腫瘤化放療綜合治療

1、腫瘤化放療綜合治療,復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院傅小龍2010年01月,腫瘤治療總體概況(WHO1998資料),惡性腫瘤治療失敗的表型,局部區(qū)域性未控或復(fù)發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生活質(zhì)量顯著下降效益成本低第二原發(fā)腫瘤,評(píng)價(jià)惡性腫瘤治療成功與否的指標(biāo),傳統(tǒng)生物學(xué)指標(biāo)：局控率,遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率,生存率,無(wú)瘤生存率和第二原發(fā)腫瘤發(fā)生率生存質(zhì)量成本效益,腫瘤治療失敗的主要原因,術(shù)前胸部CT,術(shù)后胸部CT（間隔1個(gè)月）,103例NSCLC放療的療效與放療總療

2、程時(shí)間關(guān)系,Lung Cancer 2000 28 11–19,化放療綜合治療主要目的,提高腫瘤局控 腦膠質(zhì)瘤,肺癌,消化道腫瘤,婦科腫瘤降低遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 淋巴瘤,小細(xì)胞肺癌,血液系統(tǒng)腫瘤,中晚期頭頸腫瘤器官結(jié)構(gòu)和功能保存 早期乳腺癌,喉癌,肛管癌,直腸癌,膀胱癌,化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(1),空間聯(lián)合作用 化療和放療分別作用在同一腫瘤的不同病變部位,兩種治療方法間無(wú)相互作用. 如淋巴細(xì)

3、胞性白血病和小細(xì)胞肺癌等,化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(2),化療和放療獨(dú)立的腫瘤殺滅效應(yīng) 兩種治療方法對(duì)腫瘤和正常組織的作用均為獨(dú)立性,無(wú)疊加效應(yīng).(兩種方法可用全量),化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(3),提高腫瘤的殺滅效應(yīng) 為化放療綜合的最主要目的-增敏作用 機(jī)制 1)藥物改變了細(xì)胞周期分布 如Tax 2)藥物改變了乏氧細(xì)胞代謝 如DDP 3)藥物直接作用于乏氧細(xì)胞 如MMC

4、 4)藥物能抑制放射所致潛在或亞致死性 損傷 如DDP,ADM,化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(4),提高正常組織的保護(hù)作用(縮小放療范圍和降低放療劑量) 如預(yù)后好的腫瘤 精原細(xì)胞瘤和霍奇金氏病 如誘導(dǎo)化療后瘤體縮小,放射野減小,正常組織損傷降低. 據(jù)估計(jì): 100g(1%干細(xì)胞) 60Gy/30次 腫瘤縮小90% 54Gy/27次

5、腫瘤達(dá)到臨床CR 40Gy/20次,化放療綜合治療生物學(xué)基礎(chǔ)(5),阻止耐藥腫瘤細(xì)胞亞群的出現(xiàn) 腫瘤細(xì)胞對(duì)化療和放療耐受機(jī)制存在差異 化療---細(xì)胞膜,細(xì)胞內(nèi)酶及信號(hào)傳導(dǎo)系統(tǒng) 放療---DNA損傷和修復(fù)系統(tǒng),化放療綜合治療的常見(jiàn)副作用,骨髓，心臟，肺，神經(jīng)系統(tǒng)。第二原發(fā)腫瘤問(wèn)題 對(duì)預(yù)后好的腫瘤如霍奇金氏病，精原細(xì)胞瘤，宮頸癌，乳腺癌以及兒童腫瘤，應(yīng)重視此問(wèn)題。第二原發(fā)癌類(lèi)型：乳腺癌，甲狀腺癌和白血病。

6、 如：兒童腫瘤經(jīng)治療后獲長(zhǎng)期生存者患第二原發(fā)概率： 接受放療者： 6倍 接受化放療綜合治療： 9倍,化放療綜合治療的基本類(lèi)型,,影響化放療綜合治療毒副作用的因素,化放療綜合治療在部分惡性腫瘤上應(yīng)用,肛管癌膀胱癌食管癌頭頸部惡性腫瘤,早期資料顯示：　腹會(huì)陰聯(lián)合根治術(shù)的療效　　　５年生存率為?。常埃叮埃ァ　　。的昃挚芈蕿椤。玻担矗埃ァ∈中g(shù)將顯著降低患者生活質(zhì)量,早期研究

7、：　　Nigro 首次報(bào)道了采用低劑量(30Gy)合并應(yīng)用5-Fu(1g/m2 d1-4持續(xù)滴注)＋MMC（10-15mg/m2 d1）治療肛管癌的療效。（Dis Colon Rectum 1974 17 354-6）Meta 分析了８?jìng)€(gè)不同研究的結(jié)果　?。↖nt J Radiat Oncol Biol Phys 1991 21 1115) 1) 化放療綜合治療有一定的療效 2) APR手術(shù)的使用率由100%下降到20％

8、 3) MMC有顯著提高局控率的作用,肛管癌的治療療效,肛管癌的治療療效,聯(lián)合化放療綜合治療肛管癌的療效 無(wú)結(jié)腸造瘺的5年生存率為 66-70% 綜合治療失敗后行挽救性手術(shù)后的5年生存率為 58-92%。,聯(lián)合化放療綜合治療肛管癌的副反應(yīng) 急性：腹瀉，粘膜炎，皮膚水腫和脫皮，粒細(xì)胞減少 后期：肛門(mén)潰瘍、狹窄、瘺和壞死，部分病人需要手術(shù)治療。 后期損傷發(fā)生率為3-16%。 危險(xiǎn)因素：總劑量和

9、分割劑量（>2.5Gy/次則易發(fā)生后期損傷）,Dose Escalation?,Radiation Dose Escalation,RTOG 8704/9203/9811,Historical Basis for Split Course,放療劑量：　放療劑量以54Gy為界點(diǎn)　但高劑量的放療后遺癥：肛門(mén)區(qū)潰瘍、壞死和肛管狹窄（約6－11％需要手術(shù)治療）　采用分段治療　36Gy+23Gy（間隔２周）　并未降低后期放射損傷，反

10、而降低了局控率。,Elective Nodal Irradiation (ENI)Inguinal Region,Radiation Techniques,Stimulus for studies based on:Wish to include inguinal nodes in treatment volume.Wish to reduce late toxicity.,IMRT Dose Distribution,24 Gy

11、,34 Gy,44 Gy,54 Gy,,,,,,肛管癌　　化放療綜合治療為第一選擇治療?！∈中g(shù)作為挽救性治療用于經(jīng)非手術(shù)治療　后失敗的患者。 對(duì)于早期(T1)　外放療或外放射＋植入治療,RTOG推薦的治療方法,,,,,,,,,,D1 D29,D1 D29 D57 D85,化放療同步綜合治療

12、 挽救性手術(shù),誘導(dǎo)化療+化放療同步綜合治療 挽救性手術(shù),,,RTOG推薦的治療方法化療： 1）5-Fu:1000mg/m2/24h d1-4,第29天重復(fù) MMC:10mg/m2 ,d1,d29(每次最多用量不超過(guò)20mg) 2) 5-Fu:1000mg/m2/24h, d1-4, D29-33,D57-61,D8

13、5-89重復(fù) DDP:75mg/m2, d1,d29,d57,d85,放療劑量：大野：30.6Gy/17次，（野上界L5-S1）縮野1：適用于T1-2N0患者 劑量 14.4Gy/8次，總劑量為 45Gy/25次（野的上界為SI交界處） （注：腹股溝無(wú)轉(zhuǎn)移者預(yù)防性劑量為 36Gy）縮野2：適用于T3-4或N+或T2經(jīng)45Gy放療后有殘留者 靶區(qū)：初始

14、的原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)外放2-2.5cm 劑量：10-14Gy/5-7次,尚存在問(wèn)題：1）何謂為最佳的放療劑量: MD Anderson資料： 可見(jiàn)腫瘤灶 45-49Gy 局控率為 50% >55Gy 局控率為 92% 然而與化療聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，放療劑量為多少？2) 何謂最佳放療技術(shù)： IMRT，IGRT 3）MMC，DDP均有

15、較高的毒性，新藥的開(kāi)發(fā)4）MMC+5-Fu聯(lián)合應(yīng)用時(shí) 23%會(huì)出現(xiàn)IV級(jí)骨髓毒性 5-Fu單用時(shí) 7% 會(huì)出現(xiàn)IV級(jí)骨髓毒性 在瘤體較小的情況下是否可以?xún)H用 5-Fu,化放療綜合治療在部分惡性腫瘤上應(yīng)用,肛管癌膀胱癌食管癌頭頸部惡性腫瘤,膀胱癌 泌尿系統(tǒng)最常見(jiàn)的腫瘤， 高發(fā)年齡： 50-79歲 近年來(lái)發(fā)病年齡有所提前： 原因： 1）發(fā)病病人的絕對(duì)數(shù)上升

16、 2）早期診斷技術(shù)提高 病人數(shù)相對(duì)增加,按照治療總體策略膀胱癌患者的總體分類(lèi)：1）表淺型（Ta，TIS，T1） 阻止疾病復(fù)發(fā)和進(jìn)展到對(duì)生命有影響的臨床期別。2）侵潤(rùn)型(T2-4) 最佳治療策略選擇：哪些病人需要進(jìn)行膀胱癌切除，哪些需要病人可以保膀胱，哪些病人是遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的高危人群需要進(jìn)行化療等。3）轉(zhuǎn)移型 姑息治療,浸潤(rùn)型癌采用膀胱全

17、切術(shù)的缺點(diǎn) 1）手術(shù)切除范圍廣泛，創(chuàng)傷大 2）嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，給患者帶來(lái)巨大的精神壓力。 3）即使采用了手術(shù)切除，仍有半數(shù)患者在治療后1-2年出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。,,浸潤(rùn)型膀胱癌保留膀胱單一治療的療效,浸潤(rùn)型膀胱癌 治療新模式 TURBT+化放療 中期評(píng)價(jià) + 手術(shù)切除 - 隨訪(fǎng),,,,,TURBT

18、切除的完全性為該綜合治療能否取得成功的關(guān)鍵所在 TURBT術(shù)后腫瘤殘留狀態(tài)分類(lèi)R0：無(wú)肉眼殘留，術(shù)后標(biāo)本切緣及底部均無(wú)鏡下殘留R1：無(wú)肉眼殘留，但術(shù)后標(biāo)本切緣或底部至少有一處鏡下殘留。R2：有肉眼殘留或有未切除病灶。,TURBT 術(shù)后不同殘留狀態(tài)對(duì)生存的影響（277例）,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 121-7,膀胱癌的放射治療范圍,各區(qū)域的放療劑量,Int J Radiat

19、Oncol Biol Phys 1998 40 211-7,,綜合治療中強(qiáng)調(diào)化放療聯(lián)合應(yīng)用 TURBT+化療 術(shù)后病理完全緩解率 50% TURBT+化放療 術(shù)后病理完全緩解率 70%,化放綜合治療中，化放同步治療優(yōu)于序貫治療，化療藥物以DDP為主,Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998 40 121-7,,浸潤(rùn)型膀胱癌采用TURBT+化放同時(shí)應(yīng)用

20、的綜合治療的療效,挽救性手術(shù)在綜合治療中的價(jià)值,TURBT+化放療后有腫瘤殘留者TURBT+化放療后取得CR，隨訪(fǎng)程中出現(xiàn)復(fù)發(fā) 若復(fù)發(fā)的病灶多為新生，而并非復(fù)發(fā)。 手術(shù)治療方法 非浸潤(rùn)性 仍可采用TURBT 浸潤(rùn)性，采用膀胱部分或全部切除術(shù),美國(guó)MGH資料 1986-1995年共治療162例 TURBT+化放療同步治療(化療以DDP為主）

21、放療40Gy時(shí)進(jìn)行療效評(píng)價(jià)，總劑量為65Gy結(jié)果 生存率：5年為48%， 8年為39% （與根治性手術(shù)的療效相當(dāng)）,對(duì)于高復(fù)發(fā)危險(xiǎn)的T1患者 定義：病理分級(jí)為III級(jí)，伴有Tis，TURBT術(shù)后有殘留者，腫瘤直徑>5cm，多中心病灶，伴有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者 可采用TURBT+化放療綜合治療,1982-1999年 74例進(jìn)入本研究 TURBT+RT(17例） TURBT+R

22、CT(57例）中位放療劑量 54Gy(45-60Gy)，1.8-2.0Gy/次化療以DDP為主，第1和5周應(yīng)用結(jié)果：生存率 5年為 72%，10年為50% 膀胱保存的5年生存率為77% （Strahlentherapie and Oncologic 2001 177 82-8),治療副反應(yīng) 膀胱功能 192例患者中僅3例出現(xiàn)膀胱功能低下 （Int J Radiat Onco

23、l Biol phys 1994 261-6) 根據(jù)MGH資料： 91%患者膀胱功能無(wú)損傷或功能有所提高 無(wú)一例患者因治療副反應(yīng)而需要手術(shù)治療 泌尿道和直腸功能 采用年齡和性別校正，72例患者（劑量為60Gy/30次）與對(duì)照組無(wú)差異。 （J Urol 1987 138 1162-3),小結(jié),TURBT+以DDP為主的化放療同步治療確實(shí)能使相一部分浸潤(rùn)性膀胱癌患者獲得膀胱保存下的生存。該綜合治療模式下，患

24、者的5，10年生存率并無(wú)下降。該綜合治療模式下，膀胱功能保存好。該綜合治療模式作為可靠的治療方法，可供膀胱癌患者進(jìn)行選擇。該綜合治療需要有有經(jīng)驗(yàn)的泌尿外科，化療和放療科醫(yī)師共同的參與。,化放療綜合治療在部分惡性腫瘤上應(yīng)用,肛管癌膀胱癌食管癌頭頸部惡性腫瘤,Shandong Hospital, China269 resectable thoracic esophagus Randomized 1) Surgery

25、 2) Conformal RT(bid, 68 Gy) Chemo for recurrence, salvage only,Yu, ASCO 2006,可切除食管癌：放療與手術(shù)比較,EBRT Vs. Surgery,Shandong Hospital, China26

26、9 resectable thoracic esophagus Randomized 1) Surgery 2) Conformal RT(bid, 68 Gy) Chemo for recurrence, salvage only,Yu, ASCO 2006,E

27、BRT Vs. Surgery,LF death-sig higher RT groupDM death- sig higher RT groupConc- Similar outcomes between S and RT,Yu, ASCO 2006,91例可手術(shù)切除食管癌 (鱗癌 +腺癌) 隨機(jī)分入：1) Surgery (Ivor-Lewis) 2) CMT (Cis/5FU)? Cis/5FU

28、/RT (64 Gy）,Carstens, ASCO 2007,可切除食管癌：放療與手術(shù)比較,Med OS OS1 OS2 OS4Surg 15.8 mo 55% 25% 23%CMT 12.8 mo 56% 37% 29%CMT-50% completed per protocolSurg- 76% resected,結(jié)論：兩組

29、生存療效相似,444例可切除食管癌 (89% SCC)接受 EBRT (46 Gy/4.5 wk or 30 Gy/ 2 split week course) + 5-FU-CDDP (2 cycles) 259 例誘導(dǎo)治療有效者隨機(jī)分入:Surgery5-FU-CDDP (3 cycles) + EBRT (20 Gy or 15 Gy),Bedenne, JCO 2007,可切除食管癌：放療與手術(shù)比較（法國(guó)）,Be

30、denne, JCO 2007,結(jié)論：化放同步治療后再給以手術(shù)切除未能提高生存療效,J Clin Oncol. 2001;19:305-313N Engl J Med. 1996;335:462-467.N EnglJ Med. 1997;337:16I-167.Lancet Oncol 2005;6:659-668J Clin Oncoi. 2006;24(18 suppl):4012.,術(shù)前化放療,,,僅2項(xiàng)結(jié)果為陽(yáng)性結(jié)果

31、 Walsh Caveats，Tepper 樣本量小隨訪(fǎng)期短通常單純手術(shù)組療效很差隨機(jī)前缺乏CT資料來(lái)平衡兩組之間臨床資料,可切除食管癌：新輔助化放療,目的：評(píng)價(jià)術(shù)前治療對(duì)生存療效貢獻(xiàn)和副反應(yīng)（2年生存率和2年治療相關(guān)性死亡率結(jié)果： 11項(xiàng)符合條件隨機(jī)研究進(jìn)入本分析，共2311例患者 較單純手術(shù)比： 術(shù)前化療2年生存率提高的絕對(duì)值為4.4% 治療相關(guān)性死亡增加的

32、絕對(duì)值為1.7% 術(shù)前化放療提高的絕對(duì)值為6.4% 治療相關(guān)性死亡增加的絕對(duì)值為3.4% Ann Surg Oncol. 2003;10:754-61,Met

33、a-analysis分析: 新輔助化放療+S與單純S比較：（ >1,200 pts）10項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果顯示：術(shù)前化放療使死亡危險(xiǎn)下降19%，2年生存率提高13% 不同病理類(lèi)型療效相仿 同步后鞏固未看到療效進(jìn)一步提高總體結(jié)論：術(shù)前化放療同步治療提高了生存療效,Gebski, Lancet Oncol 2007,可切除食管癌：新輔助化放療,術(shù)后化放療小結(jié),,S: Surgery; CT Chemother

34、apy; RT Radiotherapy; PRT Pallative RT,化放療綜合治療在部分惡性腫瘤上應(yīng)用,肛管癌膀胱癌食管癌頭頸部惡性腫瘤,頭頸腫瘤化放療同步（單藥）較單純放療療效比較,頭頸腫瘤化放療同步（聯(lián)合化療）較單純放療療效比較,P: cisplatin F: Fluorouracil; L: Leucovorin; M:mitomycin; Cp: carboplatin1:DFS； 2：Replase Free