2009cb941400-神經(jīng)元發(fā)育與退行性病變的分子細胞遺傳機制

1、項目名稱：神經(jīng)元發(fā)育與退行性病變的分子細胞遺神經(jīng)元發(fā)育與退行性病變的分子細胞遺傳機制傳機制首席科學家：肖波肖波四川大學四川大學起止年限：2009.12009.1至2013.82013.8依托部門：四川省科技廳四川省科技廳教育部教育部2提供新途徑。體外研究表明，抑制mT會減少神經(jīng)元樹突棘的形成。由于Rheb1缺失會導致mT完全失活，我們推斷Rheb1的敲除會引起樹突和樹突棘形成的缺陷。我們初步數(shù)據(jù)表明Rheb1敲除將降低突觸后骨架蛋白Sh

2、ank3的表達。Shank3是樹突發(fā)育的必需因子，所以Rheb1可能通過提高Shank3的表達調(diào)節(jié)樹突生長。我們將通過本課題的研究確定RhebmTShank3信號通路在樹突和樹突棘形成中的作用和分子機制，并揭示它在行為神經(jīng)網(wǎng)絡形成中的作用。此外，我們的研究顯示，Rheb1敲除小鼠腦體積比野生型減小約50%，小腦皮層的厚度及海馬體大小也均減少約50%。且Rheb1敲除小鼠小腦體積顯著減少，其只有五個小腦葉片而正常小腦為七個。上述所有這些發(fā)

3、育缺陷可能由于Rheb1敲除小鼠神經(jīng)祖細胞的增殖率減慢和（或）腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細胞祖細胞群的早期損失引起。大量研究表明mT信號在多個細胞系中具有抑制自噬的作用，我們前期研究發(fā)現(xiàn)，Rheb1中樞神經(jīng)系統(tǒng)敲除小鼠所有腦區(qū)域中mT活性被顯著抑制。因此，我們推測Rheb1敲除小鼠由于缺失mT信號發(fā)生過度自噬，從而導致神經(jīng)祖細胞增殖率減慢及腦發(fā)育過程中神經(jīng)干細胞祖細胞群的早期損失，最終導致其腦發(fā)育異常。本課題的研究將確定Rheb1mT通路介導的

4、自噬抑制在維持神經(jīng)祖細胞生存和增殖中的功能及Rheb1mT信號異常是否引起線粒體自噬異常從而導致神經(jīng)祖細胞受損。（2）與鐵離子代謝相關基因在神經(jīng)元發(fā)生、極化和網(wǎng)絡化中的作用及分子機制：）與鐵離子代謝相關基因在神經(jīng)元發(fā)生、極化和網(wǎng)絡化中的作用及分子機制：研究結果表明，鐵離子與神經(jīng)元的發(fā)育密切相關，但其分子機理尚不清楚。為深入研究鐵離子和鐵轉運蛋白在腦神經(jīng)發(fā)育中的分子機理，我們將在神經(jīng)前體細胞中敲除鐵離子運輸基因包括鐵轉運蛋白受體（Tran

5、sferrinRecept，TFR）、二價金屬轉運體（DMT1）和運鐵素（Ferroptin，F(xiàn)pn或SLC40A1)。鐵轉運蛋白受體主要攝取轉鐵蛋白結合鐵（Transferrinboundiron，TfFe），二價金屬轉運體主要攝取非轉鐵蛋白結合鐵（NonTransferrinboundiron，NTBI），而運鐵素在機體內(nèi)唯一具有從細胞內(nèi)泵出鐵離子的蛋白。這三個基因涵蓋了細胞攝取和泵出鐵離子的主要通路。通過本課題的研究我們將確定鐵離