乙肝肝硬化診療

1、肝病系列講座,乙肝肝硬化診療 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院肝病中心 郭亞兵gyabing@126.com,肝臟結(jié)構(gòu)與肝炎病理,南方醫(yī)院感染內(nèi)科肝炎基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)室,肝,膽管,門(mén)靜脈,肝血竇,毛細(xì)膽管,肝板,中央靜脈,肝動(dòng)脈,圖 肝移植術(shù)所摘除的病肝,慢性乙肝感染的自然史,,急性感染,慢性攜帶,痊愈,,,30–50 年,慢性肝炎,非活動(dòng)性,活動(dòng)性進(jìn)展,肝硬化,代償性肝硬化,,,肝癌,死亡,Adapted from Feitel

2、son, Lab Invest 1994,失代償性肝硬化,,,中國(guó)人HBV感染的自然病程,免疫耐受期,免疫清除期,非活動(dòng)性攜帶狀態(tài),持續(xù)穩(wěn)定,反復(fù)清除,肝硬化,肝衰竭,肝 癌,,,,,,( HBeAg + / – ),HBV結(jié)構(gòu),外膜,HBsAg表面抗原,核殼,DNA核酸,HBcAg 核心抗原HBeAg e抗原,,,,,HBV 生活史,乙肝新三步曲,,,,,轉(zhuǎn)氨酶升高ALT/AST,病毒定量乙肝“兩對(duì)半”病毒變異,,B超/

3、CT病理,,乙 肝 病 毒+抗病毒免疫,肝臟炎癥,肝硬化肝衰竭肝 癌,,,,,乙型肝炎發(fā)病機(jī)理,非病毒直接細(xì)胞病變致病免疫介導(dǎo)致病（肝細(xì)胞損傷） 肝炎反復(fù)活動(dòng) 病 毒 抗病毒 復(fù) 制 免 疫,,,,,

4、乙型肝炎發(fā)病機(jī)理,肝炎靜止期（小三陽(yáng)） 病毒攜帶（大三陽(yáng)） 病 毒,,,,,免 疫,復(fù) 制,,,病 毒,復(fù) 制,,免 疫,,,,,乙肝病毒復(fù)制是肝炎活動(dòng)的啟動(dòng)因素乙肝病毒復(fù)制是肝纖維化的啟動(dòng)因素乙肝病毒復(fù)制是肝癌超高危因素 相對(duì)危險(xiǎn)度 HBeAg +/HBeAg-： 60.2/9.2常規(guī)護(hù)肝、抗纖維化治療效果有限,抗乙肝病毒治療是關(guān)鍵,,對(duì)肝纖維化的可能干預(yù)途徑,,阻止肝纖維化的有效治療,

5、主要治療手段--針對(duì)原發(fā)病的病因治療抗炎癥治療及抑制肝內(nèi)ECM生成促進(jìn)ECM的降解等,抗病毒治療意義,乙肝抗病毒治療是阻止疾病進(jìn)程的第一環(huán)節(jié)抗肝纖維化的基礎(chǔ)阻止病程進(jìn)展與防止HCC的發(fā)生,84,Niederau et al. N Eng J Med 1996,病人生存率,無(wú)并發(fā)癥患者的比例,,月,月,,,,,,,,,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,,,,24,36,48,60

6、,72,12,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IFN?治療獲得HBeAg 清除,,,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,,,,,,IFN?治療未獲得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,*According to the proportional hazards model,IFN ? 治療后取得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換臨床結(jié)局的影響,Adapted fro

7、m Papatheodoridis et al 2001,年,年,,,,,,,,,,,,,,,,,4,6,8,10,12,14,2,IFN治療，持續(xù)應(yīng)答 (SR) 未治療 IFN治療，非持續(xù)應(yīng)答,,,,SR與未SR相比，P=0.027SR者與未SR者相比，P=0.019 SR與未SR相比，P=0.

8、048SR者比未治療者相比，P=0.012,,,,,,,,4,6,8,10,12,14,2,,,,,,,,,,,存活患者的比例,無(wú)并發(fā)癥患者的比例,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN ? 對(duì)HBeAg陰性慢性乙肝患者獲得持續(xù)應(yīng)答后的遠(yuǎn)期益處,干擾素具有長(zhǎng)期的療效,IFN 治療后HBeAg 清除者 隨訪4~8年80%~90%維持應(yīng)答 繼HBeAg 消失后，可出現(xiàn) HBsAg

9、血清轉(zhuǎn)換 肝臟失代償者顯著減少 存活率提高,lau DT et al. Gastroenterology 1997, 113:1660 Lin SM ET AL. Hepatology 1999, 29(3):971,18%,8%,NA抗病毒治療能有效延緩肝病進(jìn)展,8.8%,3.4%,NA抗病毒治療能降低Child-Pugh評(píng)分,7.4%,3.9%,NA抗病毒治療能降低HCC發(fā)生率,拉米夫定治療時(shí)橋樣纖維化改善 （HB

10、V YMDD 變異株感染者）,治療前,治療24月,Dienstag J et al. Gastroenterol. 2003; 124: 105-17,肝纖維化診斷方法回顧,,肝組織活檢 診斷肝纖維化的“金標(biāo)準(zhǔn)” 肝組織病理分級(jí)（Ｇ０～Ｇ４）分期（Ｆ０～Ｆ４） 肝活檢誤診率達(dá)20％，嚴(yán)重并發(fā)癥相關(guān)死亡率為0.01%,血清學(xué),無(wú)創(chuàng)性肝纖維化診斷方法,影像學(xué),非肝臟特異性，對(duì)排除肝硬化診斷有一定意義，不能對(duì)肝纖維化分級(jí)進(jìn)行準(zhǔn)

11、確分級(jí)。,對(duì)診斷中晚期肝硬化有一定意義。,直接血清指標(biāo)：細(xì)胞外基質(zhì) PICP PIII NP IV 膠原 層粘連蛋白 HA YKL-40 膠原酶 膠原蛋白酶 TGF-β MMPs TIMPs等,間接血清指標(biāo)：肝臟功能相關(guān)指標(biāo)綜合分析 ALT AST/ALT PLT PT GGT （ARPI Fibrotest Forn Actitest）等,肝纖維化血清指標(biāo),—評(píng)估治療的療效和預(yù)示疾病的

12、進(jìn)展 PIIINP YKL-60 ：預(yù)示生存率降低 HA PIIINP ：預(yù)示原發(fā)性膽汁性肝硬化的進(jìn)展 HA :丙肝患者預(yù)后的評(píng)估，與CTP評(píng)分相關(guān)直接血清纖維化指標(biāo)的局限性,非肝臟特異性受排泄、炎癥因素的影響反應(yīng)基質(zhì)的代謝，而不僅僅反應(yīng)基質(zhì)的沉積,—與嚴(yán)重肝纖維化有明顯相關(guān)性，不能對(duì)肝纖維化進(jìn)行準(zhǔn)確分級(jí),肝纖維化影像學(xué)指標(biāo),B 超回聲分布 血管走行

13、 膽囊 脾臟大小 脾靜脈 門(mén)靜脈,CT 肝臟各葉大小 門(mén)靜脈的寬度 包膜 回聲分布 血管走行 脾臟大小 脾靜脈 門(mén)靜脈,對(duì)診斷中晚期肝硬化有一定意義；對(duì)診斷早期肝硬化及輕度肝纖維化無(wú)意義,受影像醫(yī)師的主觀判斷的影響,FibroScan----瞬時(shí)彈性記錄儀,利用肝臟硬度來(lái)判斷肝臟纖維化程度通過(guò)用50 mHZ波的剪切流速,分析多個(gè)部位2~5cm范圍的肝臟組織結(jié)果轉(zhuǎn)換成彈性值 (千帕k

14、Pa) 要求:成功率60%以上,偏差值低于測(cè)量值中位數(shù)1/3,FibroScan 肝纖維掃描儀,肝活檢 1/50 000 肝臟FibroScan 1/500 肝臟,無(wú)禁忌證；5分鐘內(nèi)完成;結(jié)果以kPa表示.,,,,,,,4cm,,1cm,探 頭,視 頻　 圖　象,合 格 圖 像,不同疾病狀態(tài)的FibroScan彈性值,肝功能Child-Pugh（CP）評(píng)分: CP ? 6為A級(jí)，7

15、－9分為B級(jí)，? 10分為C級(jí),FibroScan 與肝組織病理對(duì)照,,肝組織活檢１０２例活檢后３個(gè)月內(nèi)進(jìn)行Fibroscan檢測(cè),,ROC曲線 （Receiver Operating Characteristic） 　　　　　　　　　受試者工作特征 ROC曲線,,肝組織纖維化與Fibroscan值關(guān)系,橫　軸：特異性縱　軸：靈敏性　　　　　　連接各測(cè)定點(diǎn)繪制曲線，計(jì)算曲線下面積面積越大，診斷可信度（價(jià)值）越高。,

16、,F≥1,ROC曲線下面積=0.819, P=0.000,,ROC曲線下面積=0.909, P=0.000,F≥2,,ROC曲線下面積=0.890, P=0.000,F≥3,,ROC曲線下面積=0.910 P=0.000,,F≥4,,,彈性值與肝臟纖維化相關(guān)性高；嚴(yán)重肝

17、臟炎癥相關(guān)；肝臟脂肪變性無(wú)關(guān)。,,,,Fibroscan 臨床價(jià)值 小于 7 kPa 排除肝硬化 大于17 kPa 肝硬化 7 ~ 17 kPa 需肝活檢病理,,肝組織纖維化與Fibroscan值關(guān)系,肝硬化治療,,抗病毒治療慢性乙肝肝硬化1.有炎癥活動(dòng)和/或病毒活躍復(fù)制（NA or IFN）2.NA預(yù)防性治療慢性丙型肝炎肝硬化，代償期小劑量IFN長(zhǎng)療程治