糖尿病胰島素規(guī)范化治療

1、糖尿病胰島素規(guī)范化治療,2013-12-23,內(nèi) 容,胰島素治療的最新進(jìn)展,胰島素治療的注意事項(xiàng),胰島素治療的臨床應(yīng)用,胰島素的概況,一、胰島素的概況,92年，是人類抗?fàn)幪悄虿〉?2年，也是胰島素不斷進(jìn)步的92年！,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2013年—— 胰島素發(fā)現(xiàn)92周年,胰島素的結(jié)構(gòu),胰島素是由51個(gè)氨基酸組成的雙鏈多肽分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.

2、3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同,胰島素的代謝與分解,結(jié)合胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時(shí)間延長(zhǎng)半衰期：4-5分鐘清除主要在肝臟和腎臟清除流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解肝臟、腎臟和周圍組織對(duì)胰島素的代謝清除率比約為6:3:1,胰島素的生理作用,胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素 促進(jìn)葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝

3、和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生,飛速發(fā)展著的胰島素技術(shù),,,,豬 /牛物胰島素,1921年,,速效胰島素類似物,基礎(chǔ)胰島素類似物,,,預(yù)混胰島素類似物,,1990s,基因合成人胰島素,,1980s,,,動(dòng)物胰島素,人胰島素,胰島素類似物,1代胰島素,2代胰島素,3代胰島素,時(shí)間,胰島素的發(fā)展,從無(wú)定形胰島素發(fā)展到單組分胰島素，純度不斷提高，免疫原性不斷下降從動(dòng)物胰臟提取發(fā)展到生物

4、合成人胰島素由單純短效制劑發(fā)展到短、中、長(zhǎng)效及雙時(shí)相制劑系列生物合成人胰島素類似物成功給藥方法的改進(jìn)，如胰島素筆及胰島素泵,,更好的模擬?細(xì)胞的生理功能,,正常?細(xì)胞的二相分泌,?細(xì)胞接受葡萄糖刺激0.5-1.0分鐘后,出現(xiàn)快速分泌峰。反映?細(xì)胞儲(chǔ)存顆粒中胰島素的分泌。,快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,其峰值位于刺激后30分鐘左右。反映新合成的胰島素及胰島素原等的分泌。,第一時(shí)相：快速分泌相,第二時(shí)相：延遲分泌相,,,,,,

5、,,,,,,,時(shí)間,,0600,1000,1400,1800,2200,0200,0600,800,600,400,200,胰島素分泌 (pmol/min),正常2型糖尿病,,,,,2型糖尿病胰島素分泌模式異常,Polonsky KS et al. N Engl J Med 1996;334:777,0,,,,,,,,,,,,,,,,達(dá)到持久控制血糖目標(biāo),逆轉(zhuǎn)β細(xì)胞功能損害,模擬β細(xì)胞生理分泌模式,保護(hù)殘存β細(xì)胞功能,,β細(xì)胞功能,

6、糖尿病胰島素治療目標(biāo),,胰島素分類,常用胰島素制劑和作用特點(diǎn),中國(guó)2型糖尿病防治指南(2010年版),,各種胰島素的作用持續(xù)時(shí)間,Lepore M et al. Diabetes. 2000;49:2142-2148.,二、胰島素治療的臨床應(yīng)用,,胰島素的使用是把雙刃劍,2011 年Banting 獎(jiǎng)獲得者Corkey 教授認(rèn)為: 高胰島素血癥可能是引起胰島素抵抗和糖尿病的原因，而非結(jié)果。,值得深思——— 何時(shí)

7、啟用？劑量？劑型？如何平衡利弊？,,中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制定 我國(guó)的糖尿病診治指南,從2003年、2007年到2010年，陸續(xù)編寫和修訂了三版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》，并在2013年 11月發(fā)布新版指南征求意見稿，目前正在討論中,,,,2012年發(fā)布第一版《中國(guó)1型糖尿病診治指南》,,胰島素治療的適應(yīng)癥,1型糖尿病 2型糖尿病 口服藥失效 急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥 應(yīng)

8、激情況(感染、外傷、手術(shù)等) 嚴(yán)重疾病 (如結(jié)核病) 肝腎功能異常 妊娠期糖尿?。ㄈ焉锾悄虿∫约疤悄虿『喜⑷焉铮?各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺部分切除等）,對(duì)本品有過敏反應(yīng)者，低血糖者禁用中效及長(zhǎng)效胰島素作用緩慢，不能用于搶救糖尿病酮癥酸中毒、高滲性昏迷患者,胰島素治療的禁忌癥,1.過敏反應(yīng)：注射部位瘙癢、紅腫，少數(shù)有蕁麻疹、血管神經(jīng)性水腫，偶可引起過敏性休克。2.低血糖反應(yīng)3.胰島素性水腫：與胰島素促進(jìn)

9、腎小管回吸收鈉有關(guān)，有的為暫時(shí)性。4.屈光失調(diào)：血糖迅速下降，影響晶狀體及玻璃體內(nèi)滲透壓，患者出現(xiàn)視力模糊，僅為暫時(shí)現(xiàn)象。5.局部反應(yīng)：注射部位出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)、皮下脂肪萎縮等。6.胰島素耐受性：在少數(shù)患者中發(fā)生。,胰島素治療的不良反應(yīng),,,,,,,,,,,,,,,,飲食治療及運(yùn)動(dòng)療法為基礎(chǔ),從小劑量開始,劑量、方案?jìng)€(gè)體化,監(jiān)測(cè)血糖，防治低血糖反應(yīng),,,,,,,胰島素使用原則,,胰島素治療的合理時(shí)機(jī),1型糖尿病患者發(fā)病時(shí)，且需持續(xù)終

10、生2型糖尿病患者在生活方式和較大劑量多種口服降糖藥聯(lián)合治療后HbA1C 仍大于7.0%時(shí)新發(fā)病并與1型糖尿病鑒別困難的消瘦糖尿病患者在糖尿病病程中（包括新診斷的2型糖尿病患者），出現(xiàn)無(wú)明顯誘因的體重下降時(shí)，應(yīng)該盡早使用胰島素治療,,2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》 （征求意見稿）提出：,指南對(duì)藥物治療路徑作了修改，體現(xiàn)為取消了二線和三線治療的備選路徑提出了新診斷2型糖尿病患者短期（2周至3個(gè)月

11、）強(qiáng)化胰島素治療路徑,,,當(dāng)新診斷的2型糖尿病HbA1c>9%或FPG>11.1mmol/L時(shí)，需啟動(dòng)短期胰島素強(qiáng)化治療方案,2013年版《中國(guó)2型糖尿病防治指南》 （征求意見稿）提出：,,2013年ADA糖尿病診療指南,胰島素治療的合理時(shí)機(jī),大多數(shù)1型糖尿病患者應(yīng)該每天注射3到4次基礎(chǔ)+餐時(shí)胰島素或連續(xù)皮下胰島素輸注治療。 大多數(shù)1型糖尿病患者應(yīng)該使用胰島素類似物以減少低血糖風(fēng)險(xiǎn)。 ?,1

12、型糖尿病,,,,2013年ADA糖尿病診療指南,胰島素治療的合理時(shí)機(jī),新診斷的2型糖尿病患者，如有明顯的高血糖癥狀和/或血糖及A1C水平明顯升高，一開始即考慮胰島素治療，加或不加其他藥物。如果最大耐受劑量的非胰島素單藥治療在3~6個(gè)月內(nèi)不能達(dá)到或維持A1C目標(biāo)，加第二種口服藥物、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑或胰島素。,2型糖尿病,,特殊情況時(shí)的胰島素治療時(shí)機(jī),以下情況選擇胰島素治療 新診斷2 型糖尿病伴明顯高血糖時(shí) 圍手術(shù)期

13、 感染 妊娠,,1型糖尿病的胰島素治療,,胰島素的起始治療方案,由于胰島素分泌絕對(duì)不足，1型糖尿病患者需終生胰島素替代治療以維持生命。 推薦所有的1型患者采用強(qiáng)化胰島素治療方案。,胰島素的強(qiáng)化治療方案,一般三餐前用短效胰島素或胰島素類似物，睡前用中效或長(zhǎng)效胰島素或其類似物。 3-4次餐前給藥占日總劑量50-70%，睡前占日總劑量的30-50%。按照三餐1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配。,

14、中國(guó)1型糖尿病診治指南（2012版）,餐時(shí)胰島素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,午餐,晚餐,胰島素水平 µU/ml,8:00,12:00,8:00,時(shí) 間,,基礎(chǔ)胰島素,,,,,早餐,生理性的胰島素分泌,,,,基礎(chǔ)胰島素,,餐時(shí)胰島素,,,,餐時(shí)胰島素,餐時(shí)胰島素,基礎(chǔ)胰島素控制夜間和空腹血糖進(jìn)餐時(shí)予以餐時(shí)胰島素模擬β細(xì)胞

15、的餐時(shí)胰島素分泌,餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素,胰島素的強(qiáng)化治療方案,適用范圍：“餐時(shí)+基礎(chǔ)胰島素”方案控制不佳的T1DM，尤其是血糖波動(dòng)大，反復(fù)發(fā)生酮癥酸中毒，頻繁的嚴(yán)重低血糖和/或低血糖昏迷及“黎明現(xiàn)象”明顯的患者 劑型：短效胰島素或速效人胰島素類似物 劑量：一般劑量為0.4～0.5 IU/kg/d 按全天總量的40%～60%設(shè)定基礎(chǔ)量，剩余胰島素可按1/3，1/3，1/3或者1/5，2/5，2/5分配至三餐前注射,中國(guó)1型糖尿病診治

16、指南（2012版）,胰島素泵：模擬生理性胰島素分泌模式,胰島素的非強(qiáng)化治療方案,處于蜜月期、或不能堅(jiān)持強(qiáng)化胰島素治療方案的患者可短期使用預(yù)混胰島素治療早晨胰島素約占日用量的2/3，晚上約1/3,中國(guó)1型糖尿病診治指南（2012版）,每天2次預(yù)混胰島素,一種胰島素可同時(shí)提供基礎(chǔ)和餐時(shí)胰島素,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,胰島素水平

17、81;U/ml,8:00,12:00,8:00,時(shí)間,,,生理胰島素分泌,,預(yù)混胰島素藥代模擬曲線,,,,,,短效/速效成分中效成分,早餐,午餐,晚餐,胰島素的非強(qiáng)化治療方案,不推薦T1DM患者使用一天一次的胰島素注射方案僅少數(shù)蜜月期患者短期內(nèi)使用,中國(guó)1型糖尿病診治指南（2012版）,胰島素的使用劑量,總量通常<0.5IU/Kg/d青春期前兒童通常需要0.7-1.0IU/Kg/d青春期需求可能使胰島素量大幅上升，超過1

18、.0 IU/Kg/d，甚至高達(dá)2.0 IU/Kg/d,中國(guó)1型糖尿病診治指南（2012版）,胰島素劑量的調(diào)整,原則：根據(jù)血糖監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行個(gè)體化的調(diào)整兒童/青春期：空腹血糖5～8 mmol/L，HbA1c <7.5%成人：空腹血糖3.9～7.2 mmol/L，HbA1c <7.0%當(dāng)初始胰島素治療，血糖劇烈波動(dòng)，頻繁發(fā)生低血糖，應(yīng)激狀態(tài)（如創(chuàng)傷、精神打擊等），月經(jīng)前后，妊娠期，治療方案變動(dòng)，飲食和運(yùn)動(dòng)等生活方式發(fā)生改變時(shí)，

19、應(yīng)注意及時(shí)調(diào)整胰島素劑量,中國(guó)1型糖尿病診治指南（2012版）,2型糖尿病的胰島素治療,,,胰島素的起始治療方案,根據(jù)患者的具體情況，可選用基礎(chǔ)胰島素或預(yù)混胰島素起始胰島素治療,,,起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用,基礎(chǔ)胰島素包括中效人胰島素和長(zhǎng)效胰島素類似物。當(dāng)僅使用基礎(chǔ)胰島素治療時(shí)，不必停用胰島素促分泌劑。繼續(xù)口服降糖藥治療，聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素睡前注射。起始劑量為0.2U/(kg·d)。,,基礎(chǔ)胰島素+口服藥治療方案,睡前注射

20、基礎(chǔ)胰島素能夠減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖 口服降糖藥控制餐后血糖,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,午餐,晚餐,胰島素水平 µU/ml,8:00,12:00,8:00,時(shí)間,基礎(chǔ)胰島素,口服藥,口服藥,口服藥,,,,,,早餐,,,起始治療中基礎(chǔ)胰島素的使用,根據(jù)空腹血糖 (3.9～7.2 mmol/L)水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整1～

21、4U直至達(dá)標(biāo)。2013年指南提出，空腹血糖目標(biāo)改為4.4 ～ 7.0 mmol/L ，根據(jù)循證醫(yī)學(xué)研究顯示，血糖控制過于嚴(yán)格會(huì)增加低血糖幾率，低血糖危害遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于高血糖。如3個(gè)月后空腹血糖控制理想但HbA1c (<7.0%)不達(dá)標(biāo)，應(yīng)考慮調(diào)整胰島素治療方案。,,,起始治療中預(yù)混胰島素的使用,包括預(yù)混人胰島素和預(yù)混胰島素類似物。根據(jù)患者的血糖水平，可選擇每日1～2次的注射方案。當(dāng)使用每日2次注射方案時(shí)，應(yīng)停用胰島素促泌劑。,,,

22、起始治療中預(yù)混胰島素的使用,起始的胰島素劑量一般為0.2U/(kg·d)，晚餐前注射。根據(jù)患者空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3～5天調(diào)整1次，根據(jù)血糖的水平每次調(diào)整1～4U直至空腹血糖達(dá)標(biāo)。,,每日1次預(yù)混胰島素,,起始治療中預(yù)混胰島素的使用,起始的胰島素劑量一般為0.2～0.4U/(kg·d)，按1:1的比例分配到早餐前和晚餐前。 根據(jù)空腹血糖和晚餐前血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3～5天

23、調(diào)整1次，根據(jù)血糖水平每次調(diào)整的劑量為1～4 U，直到血糖達(dá)標(biāo)。,,每日2次預(yù)混胰島素,,,在上述胰島素起始治療的基礎(chǔ)上，經(jīng)充分的劑量調(diào)整，如血糖水平仍未達(dá)標(biāo)或出現(xiàn)反復(fù)低血糖，需進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療,,胰島素的強(qiáng)化治療方案,,根據(jù)睡前和三餐前血糖分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3～5天調(diào)整1次，每次調(diào)整的劑量為1～4U，直到血糖達(dá)標(biāo)。開始時(shí)，可在基礎(chǔ)胰島素的基礎(chǔ)上僅在一餐前（如主餐）加用餐時(shí)胰島素。之后根據(jù)血糖情況決定是否在其他餐

24、前加用餐時(shí)胰島素。,胰島素的強(qiáng)化治療方案,,根據(jù)睡前和三餐前血糖水平進(jìn)行胰島素劑量調(diào)整，每3～5天調(diào)整1次，直到血糖達(dá)標(biāo)。,,每日3次預(yù)混胰島素類似物,胰島素的強(qiáng)化治療方案,,需要使用胰島素泵來實(shí)施治療。與多次皮下注射胰島素的強(qiáng)化胰島素治療方法相比，低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)減少。只能使用短效胰島素或速效胰島素類似物。,,持續(xù)皮下胰島素輸注,胰島素的強(qiáng)化治療方案,三、胰島素治療的注意事項(xiàng),胰島素治療的時(shí)機(jī),胰島素不是萬(wàn)能藥，要嚴(yán)格按照指南并

25、結(jié)合患者實(shí)際情況啟用胰島素治療。,胰島素治療的劑量,Cryer PE et al. Diabetes Care.2003 June;26（6）:1902-1912.,一次嚴(yán)重的醫(yī)源性低血糖 或由此誘發(fā)的心血管事件可能會(huì)抵消 一生維持血糖在正常范圍所帶來的益處。,高血糖,低血糖,高,低,,,,胰島素啟用過早或過晚，用量不足或過量是普遍存在的問題。應(yīng)根據(jù)指南，同時(shí)結(jié)合患者個(gè)體情況，啟用胰島素，并調(diào)整治療劑量。,時(shí)刻謹(jǐn)記：,四、胰島素治

26、療的最新進(jìn)展,Boucher J等研究人員制作了組織特異性基因敲除模型（FIGIRKO小鼠），同時(shí)敲除了胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子1受體。發(fā)現(xiàn)小鼠白色脂肪和棕色脂肪量都顯著減少。說明胰島素和IGF-1途徑在調(diào)節(jié)白色脂肪和棕色脂肪生長(zhǎng)中有重要作用。缺失這些途徑會(huì)導(dǎo)致基礎(chǔ)代謝率提高和產(chǎn)熱障礙。,胰島素調(diào)節(jié)白色脂肪和棕色脂肪生長(zhǎng),Nat Commun. Boucher J .2012 Jun 12;3:902.,胰島素具有擴(kuò)張血管的作用

27、胰島素具有抗血小板聚集的作用胰島素具有抗炎癥反應(yīng)的作用胰島素具有抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用,胰島素獨(dú)立于降血糖外的心臟保護(hù)作用,J Clin Endocrinol Metab. Chaudhuri A,2012Sep;97(9):3079-91.,Circulation. Ng KW, 2012 Feb 7;125(5):721-8.,研究人員選用人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞（HMVEC-Cs）進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)胰島素和IGF1通過受體參與人心臟微血

28、管內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂和抗炎作用,胰島素對(duì)人心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞的代謝調(diào)節(jié),J Endocrinol. Bäck K,2012 Oct;215(1):89-96.,胰島素能抑制蛋白質(zhì)的分解，加強(qiáng)體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成，使尿素氮等毒性物質(zhì)生成降低。促進(jìn)三磷酸腺苷的生成，促進(jìn)能量代謝，使酶的活性恢復(fù)，從而使尿量增加，浮腫減輕，內(nèi)生肌酐清除率增加。,胰島素可以改善腎臟代謝,Clin Sci (Lond). Hale LJ, Coward R

29、J.2013 Mar;124(6):351-70.,高胰島素水平增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn),研究人員發(fā)現(xiàn)，在LLC-PK1豬腎細(xì)胞，大鼠原代腎細(xì)胞，以及ZDF大鼠腎臟中，過高胰島素會(huì)誘導(dǎo)基因損傷，活性氧（ROS）形成，蛋白激酶B（PKB或AKT）磷酸化增加，p53積累增多。高胰島素水平，通過誘導(dǎo)ROS造成基因、組織損傷，增加癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。,Endocrinology. Othman EM. 2013 Apr;154(4):1434-43.,飲食治療