反應(yīng)停治療皮膚疾病的進(jìn)展

1、反應(yīng)停治療皮膚病的進(jìn)展中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)研皮膚病研究所 孫建方 陳 浩,,Thalidomide歷史：從悲劇到希望,,19541956196219651991199419982000Today,Thalidomide 被合成,在德國(guó)生產(chǎn)并上市,,,Thalidomide 退市,,報(bào)道對(duì)麻風(fēng)病人皮疹有效,,報(bào)道抑制 TNFα 表達(dá),,抗血管生成特性,,,FDA approves for ENL,報(bào)道對(duì)

2、MM有效,,,治療血液腫瘤,13，000個(gè)嬰兒受害,導(dǎo)致新藥的試驗(yàn)的法規(guī)誕生！,受其影響有40%圍產(chǎn)期新生兒死亡,無(wú)臂、短臂、發(fā)育不良和骨缺乏等,,臨床應(yīng)用,目前反應(yīng)停的應(yīng)用(血液),多發(fā)性骨髓瘤淀粉樣變性骨髓纖維化骨髓異常增生綜合征急性髓樣白血病慢性粒細(xì)胞白血病目前已是復(fù)發(fā)難治MM 病人的一線用藥,目前反應(yīng)停的應(yīng)用(腫瘤),前列腺癌腎細(xì)胞癌惡性黑色素瘤神經(jīng)膠質(zhì)瘤乳腺癌非小細(xì)胞肺癌等,目前反應(yīng)停的應(yīng)用(皮膚),

3、麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑（ENL）紅斑狼瘡（盤(pán)狀，亞急性皮膚）多行性日光疹結(jié)節(jié)性癢疹白塞氏復(fù)發(fā)性口腔潰瘍扁平苔蘚等,,1. 麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑：1965年sheskin最早用反應(yīng)停治療ENL取得較好的效果。 1998美國(guó)FDA批準(zhǔn)治療ENL。由于反應(yīng)停對(duì)于麻風(fēng)桿菌沒(méi)有直接的作用， 所以反應(yīng)停治療ENL的機(jī)制尚不清楚。治療起始劑量為200－400mg/天，維持劑量為50－100mg/天。,,2. 紅斑狼瘡： Cuadrado等[3]治療了

4、48例嚴(yán)重的LE患者，包括 DLE、SCLE和有皮疹的SLE患者，有效率為 81％，其中60％的完全緩解。用量100-200 mg/d，一般二周見(jiàn)效，1-2月緩解，70%患者停藥后復(fù)發(fā)，需要25-50mg/d維持，復(fù)發(fā)者再服反應(yīng)停仍有較好效果。,,3.白塞氏?。篐amuryudan[8] 用反應(yīng)停治療96例病人，治療組有效率為82％，口腔潰瘍和生殖器潰瘍分別在4周和8周愈合。 用量為100-300mg/d，控制癥狀后遞減， 一般療程為1

5、5-60天，但對(duì)嚴(yán)重的眼病及關(guān)節(jié)炎治療無(wú)效。 反應(yīng)停能增加角質(zhì)形成細(xì)胞的IL-8的分泌，加速患者皮膚潰瘍的愈合。,,4.多形性日光疹：Londono首先用此藥治療34例多形性日光疹， 32例用100-200mg/d，平均治療 8-30天顯效，兒童治療量為50-100mg/d， 1-3周后出現(xiàn)療效，一般用常規(guī)治療無(wú)效的病例可以選用。,,5.結(jié)節(jié)性癢疹：治療劑量為100-200mg/d，達(dá)到穩(wěn)定療效之后，需服 6個(gè)月，口服反應(yīng)停的同

6、時(shí)，要服抗組織胺劑及外用皮炎寧酊及激素類(lèi)和維A酸類(lèi)霜?jiǎng)?,6.復(fù)發(fā)性阿弗它口腔炎：Revuz等[11]用反應(yīng)停100mg/天，連用2月治療73例重型RAS，發(fā)現(xiàn)治療組32人治愈，而對(duì)照組僅有6人癥狀緩解。 Bonnetblanc等[12] 用反應(yīng)停100mg/天治療25例RAS，16例有效，其中6例完全停藥后偶有發(fā)作。,,7.慢性移植物抗宿主?。?Kulkarni等[20]用于治療21例急性和59例慢性造血干細(xì)胞移植后的GVHD

7、患者，21例慢性期患者有效，而對(duì)急性期患者無(wú)效。劑量100-300mg/d。 Browne等[19]用反應(yīng)停治療37例同種異體骨髓移植后的慢性GVHD患者，14例有效，包括10例兒童。,,8.瘙癢癥： Silva等報(bào)告此藥與安慰劑進(jìn)行交叉雙盲療效觀察，共治療29例難治性尿毒癥性瘙癢，總有效率為 81%，認(rèn)為此藥對(duì)其它藥物治療無(wú)效的頑固性瘙癢是有效的。,,9.HIV感染相關(guān)的其它疾病：反應(yīng)停不僅可治療和HIV感染相關(guān)的阿弗它口腔

8、炎，還用于治療卡氏肉瘤( kaposi sarcoma, KS)、消耗綜合癥、腹瀉和結(jié)節(jié)性癢疹等疾病。,,10.皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)：Guillaume等報(bào)告用反應(yīng)停 100mg/d與安慰劑進(jìn)行交叉雙盲觀察治療27例， 一個(gè)月緩解16例（59%），2個(gè)月緩解20例（74%）， 患者耐受良好。,,11.朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥：Thomas總結(jié)文獻(xiàn)并報(bào)告4例經(jīng)免疫組化確診的本病，用此藥100-200mg/d 治療1-3月后病情緩解，后減量

9、至50mg/d 或隔日50mg，最后停藥， 1例停藥復(fù)發(fā)。,,12. 其他：由于反應(yīng)停有免疫調(diào)節(jié)、抗炎、抗腫瘤作用，反應(yīng)停被廣泛應(yīng)用于治療多種皮膚病，例如：結(jié)節(jié)病，免疫復(fù)合物性血管炎、類(lèi)天皰瘡、多形性紅斑、扁平苔蘚、蕈樣肉芽腫等病。,,非常有效麻風(fēng)結(jié)節(jié)性紅斑反應(yīng)阿弗它口腔炎紅斑狼瘡結(jié)節(jié)性癢疹,,中等有效日光性癢疹成人朗格漢細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥結(jié)節(jié)病多形性紅斑移植物抗宿主病 皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)癥尿毒癥性皮膚瘙癢癥,,可能

10、有效卡波西肉瘤扁平苔癬黑素瘤壞疽性膿皮病,,作用機(jī)制,,1.鎮(zhèn)靜止癢：反應(yīng)停具有誘導(dǎo)睡眠的哌啶環(huán)結(jié)構(gòu)，故具有鎮(zhèn)靜止癢的作用。可能通過(guò)位于前腦的睡眠中心來(lái)起作用。,,2.免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用： 調(diào)節(jié)由TNF-alpha 誘發(fā)的其他細(xì)胞因子的分泌，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)。下調(diào)細(xì)胞黏附因子的水平來(lái)減少白細(xì)胞的外滲，減輕炎癥反應(yīng)[27]。抑制核轉(zhuǎn)錄因子的活性，抑制炎性細(xì)胞的活性及誘導(dǎo)其凋亡[28]。抑制中性粒細(xì)胞的趨化性及單一核細(xì)胞的

11、吞噬功能。降低CD4/CD8的比例。,,3.抑制血管生成及抗腫瘤：一些細(xì)胞因子如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，均是血管生成的刺激劑，它們和特異性受體結(jié)合刺激信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，引起內(nèi)皮細(xì)胞的增殖。反應(yīng)停能減少它們的分泌，從而抑制血管生成。,,不良反用,,1.致畸作用： 1958年發(fā)現(xiàn)1例此藥所致畸形，1962年從市場(chǎng)撤除銷(xiāo)售，在此5年內(nèi)至少有13000例畸胎，遍及世界，主要表現(xiàn)為短肢畸形（海豹肢），也可伴有內(nèi)臟畸形。海豹肢畸形常呈雙側(cè)性，

12、不對(duì)稱，65-75%僅為上肢，10-15%為四肢，2-5% 僅為下肢，四肢長(zhǎng)骨發(fā)育不全或缺如， 肢體程度不等縮短。,,頭面部表現(xiàn)為耳部畸形或缺如、鞍鼻、顎裂、小眼或無(wú)眼、顱骨畸形等。內(nèi)臟病變多種多樣，如主動(dòng)脈發(fā)育不全、房室中隔缺損、大血管錯(cuò)位、肺分葉不全，幽門(mén)、十二指腸、總膽管狹窄、食道、十二指腸、肛門(mén)閉鎖，雙子宮、雙陰道、陰道閉鎖、無(wú)子宮等。,,2.神經(jīng)炎：主要為感覺(jué)神經(jīng)，先發(fā)生于足部， 延及手部，常呈襪套狀分布，遠(yuǎn)端較重，常表現(xiàn)為感

13、覺(jué)異常，包括感覺(jué)減退、感覺(jué)過(guò)敏及遲鈍、肌肉痛和觸痛、麻木、針刺感、繃緊感、手足發(fā)冷、蒼白、腿部瘙癢和紅掌等。,,其發(fā)生與總劑量有關(guān)，與療程及每日劑量無(wú)關(guān)，一般用藥總量達(dá)到40-50g時(shí)，會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)炎，一旦出現(xiàn)，僅25%完全恢復(fù)，25%好轉(zhuǎn)或部分恢復(fù)，還有50%停藥4-5年后仍不恢復(fù)。,,3.其它： 頭昏、嗜睡、便秘、視力模糊、食量增加、口干、性欲減退、酒醉感、惡心、皮膚干燥、多夢(mèng)、困乏，部分病人還可體重增加，還有幻覺(jué)、耳鳴、下肢末端

14、水腫和瘙癢等。這些癥狀停藥后均可恢復(fù)，大部分癥狀輕微可以耐受。,反應(yīng)停的臨床適應(yīng)癥,麻風(fēng)樣結(jié)節(jié)紅斑紅斑狼瘡白塞氏病多行性日光疹結(jié)節(jié)性癢疹復(fù)發(fā)性口腔潰瘍,反應(yīng)停的臨床適應(yīng)癥,瘙癢癥慢性移植物抗宿主病HIV感染相關(guān)的其它疾病皮膚淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)朗格漢斯細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥,反應(yīng)停的作用機(jī)制,鎮(zhèn)靜止癢免疫調(diào)節(jié)及抗炎作用抑制血管生成及抗腫瘤,反應(yīng)停的不良反應(yīng),致畸作用神經(jīng)炎其它,,反應(yīng)停在皮膚疾病治療中有著較為廣闊的應(yīng)用前景