局限期小細(xì)胞肺癌放化綜合治療—放療相關(guān)參數(shù)優(yōu)化.pdf

1、第1部分：放化綜合治療局限期小細(xì)胞肺癌-十年診治模式及療效分析
　　目的：報(bào)道本院近10余年來收治局限期小細(xì)胞肺癌的放化綜合治療模式及臨床療效。
　　材料和方法：回顧性分析我院1997.1至2006.12月收治的小細(xì)胞肺癌的臨床資料,入組標(biāo)準(zhǔn)為病理證實(shí)、局限期和接受根治性目的放射治療的病例。就患者的分期檢查、放化療模式及治療效果進(jìn)行總結(jié)和分析。
　　結(jié)果：本研究共入組220例患者,男女比例為6.9：1,中位年齡62歲,

2、年齡＞70歲的比例為19％,中位KPS評(píng)分80。分期檢查一般包括體檢、血常規(guī)、血生化、胸部CT、腹部B超、ECT和腦CT,腦部MRI使用的比例較低,僅為11％。96％的患者接受了誘導(dǎo)化療,中位誘導(dǎo)化療周期數(shù)為2,誘導(dǎo)化療周期數(shù)大于2的患者所占比例為34％。僅5％的患者接受了放療期間的同步化療,全組中位化療周期數(shù)為6。全組采用三維適形/調(diào)強(qiáng)放射治療的比例為25％,中位放療劑量為56Gy(范圍,39-70Gy),采用超分割放療(1.4Gy/

3、次,每日2次)的比例為58％。全組接受腦部預(yù)防性放療的比例為11％。末次隨訪至2008.12.31,全組中位疾病無進(jìn)展生存期為14個(gè)月(95％CI,12-16個(gè)月),2年和5年無進(jìn)展生存率為34％和17％。全組中位生存期為23個(gè)月(95％CI,20-25個(gè)月),2年和5年生存率分別為46％和22％。
　　結(jié)論：本院近10年來收治的LS-SCLC總體治療效果同文獻(xiàn)報(bào)道相近,分期檢查也相對(duì)比較完善,但在治療模式上,同步放化療的應(yīng)用比例

4、較低。而且,本研究的時(shí)間跨度與一些循證醫(yī)學(xué)證據(jù)推出的時(shí)間有重疊,包括放療參與時(shí)機(jī)以及腦部預(yù)防性放療的應(yīng)用方面尚存在不足,在以后臨床實(shí)踐中有待提高。
　　第2部分：局限期小細(xì)胞肺癌胸部放射治療相關(guān)參數(shù)分析
　　2.1等效生物放療劑量對(duì)局限期小細(xì)胞肺癌生存的影響
　　目的：研究局限期小細(xì)胞肺癌(LS-SCLC)病人接受高劑量放療范圍內(nèi)的生物劑量-效應(yīng)關(guān)系。
　　材料：和方法回顧性分析我院在1997年到2006年收治的

5、LS-SCLC患者的臨床資料,入組條件為病理證實(shí)、接受根治性目的的放化療以及放療劑量＞50Gy,共205例患者納入本研究。等效生物劑量(BED)用于劑量歸一且進(jìn)行時(shí)間因素校正。根據(jù)界值BED57Gy(等效于常規(guī)分割照射60Gy/30分次/40天)將患者分成2組,低BED組(n=70)和高BED組(n=135)。對(duì)2組的治療結(jié)果進(jìn)行比較分析。
　　結(jié)果：全組中位隨訪時(shí)間為20.7月,存活病例中位隨訪時(shí)間為50.8月。高BED組的患者

6、較低BED組有更好的局部控制率(P=0.024.)、無進(jìn)展生存率(P=0.006)和總生存率(P=0.005),盡管無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率仍以高BED組為優(yōu),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.196)。多因素Cox回歸分析顯示年齡＜65歲(P=0.003)、KPS評(píng)分低(P=0.009)、體重降低＜5％(P=0.023)和BED＞57Gy(P=0.004)的患者預(yù)后較好。
　　結(jié)論：我們的研究顯示接受放療劑量高于50Gy的LS-SCLC,高BED的患

7、者預(yù)后要明顯好于低BED患者,說明了在高劑量范圍內(nèi),小細(xì)胞肺癌的生物劑量效應(yīng)關(guān)系仍然存在。
　　2.2累及野照射局限期小細(xì)胞肺癌安全嗎?
　　目的：分析局限期小細(xì)胞肺癌(LS-SCLC)行累及野照射后的局部復(fù)發(fā)模式,以評(píng)價(jià)累及野照射的安全性。
　　材料與方法：回顧性分析我院1997-2008年間進(jìn)行的2項(xiàng)放射治療LS-SCLC的Ⅱ期臨床試驗(yàn)資料。共101例患者納入本研究。根據(jù)放療前最近的胸部CT、按照累及野的原則設(shè)計(jì)放

8、療靶區(qū),未行淋巴引流區(qū)的預(yù)防性照射。孤立的淋巴結(jié)復(fù)發(fā)(Isolatednodalfailure,INF)定義為治療前未受累的淋巴結(jié)區(qū)出現(xiàn)的孤立淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
　　結(jié)果：中位隨訪時(shí)間25個(gè)月,共76例患者出現(xiàn)了治療失敗。其中27例為局部區(qū)域復(fù)發(fā)(包含同時(shí)合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移),15例發(fā)生在照射野內(nèi),10例照射野外,2例出現(xiàn)同時(shí)野內(nèi)外復(fù)發(fā)。INF的發(fā)生率為5％,均發(fā)生在同側(cè)鎖骨上窩。全組中位生存期為26個(gè)月(95％CI,22-29個(gè)月),中位無

9、進(jìn)展生存期為16個(gè)月(95％CI,12-20個(gè)月)。5例發(fā)生INF的患者,其出現(xiàn)INF距放療結(jié)束的中位時(shí)間為5個(gè)月(范圍,1-18個(gè)月),中位生存時(shí)間為19個(gè)月(范圍,8-35個(gè)月)。
　　結(jié)論：在我們的患者人群中,依據(jù)胸部CT設(shè)計(jì)累及野照射LS-SCLC,INF在可接受范圍之內(nèi)。對(duì)于已經(jīng)出現(xiàn)INF的患者,在給予積極的綜合治療后,其生存似乎并不明顯弱于其他LS-SCLC患者。
　　2.3局限期小細(xì)胞肺癌放射治療參與時(shí)機(jī)的研究

10、-劑量參數(shù)分析
　　目的：定量分析誘導(dǎo)化療后局限期小細(xì)胞肺癌腫瘤退縮程度及其對(duì)放射治療計(jì)劃的影響。
　　材料及方法：回顧性分析20例誘導(dǎo)化療后行同步放化療LS-SCLC患者的臨床資料,其中10例接受了1個(gè)周期的誘導(dǎo)化療,10例接受了2個(gè)周期的誘導(dǎo)化療。將患者治療前的胸部CT與定位CT相融合,并依據(jù)化療前后的腫瘤負(fù)荷分別為每例患者設(shè)計(jì)2套虛擬的放射治療計(jì)劃。比較的參數(shù)包括大體腫瘤體積(Grosstargetvolume,GTV

11、)、計(jì)劃靶體積(Planningtargetvolume,PTV)以及評(píng)價(jià)胸部正常組織受量的相關(guān)劑量學(xué)指標(biāo)。
　　結(jié)果：全組患者GTV和PTV平均下降了60.9％和40.2％。和化療前的放療計(jì)劃比較,誘導(dǎo)化療后的放療計(jì)劃中胸部正常組織器官包括肺、食管以及心臟照射劑量的明顯降低。但是,正常組織受照劑量降低的程度并不受化療周期數(shù)的影響,盡管接受2周期誘導(dǎo)化療的患者較接受1周期誘導(dǎo)化療的患者有更高程度的GTV的降低(69.6％vs.52

12、.1％,P=0.273)。
　　結(jié)論：我們的研究結(jié)果顯示依據(jù)誘導(dǎo)化療后的腫瘤體積設(shè)計(jì)LS-SCLC放療計(jì)劃可以明顯降低正常組織的受量,但是增加化療周期數(shù)并不能增加受益的程度。依據(jù)該結(jié)果,我們建議,如果在不考慮首次化療就給予放射治療的情況下,放射治療應(yīng)該在第二周期化療時(shí)同步實(shí)施。
　　第3部分：誘導(dǎo)加同步化療聯(lián)合三維適形加速大分割放射治療局限期小細(xì)胞肺癌的臨床Ⅱ期研究
　　目的：研究誘導(dǎo)加同步化療聯(lián)合三維適形加速大分割放

13、射治療用于局限期小細(xì)胞肺癌的有效性和毒性。
　　材料和方法：入組標(biāo)準(zhǔn)為病理證實(shí)、局限期和KPS≥70的小細(xì)胞肺癌患者?；熅捎靡劳胁催凹禹樸K聯(lián)合方案：依托泊甙70mg/m21-4天;順鉑25mg/m21-3天,21天為1周期;放療開始于第2周期化療的第1天,放療期間的化療間隔為4周;4周期化療后根據(jù)病灶緩解情況決定是否繼續(xù)行化療,總周期不超過6個(gè)。胸部放療靶區(qū)按照誘導(dǎo)化療后的胸部CT設(shè)計(jì),不做淋巴引流區(qū)的預(yù)防性照射,總劑量55G

14、y/22分次,每日1次。放化療后達(dá)完全緩解或近完全緩解的患者給予腦部預(yù)防性放療,總劑量25Cy/10分次,每日1次。主要觀察指標(biāo)為2年腫瘤無進(jìn)展生存率,次要觀察指標(biāo)為急性毒性和后期損傷。
　　結(jié)果：2005年1月至2010年8月共入組58例患者,4例出組,54例患者完成預(yù)定治療方案,納入本分析。男45例,女9例,中位年齡56歲(范圍,32-71歲)。截至2011年3月1日,死亡22例,32例存活患者的中位隨訪時(shí)間為18個(gè)月(范圍,

15、6-70個(gè)月)。全組2年腫瘤無進(jìn)展生存率和總生存率分別為42.2％和57.2％。3級(jí)及以上食管炎的發(fā)生比例為30％,1例發(fā)生晚期食管狹窄。3級(jí)及以上放射性肺炎的發(fā)生比例為15％,1例死亡。放化療結(jié)束后完全、部分緩解、穩(wěn)定及進(jìn)展的比例分別為70.4％、18.5％、5.6％和5.6％。
　　結(jié)論：應(yīng)用誘導(dǎo)加同步化療聯(lián)合三維適形加速大分割放射治療LS-SCLC,顯示出了一定的療效優(yōu)勢(shì),治療相關(guān)毒性可接受。但由于本研究的隨訪期較短,特別是

16、對(duì)于晚期治療毒性的評(píng)價(jià)存在不足,仍需要進(jìn)一步的隨訪觀察。
　　第4部分：FDGPET/CT在局限期小細(xì)胞肺癌的應(yīng)用-在靶區(qū)勾畫和療效評(píng)價(jià)中的價(jià)值
　　4.1FDGPET用于局限期小細(xì)胞肺癌靶區(qū)勾畫：方法學(xué)和治療因素的影響
　　目的：通過比較不同勾畫方法用于局限期小細(xì)胞肺癌PET靶區(qū)勾畫,評(píng)價(jià)方法學(xué)及治療因素對(duì)勾畫結(jié)果的影響。
　　材料和方法：10例局限期小細(xì)胞肺癌患者分別在治療前、一程誘導(dǎo)化療后以及放療40Gy后

17、(同步放療開始于第二程化療的第一天)行FDGPET/CT檢查。原發(fā)腫瘤和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分開勾畫。基于PET的勾畫方法包括：1)目測(cè)手動(dòng)勾畫法(GTV/LNvis);2)最大密度百分比法,以5％步進(jìn)從15-50％自動(dòng)勾畫(GTV/LN15-50);3)靶/非靶(升主動(dòng)脈SUVaa)比值法,以0.3步進(jìn)從1.2-2.1自動(dòng)勾畫(GTV/LN1.2-2.1);4)空間衍生法(Spatialderivatives)自動(dòng)勾畫(GTV/LNedge);

18、5)固定閾值SUV2.5自動(dòng)勾畫(GTV/LN2.5)。同時(shí)單獨(dú)在CT圖像上勾畫腫瘤靶區(qū)(GTV/LNct)以作為參考標(biāo)準(zhǔn),為各種PET勾畫方法計(jì)算差異指數(shù)(Differenceindex,DI),(GTV/LNpet-GTV/LNct)/(GTV/LNct)×100％。所有變量以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差的形式表示,并行配對(duì)t檢驗(yàn)。對(duì)可能影響靶區(qū)勾畫結(jié)果的因素包括腫瘤直徑、SUVmax、SUVaa、治療因素和靶區(qū)類型行多元回歸分析。
　　結(jié)果

19、：GTV/LNvis、GTV/LNedge和GTV/LN2.5與GTV/LNct的勾畫結(jié)果之間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,GTV25和GTV1.2對(duì)原發(fā)腫瘤、LN30和LN1.5對(duì)轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的勾畫與相應(yīng)的CT靶區(qū)勾畫匹配最佳。治療前、一程化療后以及放療40Gy后,與GTVct匹配最好的閾值依次為GTV20、GTV25和GTV30,GTV1.8、GTV1.2和GTV1.2;與LNct匹配最好的閾值依次為LN20、LN35和LN40,LN1.8、

20、LN1.5和LN1.2。治療因素對(duì)各種PET靶區(qū)勾畫方法與CT勾畫之間差別的影響較大,特別是當(dāng)使用最大密度百分比法、靶/非靶比值法和固定閾值SUV2.5法時(shí),隨著治療的進(jìn)行,這種差別有著逐漸增大的趨勢(shì)。多元回歸分析顯示各種勾畫方法的影響因素各異。
　　結(jié)論；在我們的局限期小細(xì)胞肺癌患者人群中,以CT腫瘤靶區(qū)作為參考標(biāo)準(zhǔn),各種PET腫瘤靶區(qū)勾畫結(jié)果各異,而且,治療因素也會(huì)對(duì)PET腫瘤靶區(qū)的勾畫產(chǎn)生明顯的影響。在更為高級(jí)、成熟的PET

21、自動(dòng)勾畫算法出現(xiàn)之前,仍應(yīng)由有經(jīng)驗(yàn)的高年資腫瘤放療醫(yī)師目測(cè)評(píng)價(jià)PET腫瘤靶區(qū),作為對(duì)CT腫瘤靶區(qū)勾畫的有益補(bǔ)充。
　　4.2連續(xù)FDGPET用于局限期小細(xì)胞肺癌放化療療效評(píng)價(jià)的前瞻性研究
　　目的:研究一程誘導(dǎo)化療后和放療40Gy后局限期小細(xì)胞肺癌的腫瘤FDG代謝變化與放化綜合治療效果的相關(guān)性。
　　材料和方法;入組標(biāo)準(zhǔn)為病理以及FDGPET/CT檢查確認(rèn)的LS-SCLC患者,在治療開始前、一程誘導(dǎo)化療后以及放療40G

22、y后行FDGPET/CT掃描,定性及定量評(píng)價(jià)(升主動(dòng)脈背景標(biāo)化的感興趣區(qū)內(nèi)的FDG代謝峰值,NSUV)治療過程中的腫瘤FDG代謝變化。根據(jù)治療結(jié)束后3-4月的CT檢查結(jié)果確定患者最終的腫瘤緩解情況。
　　結(jié)果;2009年5月至2010年10月,共入組12例患者,2例因PET數(shù)據(jù)資料不全排除,共10例納入本分析。1程誘導(dǎo)化療后,7例有不用程度的部分代謝緩解(PMR),2例代謝穩(wěn)定(SMD),1例代謝進(jìn)展(PMD)。在放療40Gy后,

23、除1例完全代謝緩解(CMR)外,其余9例均為PMR。治療結(jié)束后3個(gè)月CT評(píng)價(jià)結(jié)果為：4例CR,3例PR,3例PD。1程化療后與末次療效評(píng)價(jià)的相關(guān)K值為0.524(p=0.098),放療40Gy后與末次療效評(píng)價(jià)之間未見相關(guān)。全組治療前NSUV均值為6.5±3.0(范圍,3.6-13.0),在一程化療后降至3.5±1.2(范圍,1.3-5.6),放療40Gy進(jìn)一步降至2.1±0.7(范圍,0.9-3.1)。3次PET/CT之間的NSUV有著