臨床醫(yī)學糖尿病胰島素治療上

1、糖尿病的胰島素治療,主要內容,胰島素分泌與血糖的關系胰島素治療的適應癥胰島素治療的方法胰島素替代治療注意點諾和銳臨床應用狀況,胰島素分泌與血糖的關系,,,胰島素分泌與血糖的關系,,,,30,20,10,0,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,Insulin,Glucose,a.m.,p.m.,Breakfast,Lunch,Supper,,,75,50,25,0,,,,,Basal insulin

2、,Basal glucose,Insulin(µU/mL),Glucose(mg/dL),Time of Day,胰島素分泌和代謝,基礎狀態(tài):血糖70--110mg/dl,分泌1u/1h高血糖時:分泌5u/1h低血糖時 (＜30mg/dl ):停止分泌內源胰島素先進入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半壽期:內源胰島素5min, 靜脈注射

3、外源胰島素20minC-P :5%在肝臟代謝;C-P半壽期:11.1 min; C-P外周血濃度是胰島素的5倍,胰島素治療的適應癥,,胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機理,胰島素 敏感性,胰島素 分泌,大血管病變,30% 50% 50% 50% 70

4、% -100% 40% 70% 150% 10%100% 100%,2型 糖尿病 糖耐量低減 血糖代謝

5、 受損 正常糖代謝,2型糖尿病的發(fā)生（經(jīng)瑞典S. Karger AG和Basel的同意，引自Groop L.C的文章：非胰島素依賴型糖尿病的病因。文章出處：Leslie RDG等，于1997年編著的《糖尿病發(fā)病的分子機制》一書的第22章，131~156頁。）,,,,?細胞功能衰竭,,Adapted from UKPDS 16: Diabetes 1995: 44:1249-1258,?細胞功能(%),,,診斷后年數(shù),

6、UKPDS,UKPDS: 2型糖尿病單一藥物療效,單用格列苯脲、氯磺丙脲、胰島素、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年 半數(shù)6年 35-38%9年 16-21%結論： 單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強化血糖控制、延緩胰島細胞功能衰竭至關重要,2型糖尿病合理治療方法,Matthaei S, et al. Endocr Rev

7、 21:585,2000,,,,,,,,病人教育飲食控制鍛煉,二甲雙胍噻唑烷二酮,磺脲類,胰島素,OGTT時平均胰島素水平(mU/l),胰島素治療的適應癥,對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達標的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效-胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者，均可使用胰島素治療,,胰島素治療的方法,胰島素補充治療,補充治療的適應癥補充治療的方法,空腹高

8、血糖的原因● 藥物作用在夜間減弱● “黎明”現(xiàn)象： ● Somogyi現(xiàn)象：,在2型糖尿病治療中使用睡前中效胰島素的理論依據(jù),能減少夜間肝糖原的產(chǎn)生和降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7AM），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷,,合用胰島素的建議,繼續(xù)使用口服降糖藥物晚

9、10點后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2 units/kg監(jiān)測血糖3日后調整劑量，每次調整量在2-4 units空腹血糖控制在4-8 mmol/L(個體化),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病住院期間24小時血糖情況,血糖(mg/dl),胰島素治療前,血糖的曲線下面積降低50%(P<0.001),睡前胰島素治療,時間,Cusi K, Cunningham G, Comstock J, D. Care 18, 843, 1995,4003002001000,8 am,10 12 14 16

12、 18 20 22 24 2 4 6 8 pm,,口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH高宜國 男 56 2型糖尿病 病程11年 BMI 24.5,睡前胰島素(B Ins)聯(lián)合治療方案比較,隨機分組，口服藥安慰劑對照，療程1年組別：B Ins+格列苯脲 B Ins+二甲雙胍B Ins+格列苯脲+二甲雙胍 B Ins+早上Ins用藥：二甲雙胍，早、晚餐

13、前各500 mg格列苯脲早餐前3.5 mg，晚餐前7.0 mg2種口服藥的安慰劑B NPH按空腹血糖由病人自己調節(jié)起始劑量:1單位/1mmol/L空腹血糖調節(jié)劑量:FPG>8 mmol(>144mg)×3次，+4單位FPG>6mmol(>108mg)×3次，+2單位,4種方案比較 (Yki-Jarvinen, Ann Int Med 1999),B Ins B I

14、ns B Ins B Ins 格列本脲 二甲雙胍 格列、雙胍 晨InsHbA1c(%)↓ -1.8 -2.5 -2.1 -1.9體重(kg)↑ 3.9?0.7 0.9?1.2 3.6?0

15、.8 4.6?1.0低血糖平均次數(shù)/例年 3.4?1.0 1.8?0.4 3.3?1.6 3.9?1.6Ins年終劑量?/晚* 24?3 36?9 20?3 24?3,,,,*用格列本脲及2次Ins者，B Ins劑量較小與低血糖較多的限制性有關,口服降糖藥聯(lián)合睡前NPH盛光斗 男73 2型糖尿病 病程15年 BMI 25.6,

16、胰島素補充治療,口服降糖藥為基礎，聯(lián)合胰島素一般睡前NPH FPG↓滿意后白天餐后血糖可以明顯改善早餐前 NPH 聯(lián)合口服降糖藥改善晚餐后血糖 每日>2次胰島素注射, 停胰島素促分泌劑,,糖尿病的胰島素,替代治療,胰島素補充治療 替代治療,外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代先停口服藥－INS 替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR 狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑（INS促分泌劑無

17、效）,,MIMICKING NATURE WITH INSULIN THERAPY Insulin and Glucose PatternsBasal vs Mealtime Hyperglycemia in Early Type 2 Diabetes,Riddle. Diabetes Care. 1990;13:676-686.,,,Plasma Glucose (mg/dL),200,100,0,0600,1200,Time o

18、f Day,1800,2400,Type 2 Diabetes,Normal,0600,,150,,250,,,50,,,,,,,,,Basal hyperglycemia,,Mealtime hyperglycemia,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4:00,25,50,75,16:00,20:00,24:00,4:00,,,,Breakfast,Lunch,Dinner,Plasma Insulin 

19、1;U/ml),Ideal Basal/Bolus Insulin Absorption Pattern,8:00,,,,,12:00,8:00,Time,,,,,胰島素替代治療的注意點,替代治療：內生胰島功能極差狀態(tài) 或口服藥治療禁忌癥替代治療要求：內生胰島功能極差時： 1）符合生理模型 40 單位 /日 基礎＋餐前大劑量 基礎：1u /

20、h, 約24u/day (無IR 狀態(tài)) 餐前大劑量：6－8u / 餐前 進餐合理及INS敏感性好）,替代治療的注意點,替代治療的方案選擇：一，兩次注射/日：兩次預混或自己混合R＋中長效 優(yōu)點：簡單，減少午餐前注射的不便利 缺點：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右低血糖 克服10Am左右 小量加餐

21、 2）午飯后血糖很難控制－午餐前加餐量 較難控制 量－血糖 波動－午餐后血糖升高NPH不能覆 蓋 午餐時口服藥a—糖苷酶抑制劑或二甲雙胍 3）晚餐前易出現(xiàn)低血糖－活動或晚餐進餐晚 4）晚餐前中NPH過量－前半夜低血糖 NPH不足－FPG控制不滿意,,,替代治療的注意點,替代治療方案的選擇 一般使用：早餐前2/

22、3日劑量左右，30R多用：70％NPH覆蓋白天、晚餐前1/3日劑量左右，30R或50R(注意NPH量) 適應癥：1型DM－尚存部分內生胰島功能 2型DM－自我監(jiān)測及知識性好 禁忌癥：內生胰島功能差的DM,每日兩次分別注射諾和銳TM和NPH,胰島素替代治療的注意點,替代治療要求： 2）基礎設定： NPH:起效時間3小時，達峰時間6－8小時，持續(xù)時間14－16小時。 睡前H_對FBG最好，故NPH 一

23、次/日，不能全部覆蓋NPH, 10Pm H_基礎空白區(qū)2Pm--晚餐前(若用超短效晚餐后3小時－12N)因此NPH一般兩次注射/日：8Am± 10Pm± 長效胰島素，能覆蓋24小時較好！ 基礎量設置過?。翰颓把窍陆挡粷M意，造成餐前R用量過大,,,基礎量胰島素的選擇,,基礎胰島素用量估計,如46?/日 55?/日BaSal量/日(1) 2/3 /日(2) 50% /日(3) 40 -- 50% /日(4

24、) 體重 50.3 ? / 天,胰島素替代治療的注意點,替代治療要求： 3）餐前設定 基礎鋪墊好，餐前R不應過大，晚餐可能需要并 不小 4）替代治療的胰島素日劑量： A：應在生理劑量范圍，過高 外源性高胰島素 體 重 低血糖 促進動脈硬化,,,,,,,替代治療的注意點,二：三次注射 R

25、 R R + NPH接近生理狀態(tài) 缺點： 量大時 12Am-3Am低血糖 NPH晚餐前? 量小時 FBG控制不好,,,替代治療的注意點,三：四次注射 R R R NPH 睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療不足：基礎

26、胰島素缺乏者 (NPH14-16H),替代治療的注意點,四：五次注射 R R R 三餐前 NPH 8Am左右 NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分，皮下注射給藥方式中 最符合生理模式的給藥方式五：胰島素泵治療,胰島素替代治療注意點,替代治療要求：4：替代治療的胰島素日劑量B: 如果存在胰島素抵抗如何處

27、理？ 固定相對合理的日劑量后，血糖仍然不滿意a)胰島素增敏劑 二甲雙胍＋INS：控制體重上升，減少INS用量 噻唑烷二酮類：穩(wěn)定血糖，減少胰島素用量b)a—糖苷酶抑制劑聯(lián)合INS 藥物分餐作用，減少胰島素用量 對脆性糖尿病，血糖波動較大很好 在老年人，胰島素用量稍大時減少下餐前低血糖c)強調控制飲食，減輕體重，合理運動時間,胰島素用量估計,2型糖尿病 >1.0 ?/kg/日 1型糖尿病 0.7--

28、0.8 ?/kg/日,胰島素強化治療適應癥,IIT主要適應1型病人妊娠期糖尿病在理解力和自覺性高的2型DM（當用相對簡單的胰島素治療方案不能達到目的時,可考慮強化治療）,胰島素強化治療的禁忌癥,1.有嚴重低血糖危險增加的病人 例如: 最近有嚴重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、 Addison氏病、 b阻滯劑治療者、 垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預期

29、壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者7.多數(shù)2型病人不需要,DCCT強化治療的結果,美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強化治療組:視網(wǎng)脈病變危險↓76%,進展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風險↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%,2型DM INS強化治療,日本Kumamoto 110例2型DM 6年研究,

30、 INS強化治療: 強化組 對照組 p視網(wǎng)脈病變發(fā)生 7.7% 32% 0.039視網(wǎng)脈病變惡化 19.2% 44% 0.049DM腎病發(fā)生 7.7% 28% 0.03原DM腎病加重 11.5% 32% 0.044,英國UKPDS 結果,5102例

31、DM2治療研究, 強化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生 ↓25%,微血管病變 ↓25%, P = 0.0099心肌梗塞 ↓16%, P = 0.052白內障摘除 ↓24%, P = 0.046視網(wǎng)膜病變 ↓21%, P = 0.015白蛋白尿 ↓33%, P = 0.0006,胰島素強化治療常見方案類型 早餐前 中餐前 晚餐

32、前 睡前注射胰島素方案1 RI RI RI NPH方案2 RI RI RI＋UL方案3 RI＋UL RI RI＋UL方案4 RI RI RI UL方案5 RI＋NPH ＋

33、/－RI RI NPHCSII RI RI RI,,,,ITT胰島素初始劑量的確定,按病情輕重估計:全胰切除病人日需要40～50單位； 多數(shù)病人可從每日18～24單位。國外主張 1型病人按0.5～0.8u/Kg體重,不超過1.0；2型初始劑量按0.3～0.8u/Kg體重,ITT胰島素一日量分配,早餐多,

34、中餐少, 晚餐中量, 睡前小RI 25~30% RI15~20% RI 20~25% NPH20%CSII 40%持續(xù)低速皮下注射 早餐前追加20%, 中餐前和晚餐前各15% 睡前10%(可少量進食),外源胰島素對個體降糖作用的估計,X（mg/1u）=1500÷YY為ITT達標后的胰島素一日總量x為每單位胰島

35、素可降血糖mg數(shù),改善β細胞功能和對口服降糖藥的反映，重新恢復口服藥治療指征?空腹及餐后血糖達滿意控制水平?全日胰島素總量已減少到30u以下空腹血漿C肽＞0.4nmol/L，餐后C肽＞0.8-1.0nmol/L因感染、手術、外傷、妊娠等原因用胰島素治療 應激已消除,判斷2型糖尿病患者短期胰島素強化治療,一）夜間基礎不補充 FBG 造成三餐前R劑量過大，血糖波動 R劑量過大

36、 下餐前低血糖 低血糖后高血糖 R：20－40u每餐前，NPH不注射二）NPH睡前，但劑量過小，F(xiàn)BG 不滿意 一般NPH睡前劑量： 肥胖者10－15u 非肥胖者5－10u,,,,,,胰島素治療中的一些不妥之處,治療的不

37、足之處,夜間NPH不補充 FPG↑,酮體（＋＋）FPG ↑, 三餐后血糖↑ R用量過大R用量過大 下次低血糖反復發(fā)作 血糖更難控制,,,,,例一：圖一 劉XX, male, 30歲, 1型DM, 3年, 70Kg , 1.72M,例一：圖二,例2： 圖一李XX, 男，25歲，1型DM 5年

38、，酮癥酸中毒起病, 內生胰島功能極差，70Kg , 1.78 M,,例2： 圖二,治療中的經(jīng)驗,基礎補充充分，約占全天劑量的40％睡前血糖下降滿意FBG滿意三餐前R壓力減輕,,,治療中的經(jīng)驗,三）晚餐后血糖控制較難晚餐前低血糖反跳 需早餐前后NPH補充晚餐進餐量大，不活動晚餐前后基礎量的第二個高峰睡前血糖仍高 FBG,,,,諾和銳TM(NovoRapid®)使用指南,普通胰島素治療的不

39、足,達峰時間慢－90分鐘達峰，較難與血糖達峰同步由于起峰慢，為控制餐后2小時血糖，往往用劑 量偏大。餐后2小時血糖控制達標用的胰島素劑量極易造 成下餐前低血糖長期加餐體重 不加餐 進餐固定，生活局限性大 低血糖發(fā)生較多,,,,諾和銳TM,人胰島素,諾和銳,六聚體,單聚體,進行基礎量－餐時量治療

40、優(yōu)化試驗的原因,與人胰島素比較，胰島素Aspart在基礎量－餐時量治療模式中能更好的控制血糖，并減少低血糖的發(fā)生但是以前的研究中基礎量胰島素劑量是固定的， – 這種設計方案是否會使結果向人胰島素偏倚? 因此，進行這項實驗以探討胰島素Aspart治療的最大益處,Tamas et al. Diabetes Res Clin Pract 2001;54:105-14,065,24小時控制—1型糖尿病,Home et al. Diabete

41、s Care 1998; 21: 1904-1909.,,基礎量－餐時量模式劑量優(yōu)化研究: 概述,為期12周，多中心，隨機，平行組研究，有426例1型糖尿病患者，年齡18–70歲患者接受基礎量－餐時量模式治療，基礎量采用NPH:餐時注射Aspart (進餐前0–5分鐘), 或普通人胰島素 (進餐前 30分鐘之內)優(yōu)化調整餐時或基礎胰島素劑量評定: 9個時間點血糖譜, HbA1c, 低血糖, 不良反應, 生活質量,Tam