抗生素制藥工程專業(yè)

1、1,β-內(nèi)酰胺類四環(huán)素類氨基糖甙類大環(huán)內(nèi)酯類其它類,2,β-Lactam Antibiotics,Section 1,3,Cephalosporins 頭孢菌素類,Penicillins青霉素類,Classical β-Lactam Antibiotics,4,分子內(nèi)均含有四元的β-內(nèi)酰胺環(huán)，青霉素類母核由β-內(nèi)酰胺環(huán)與氫化噻唑環(huán)并合而成，而頭孢菌素類母核則由β-內(nèi)酰胺環(huán)和氫化噻嗪環(huán)并合而成；分子中均含有羧基，可與堿金

2、屬離子如鉀、鈉形成水溶性鹽或與普魯卡因等有機堿形成有機鹽，使穩(wěn)定性有所提高；在β-內(nèi)酰胺環(huán)羰基的α-碳都有一個酰胺側(cè)鏈；青霉素類在6位，而頭孢菌素類在7位；兩個稠合環(huán)不共平面，青霉素樣N1-C5軸折疊，頭孢菌素沿N1-C6軸折疊；分子中均含有多個不對稱碳原子，如青霉素的2、5、6位和頭孢菌素的6、7位，因而均具有旋光性?？咕钚圆粌H與母核的構(gòu)型有關(guān)，而且還與酰胺側(cè)鏈中的手性碳原子有關(guān)，旋光異構(gòu)體間的活性有很大的差異。,5,,Oxa

3、cephems 頭霉素類,Monobactam,Carbapenem 碳青霉烯類,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,Nonclassical β-Lactam Antibiotics,6,一、青霉素類 Penicillins,7,Benzylpenicillin青霉素G,臨床上常用其鈉鹽或鉀鹽（粉針劑）; 治療G+菌感染的首選藥物。 缺點：不能口服、易產(chǎn)生耐藥性、抗菌譜窄、易過敏、化學性質(zhì)不穩(wěn)定等。,1、Natural Penic

4、illins,,8,Phenoxymethyl-penicillin青霉素V,其抗菌譜和抗菌活性和青霉素G相似。具有耐酸性，不易被胃酸破壞，因此可做成口服片劑。,9,在強酸條件下或氯化高汞的作用下，β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生裂解，生成青霉酸，青霉酸與水生成青霉醛酸，青霉醛酸不穩(wěn)定，釋放出二氧化碳，生成青霉醛。另一途徑為青霉酸脫二氧化碳生成青霉噻唑酸，再分解為D-青霉胺和青霉醛。,10,在弱酸(pH=4)的室溫條件下，側(cè)鏈上羰基氧原子上的

5、孤對電子作為親核試劑進攻β-內(nèi)酰胺環(huán)，再經(jīng)重排生成青霉二酸，青霉二酸可進一步分解生成青霉胺和青霉醛。,11,在堿性條件下，堿性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸，青霉酸加熱時易失去二氧化碳，生成青霉噻唑酸，遇氯化高汞青霉噻唑酸進一步分解生成青霉胺和青霉醛。,12,在β-內(nèi)酰胺酶的作用下，酶中親核性基團向β-內(nèi)酰胺環(huán)進攻，生成青霉酸。,13,2、Semi-synthetic Antibiotics,耐酸的半合成青霉素 耐酶的半合成青霉素

6、 廣譜的半合成青霉素,14,為尋找耐酸青霉素提供了基本思想，即在6位酰胺基的α位引入O、N、X等電負性原子，從而合成了一系列耐酸的青霉素。,Design principle of acid-resistant Penicillins,天然的青霉素V可以口服，不易被胃酸破壞。原因是其6位酰胺側(cè)鏈上連有吸電子基，可阻礙電子轉(zhuǎn)移，避免分子內(nèi)重排，增加了對酸的穩(wěn)定性 。,青霉素V,15,Design principle of enzyme-r

7、esistant Penicillins,青霉素產(chǎn)生耐藥性的原因之一是細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶使青霉素發(fā)生分解而失效。通過改變6位側(cè)鏈，引入立體障礙大的基團，可以阻止青霉素和β-內(nèi)酰胺酶的活性中心作用，同時可以限制側(cè)鏈和酰胺C=O之間的單鍵旋轉(zhuǎn)，迫使青霉素分子變成一種與酶活性中心不易適應(yīng)的構(gòu)型，降低了青霉素與酶活性中心作用的適應(yīng)性，從而保護了分子中的β-內(nèi)酰胺環(huán)。,16,甲氧西林Meticillin,側(cè)鏈的空間位阻大，具有一定的耐酶性質(zhì)

8、，但很快細菌對甲氧西林也產(chǎn)生了耐藥性。,17,,Design principle of broad-spectrum Penicillins,青霉素 N,對G+菌的作用低于青霉素G，但卻對G-菌卻顯示較強的抑制作用。,分析原因是由于其側(cè)鏈為親水性。受之啟發(fā)，合成一系列含有NH2，COOH，SO3H的側(cè)鏈的半合成青霉素。,18,Ampicillin氨芐西林,,氨芐西林為第一個廣譜青霉素，對G+菌、 G-菌都有較強抑制作用。雖然氨芐西林在

9、酸性條件下穩(wěn)定，但生物利用度低，所以做成氨芐西林鈉注射劑在臨床上使用。 為了改善口服吸收，提高生物利用度，運用前藥設(shè)計方法，將其羧基酯化，得匹氨西林。,匹氨西林Pivampicillin,19,Amoxicillin 阿莫西林,對酸穩(wěn)定，口服吸收好。其的抗菌譜和氨芐西林相同，臨床上主要用于泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、膽道等的感染。,20,在氨芐西林的氨基上引入雜環(huán)取代的酰胺基時，由于能迅速穿透多種G-菌的細胞膜，作用強而迅速，抗菌譜更廣

10、，對綠膿桿菌的作用增強。,Piperacillin 哌拉西林,21,4、Semi-synthetic methods for Penicillins,6-APA是半合成青霉素的主要中間體。以Penicillin G為原料，在偏堿性條件下經(jīng)青霉素?；高M行酶解而得。,,6-氨基青霉烷酸,6-APA,22,酰氯法： 將側(cè)鏈酸制成酰氯，以稀堿為縮合劑，在低溫、中性或近中性條件下進行。該方法最常用。 酸酐法： 將側(cè)鏈酸制成酸酐或

11、混合酸酐來進行反應(yīng)。 DCC法：直接將側(cè)鏈酸和6-APA進行縮合，常以N，N’-二環(huán)己碳亞胺(DCC)作為縮合劑。該法具有收率高和步驟短的特點。但成本高。 固相酶法： 將具有催化活性的酶固定在一定的空間內(nèi)，催化側(cè)鏈與6-APA直接縮合，此法工藝簡單，收率高。,縮合方法,23,二、頭孢菌素類Cephalosporins,24,1、Natural Cephalosporins,頭孢菌素C,抗菌譜廣、毒性較小。但由于抗菌活性遠低于其半合

12、成頭孢菌素，所以在臨床上幾乎沒有應(yīng)用。,Cephalosporin C,25,2、Semi-synthetic Cephalosporins,,26,對G+作用強，對G-的β-內(nèi)酰胺酶的抵抗力較弱，較易產(chǎn)生耐藥性。主要用于耐青霉素酶的金黃色葡萄球菌等敏感革蘭陽性球菌和某些革蘭陰性球菌的感染。,First generation of Semi-synthetic Cephalosporins,頭孢氨芐Cefalexin,口服吸收好，對G＋

13、菌活性好。主要用于呼吸道、泌尿道、皮膚和軟組織、生殖器官等部位感染的治療。,27,在化學結(jié)構(gòu)上與第一代頭孢菌素沒有明顯的區(qū)別，對G+的抗菌效能與第一代相近或較低，而對G-的作用較第一代強。對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗菌譜較第一代廣。,Second generation of Semi-synthetic Cephalosporins,頭孢呋辛Cefuroxime,對革蘭氏陰性菌的活性較強，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，需注射給藥。,28,第三代頭孢

14、菌素的側(cè)鏈結(jié)構(gòu)具有明顯的特征，以2-氨基噻唑-α-甲氧亞胺基乙酰基居多。由于亞胺基雙鍵的引入，使其具有順反異構(gòu)，順式體對多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定性。第三代頭孢菌素的抗菌譜更廣，對革蘭氏陰性菌的作用活性強，但對革蘭氏陽性菌的活性比第一代差，部分藥物抗銅綠假單胞桿菌活性較強。,Third generation of Semi-synthetic Cephalosporins,29,頭孢噻肟 Cefotaxime,順式的甲氧肟基對β-內(nèi)酰胺

15、酶有高度的穩(wěn)定性，2-氨基噻唑基團可以增加藥物與青霉素結(jié)合蛋白親和力，因此具有廣譜、高效特點。,30,,頭孢曲松Ceftriaxone,頭孢他啶Ceftazidime,頭孢克肟Cefixime,頭孢曲松的抗菌譜和Cefotaxime相似，需注射給藥。頭孢他啶對G-菌的作用突出，對綠膿桿菌的作用比其它抗生素強。頭孢克肟對β-內(nèi)酰胺酶特別穩(wěn)定，可口服。,31,3、SAR of Cephalosporins,7位酰胺基取代基是抗菌譜的決定

16、基團，對其進行結(jié)構(gòu)修飾，可擴大抗菌譜并可提高抗菌活性，增加對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性。7位氫原子以甲氧基取代可增加β-內(nèi)酰胺環(huán)的穩(wěn)定性。環(huán)中的S原子可影響抗菌效力，將其改為碳或氧可提高抗菌活性。3位取代基即可提高抗菌活性，又能影響藥物代謝動力學的性質(zhì)。,32,4、 Semi-synthetic methods for Cephalosporins,7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）和7-氨基去乙酰氧基頭孢烷酸（7-ADCA）是半合成頭孢菌素

17、的關(guān)鍵原料。,7-ACA,7-ADCA,得到7-ACA和7-ADCA后，采用半合成青霉素類似的合成方法：酰氯法、酸酐法和DCC法，進行半合成頭孢菌素的制備和生產(chǎn)。,33,三、非經(jīng)典的β-內(nèi)酰胺抗生素和β-內(nèi)酰胺酶抑制劑Nonclassical β-Lactam Antibiotics and β-Lactamase Inhibitors,34,1、碳青霉烯類（Carbapenems）,沙納霉素(硫霉素）Thienamycin,抗菌譜較

18、廣，抗菌作用強，對β-內(nèi)酰胺酶也有較強的抑制作用。缺點：化學結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，且在體內(nèi)易受腎脫氫肽酶的降解。,結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定,35,亞胺培南Imipenem,為沙納霉素的氨基上亞胺甲基取代的衍生物，化學穩(wěn)定性增加，對大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定?？咕钚院鸵置缸饔镁壬臣{霉素強，尤其對脆弱桿菌、綠膿桿菌有高效。,36,2、氧青霉素類,,克拉維酸　Clavulanic Acid,第一個用于臨床的β--內(nèi)酰胺酶抑制劑。單獨使用無效，常與青霉素類藥

19、物聯(lián)合應(yīng)用以提高療效。臨床上使用克拉維酸和阿莫西林組成復(fù)方制劑稱為奧格門汀，可使阿莫西林增效130倍，用于治療耐阿莫西林細菌所引起的感染。,37,3、青霉烷砜類,,舒巴坦　Sulbactam,為不可逆競爭性β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，抑酶活性比克拉維酸稍差。與氨芐西林合用時，能顯著提高抗菌活性。但不太穩(wěn)定，極易破壞失效。,38,4、單環(huán)β-內(nèi)酰胺類,,氨曲南Aztreonam,對需氧的革蘭氏陰性菌包括綠膿桿菌有很強的活性，對需氧的革蘭氏陽性

20、菌和厭氧菌作用較??；對各種β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定；耐受性好，副作用發(fā)生機會少。 未發(fā)生過敏性反應(yīng)，而且與青霉素類和頭孢菌素類不發(fā)生交叉性過敏反應(yīng)。,,39,Tetracycline Antibiotics,Section 2,40,天然Tetracycline Antibiotics具有易產(chǎn)生耐藥性，化學結(jié)構(gòu)在酸、堿條件下不穩(wěn)定等缺點。,1、Natural Tetracycline Antibiotics,41,,,2、Semi-

21、Synthetic Tetracycline Antibiotics,鹽酸多西環(huán)素Doxycycline Hydrochloride,又稱為鹽酸脫氧土霉素、鹽酸強力霉素。多西環(huán)素與土霉素的差別僅在6位除去羥基。其穩(wěn)定性、抗菌活性與藥代動力學性質(zhì)方面都比天然物有明顯改善 。,42,Aminoglycoside Antibiotics,Section 3,43,Aminoglycoside Antibiotics的共性,都呈

22、堿性。通常都形成結(jié)晶性的硫酸鹽或鹽酸鹽而用于臨床 。 多為極性化合物?？诜o藥時在胃腸道很難被吸收。 很穩(wěn)定。絕大多數(shù)在體內(nèi)不代謝失活，以原藥形式經(jīng)腎小球濾過排出。 毒性大。除腎毒性外，對第八對腦神經(jīng)有毒性而引起失聰。 抗菌譜廣。對需氧革蘭陰性菌（包括銅綠假單胞桿菌）有強烈的抗菌作用，對革蘭陽性菌也有抗菌作用，部分氨基糖苷類抗生素對耐酸性結(jié)核分枝桿菌也有抑制作用。 抗菌機制為抑制細菌蛋白質(zhì)的生物合成而呈現(xiàn)殺菌作用。 耐

23、藥機制為通過產(chǎn)生滅活酶改變氨基糖苷類結(jié)構(gòu)，使其失去抗菌活性，或通過改變細菌膜通透性而發(fā)生非特異性耐藥。,44,鏈霉素Streptomycin,鏈霉糖,第一個發(fā)現(xiàn)的氨基糖苷類抗生素。 對結(jié)核桿菌的抗菌作用很強，臨床上用于治療各種結(jié)核病。 缺點是易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)有損害，另外對腎臟也有毒性。,45,卡那霉素是由A、B、C組分組成的混合物，卡那霉素A是主要成分，臨床上用其硫酸鹽?？敲顾貫閺V譜抗生素，對革蘭氏陰性桿菌、陽性菌和結(jié)

24、核桿菌都有效。臨床上用于敗血病、心內(nèi)膜炎、呼吸道感染、腸炎、菌痢和尿路感染等?？敲顾匾桩a(chǎn)生耐藥性。,卡那霉素Kanamycin,46,一些耐藥菌會產(chǎn)生氨基糖苷鈍化酶，使氨基糖苷類抗生素滅活。包括氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶(APH) 、氨基糖苷乙酰轉(zhuǎn)移酶(AAC) 、氨基糖苷腺苷轉(zhuǎn)移酶(ANT) 。這些酶的作用均使卡那霉素失去活性。,47,,阿米卡星Amikacin,為卡那霉素A的衍生物，引入了L(-)型4-氨基-2-羥基丁?；?。該基團的立

25、體位阻大，降低了對鈍化酶的結(jié)構(gòu)適應(yīng)性，對上述細菌所產(chǎn)生的各種轉(zhuǎn)移酶都穩(wěn)定。 不僅對卡那霉素敏感菌有效，對卡那霉素有耐藥的綠膿桿菌、大腸桿菌和金葡菌均有顯著作用。,,48,Macrolide Antibiotics,Section 4,49,其結(jié)構(gòu)特征為分子中含有一個14元或16元環(huán)的內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，通過內(nèi)酯環(huán)上的羥基和去氧氨基糖或6-去氧糖縮合成堿性的苷。 化學性質(zhì)不穩(wěn)定，在酸性條件下易發(fā)生苷鍵的水解，遇堿內(nèi)酯環(huán)則易破裂。 抗

26、菌譜和抗菌活性相似，對革蘭氏陽性菌和某些陰性菌、支原體等有較強的作用，特別是對β-內(nèi)酰胺抗生素無效的支原體、衣原體、彎曲菌等感染有特效。 毒性較低，無嚴重不良反應(yīng)。 作用機理為抑制細菌的蛋白質(zhì)合成。 細菌對該類藥物產(chǎn)生耐藥的主要原因是50S核糖體RNA的一個腺嘌呤殘基轉(zhuǎn)錄后的甲基化。與臨床常用的其它抗生素之間無交叉耐藥性，但由于該類抗生素的化學結(jié)構(gòu)有一定的近似性，故交叉耐藥關(guān)系較為密切。,,Macrolide Antib

27、iotics的共性,,50,,,克拉定糖,紅霉素 Erythromycin,紅霉素對各種革蘭氏陽性菌有很強的抗菌作用，對革蘭氏陰性百日咳桿菌、流感桿菌、淋球菌、腦膜炎球菌等亦有效，而對大多數(shù)腸道革蘭氏陰性桿菌則無活性。紅霉素為耐藥的金黃色葡萄球菌和溶血性鏈環(huán)菌引起的感染的首選藥物。紅霉素水溶性小，只能口服，但在胃酸中不穩(wěn)定，易分解迅速失去活性。,51,紅霉素,8,9-脫水-6,9-半縮酮,6,9-9,12-螺旋酮,52,針對紅霉素酸降

28、解的機制對大環(huán)內(nèi)酯進行改造。在紅霉素在酸降解反應(yīng)中，參與反應(yīng)的基團有C-9酮，C-6羥基，C-12羥基和C-8氫，因此結(jié)構(gòu)修飾主要在這些部位進行。在八十年代初開發(fā)出了一批半合成紅霉素衍生物。這些藥物克服了對酸不穩(wěn)定的缺陷，保持著良好的抗菌活性，改善了藥代動力學性質(zhì)。,53,羅紅霉素Roxithromycin,為紅霉素 C-9肟的衍生物。對酸穩(wěn)定；口服吸收迅速；其抗菌作用比紅霉素強6倍；在組織中分布廣，特別在肺組織中的濃度比較高；副作用

29、小。,54,克拉霉素Clarithromycin,是對紅霉素C-6位羥基甲基化后的產(chǎn)物，能耐酸，血藥濃度高而持久。對需氧菌、厭氧菌、支原體、衣原體等病原微生物有效，體內(nèi)活性比紅霉素強2~4倍，毒性低2~12倍，用量較紅霉素小。,55,阿齊霉素Azithromycin,第一個含氮的15元環(huán)的大環(huán)內(nèi)酯紅霉素衍生物。 對酸的穩(wěn)定性超過胃酸pH的300倍；具有獨特的藥代動力學性質(zhì)，吸收后可被轉(zhuǎn)運到感染部位，組織濃度高；在體內(nèi)半衰期較長。

30、可用于多種病原微生物所致的感染特別是性傳染疾病，如淋球菌等的感染。,56,Miscellaneous Antibiotics,Section 5,57,氯霉素　Chloramphenicol,于1947年由委內(nèi)瑞拉鏈霉菌培養(yǎng)濾液中得到。確立分子結(jié)構(gòu)后次年即用化學方法合成，并應(yīng)用于臨床。抗菌譜廣，對G-菌的抑制作用強于G+菌。臨床上主要用于治療傷寒、副傷寒、斑疹傷寒等，對百日咳、砂眼、細菌性痢疾及尿道感染等也有療效。長期和多次