào)整,抗生素使用策略,降階梯療法：先強(qiáng)后弱，先廣譜后窄譜病原菌未明前 應(yīng)結(jié)合當(dāng)?shù)爻Ｒ娭虏【V及其對抗菌藥物敏感性，選用既能覆蓋G＋球菌，又能覆蓋G－菌，甚至厭氧菌的廣譜抗生素 或聯(lián)合使用不同抗菌譜的藥物，擴(kuò)大抗菌譜和加大抗菌力度,用藥調(diào)整,抗生素使用策略,建立各單位的細(xì)菌學(xué)和耐藥性監(jiān)測系統(tǒng)： 通過動態(tài)監(jiān)測致病菌菌

28、群和藥敏變化，一個單位甚至地區(qū)在一個時期內(nèi)集中使用幾種敏感性高的抗生素 在細(xì)菌敏感性有所下降而尚未產(chǎn)生耐藥時，即及時調(diào)整下一時期的用藥，集中交替使用另幾種敏感性高的抗生素目標(biāo)：實現(xiàn)針對性治療，減少細(xì)菌耐藥,用藥調(diào)整,一般情況下，抗生素給藥后在膽汁中的濃度越高，抗膽道細(xì)菌能力越強(qiáng)臨床實踐證明一些在膽汁中分泌很少的抗生素如慶大霉素，也能治療膽道感染治療選擇用藥時，除了考慮抗生素膽汁藥物濃度外，還應(yīng)注意血藥濃度,用藥調(diào)