羅哌卡因的毒性及其在產(chǎn)科麻醉中

1、羅哌卡因的毒性及其在產(chǎn)科麻醉中應(yīng)用的安全性,,,隨著人民生活水平的不斷提高，要求無痛分娩的呼聲日益增高。理想的分娩鎮(zhèn)痛應(yīng)該是：安全、無痛、產(chǎn)婦能積極配合產(chǎn)程，鎮(zhèn)痛方法與藥物對產(chǎn)程和母胎無明顯影響。布比卡因(Bupivacaine,簡稱B)是長效酰胺類局部麻醉藥，具有麻醉效能強(qiáng)、作用持續(xù)時間長和感覺與運動阻滯分離明顯等特點，但最大缺點是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)和心臟毒性強(qiáng)，過量藥物進(jìn)入循環(huán)可致室性心律失常，復(fù)蘇相當(dāng)困難。因此，美國FDA規(guī)定

2、0.75%的布比卡因禁用于產(chǎn)科麻醉。新型長效酰胺類局麻藥羅哌卡因(Ropivacaine,簡稱R)與布比卡因結(jié)構(gòu)、理化特性與麻醉效能均相近，但機(jī)體毒性尤其是心肌毒性明顯低于布比卡因。本文介紹羅哌卡因的毒性及其在產(chǎn)科麻醉中的應(yīng)用。,1 羅哌卡因的毒性,1.1 機(jī)體毒性 與布比卡因相比，羅哌卡因致驚厥和致死亡之間的安全范圍較寬，致心律失常作用較弱。給三組犬(n=6)分別靜脈注入羅哌卡因［2mg/(kg·min)］、布比卡

3、因［2 mg/(kg·min)］或利多卡因［8mg/(kg·min)］直到發(fā)生驚厥。羅哌卡因與布比卡因的驚厥量分別是4.9 mg/kg和4.3 mg/kg,利多卡因為21mg/kg。再給予2倍和3倍驚厥量，布比卡因組的動物死亡率和室性心律失常發(fā)生率均較羅哌卡因和利多卡因高。,,對健康志愿者以10mg/min靜脈注入羅哌卡因或布比卡因，直至出現(xiàn)CNS癥狀或用至最大量(150mg)。結(jié)果大多數(shù)人可耐受羅哌卡因全量，而布

4、比卡因組12人中僅1人能耐受；平均最大耐受量羅哌卡因為124 mg，高于布比卡因的99mg。,1.2 中樞神經(jīng)毒性,羅哌卡因、布比卡因和利多卡因?qū)ρ虻闹麦@厥作用，羅哌卡因的致驚厥量(60 mg/kg)和血藥濃度(20 mg/L)均高于布比卡因(45 mg/kg和14g/L)[３]，即在出現(xiàn)CNS癥狀以前動物可耐受羅哌卡因的量較大。在妊娠羊試驗中亦存在此種差別。健康志愿者試驗中，羅哌卡因組12人中有9人耐受全量(150 mg)，其平均

5、動脈血漿濃度羅哌卡因為0.55 mg/L ，布比卡因0.30 mg/L[４]，且羅哌卡因的劑量-反應(yīng)曲線位于布比卡因的右側(cè)，即引起CNS反應(yīng)的羅哌卡因的耐受劑量較大。,1.3 心臟毒性,從鼠和兔離體心臟以及豚鼠心肌電生理研究看出，與布比卡因相比，羅哌卡因?qū)π穆省⑿募∈湛s強(qiáng)度、房室傳導(dǎo)的抑制均較弱，較少引起室性心律失常，且電起搏對出現(xiàn)毒性的離體心臟成功率高[５、６]。布比卡因、羅哌卡因和利多卡因引起苯巴比妥麻醉豬心臟抑制的比例為4：３：

6、１[７]；QRS間期延長(提示有可能發(fā)生心律失常)的比率為15：6.7：1。對羅哌卡因和布比卡因麻醉強(qiáng)度(B：L=1.3：1)進(jìn)行校正后，兩藥的毒性比為1.7：1，即羅哌卡因致心律失常強(qiáng)度約為布比卡因的一半。,,人體研究中，兩藥均引起QRS間期延長的情況下，羅哌卡因組延長較短，且超聲心動圖示羅哌卡因?qū)π呐K的抑制作用較布比卡因小。截止1998年4月，共有6例羅哌卡因(75～200mg)誤入循環(huán)的報道，其中2例出現(xiàn)驚厥，但未見出現(xiàn)心肌毒性癥

7、狀。,1.4 心臟毒性機(jī)理,近年來，人們從心肌離子通道、心肌細(xì)胞能量代謝、腎上腺素能受體結(jié)合程度和神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)等方面來解釋局麻藥的心肌毒性機(jī)理，但迄今尚不明確。抑制多種離子通道是長效酰胺類局麻藥的心肌毒性主要機(jī)理。布比卡因?qū)︹c離子通道的阻滯呈“快進(jìn)－慢出”方式，與通道失活狀態(tài)的結(jié)合迅速、持久，從而影響鈉通道的恢復(fù)。羅哌卡因?qū)Υ送ǖ赖慕Y(jié)合作用相對較弱，解離較迅速[８]。兩藥對克隆的人心肌鉀離子通道和鼠心肌L型鈣離子通道均有不同程度的抑制

8、作用，羅哌卡因的抑制強(qiáng)度較布比卡因弱。,,羅哌卡因和布比卡因的心肌毒性也可能與干擾心臟線粒體的能量代謝，進(jìn)而抑制心臟功能致心血管循環(huán)衰竭有關(guān)。兩藥均可使鼠心臟線粒體中氧化與磷酸化脫偶聯(lián)，等濃度下(３μM)布比卡因可完全抑制ATP的合成，而羅哌卡因只抑制40%[９]。局麻藥為β２腎上腺素能受體的抑制性配體，當(dāng)過量局麻藥進(jìn)入循環(huán)后即與該受體結(jié)合，抑制細(xì)胞內(nèi)cAMP的合成[１０]。這種結(jié)合呈等級關(guān)系，即大分子藥物在低濃度下即產(chǎn)生抑制效應(yīng)。這可

9、能從另一方面解釋大分子局麻藥布比卡因心肌毒性大的原因。,,布比卡因的心肌毒性有報道認(rèn)為通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)，即阻滯抑制腦干交感神經(jīng)傳出GABA神經(jīng)元[１１]；或是通過植物神經(jīng)系統(tǒng)作用引起室內(nèi)傳導(dǎo)速度減慢，從而易化折返導(dǎo)致各種心律失常的發(fā)生。 總之，對羅哌卡因毒性的大量臨床前期研究認(rèn)為(與布比卡因相比)：①動物和人體對羅哌卡因的耐受性較好，隨劑量而出現(xiàn)的各種嚴(yán)重心律失常如室顫、室緩的機(jī)會較布比卡因少；②羅哌卡因過量引起的心搏驟

10、停，對藥物和起搏復(fù)蘇的效果較好；③羅哌卡因不增加妊娠動物的心肌毒性。,2 羅哌卡因在產(chǎn)科麻醉中的應(yīng)用,動物實驗中，羅哌卡因不增加妊娠動物的毒性，引起循環(huán)衰竭的劑量在妊娠羊(12.9mg/kg)和非妊娠羊(11.6mg/kg)之間無差別，此劑量明顯高于布比卡因[１２]。在臨床應(yīng)用中，因羅哌卡因心臟毒性小，對母胎較安全，可用作為剖宮產(chǎn)的麻醉藥。由于其感覺與運動阻滯分離明顯，低濃度下尤其明顯，用于分娩鎮(zhèn)痛可產(chǎn)生良好的鎮(zhèn)痛效果而運動阻滯小，

11、為分娩中施行“行走麻醉”提供了一種安全而有效的長效局麻藥。,2.1 剖宮產(chǎn)術(shù)麻醉,用于剖宮產(chǎn)術(shù)的羅哌卡因濃度為0.75%，劑量為118～150 mg。布比卡因的濃度為0.5%，劑量為115～150 mg[１３、14]。用羅哌卡因150 mg后，感覺神經(jīng)阻滯到L１的起效時間為2.7min，到S３為14.1 min,BromageⅠ級(不能抬大腿)的起效時間為10 min，出現(xiàn)BromageⅢ級阻滯(不能屈曲踝關(guān)節(jié))為28 min。如果用

12、一次最大量100 mg，而后追加25 mg，BromageⅠ級阻滯的起效時間則為17 min，Ⅲ級為30min。,,我院在剖宮產(chǎn)術(shù)麻醉中對0.75%羅哌卡因(Ⅰ組)和0.5%布比卡因(Ⅱ組)的效果進(jìn)行了比較，認(rèn)為0.75%羅哌卡因安全有效，見附表1、2。150mg羅哌卡因的感覺與運動阻滯可滿足手術(shù)要求，羅哌卡因的運動阻滯程度較布比卡因弱，持續(xù)時間亦較短。新生兒娩出后1 min和5 min Apgar評分，2 h和4 h神經(jīng)和適應(yīng)能力評

13、分(Neurological and Adaptive Capacity簡稱NAC評分)均良好，提示應(yīng)用臨床劑量兩藥對母胎均較安全,2.2 無痛分娩,硬膜外分娩鎮(zhèn)痛中，羅哌卡因與布比卡因同樣有效，兩藥平均起效時間均較快，約為11～18min，90%產(chǎn)婦認(rèn)為鎮(zhèn)痛效果好或極好，運動神經(jīng)阻滯程度羅哌卡因較輕。分娩時間和分娩后2h和24h的NAC評分兩組均滿意[１５、16]。用藥方法除傳統(tǒng)的單次或分次硬膜外注射鎮(zhèn)痛外，新的方法有脊麻聯(lián)合硬膜

14、外鎮(zhèn)痛、硬膜外持續(xù)輸注鎮(zhèn)痛和硬膜外病人自控鎮(zhèn)痛。,2.2.1 脊麻聯(lián)合硬膜外鎮(zhèn)痛(CSE),早期報道的CSE鎮(zhèn)痛，硬膜外置管和脊麻注藥分別在不同的椎間隙進(jìn)行。目前脊麻聯(lián)合硬膜外鎮(zhèn)痛只需在同一個椎間隙運用“針套針”方法進(jìn)行穿刺置管和用藥。硬膜外鎮(zhèn)痛藥首選短效脂溶性鎮(zhèn)痛藥，如蘇芬太尼或芬太尼。在第一產(chǎn)程也可將麻醉性鎮(zhèn)痛藥注入蛛網(wǎng)膜下腔，鎮(zhèn)痛效果確切，無運動阻滯、產(chǎn)婦可行走，其最大特點是即刻止痛。對于已發(fā)動第二產(chǎn)程的產(chǎn)婦，可考慮蛛網(wǎng)膜下腔中

15、加用局麻藥以加強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果和延長作用時間。,2.2.2 腰段硬膜外連續(xù)輸注阻滯(CILE),CILE是在單次注射取得滿意阻滯效果后，用于維持阻滯的一種方法。優(yōu)點是鎮(zhèn)痛持續(xù)、阻滯水平恒定、生命體征平穩(wěn)、運動阻滯少，但需注意導(dǎo)管移動進(jìn)入靜脈或蛛網(wǎng)膜下腔。常用低濃度局麻藥(如0.1～0.0625%布比卡因或0.1%羅哌卡因)加芬太尼2μg/ml。臨近分娩，尤其是需產(chǎn)鉗或負(fù)壓吸引時，可加高局麻藥濃度以產(chǎn)生會陰部阻滯。,2.2.3 硬膜外病人自

16、控鎮(zhèn)痛(PCEA),PCEA在單次注藥充分感覺阻滯后，病人可在持續(xù)輸注的基礎(chǔ)上自己按需加藥。其最大優(yōu)點是產(chǎn)婦可以根據(jù)自己的感受主動控制用藥量。方法是：宮口開到3 cm后硬膜外單次用0.1%布比卡因+0.001%芬太尼3ml, 5min后追加7ml，30min后用微泵將0.1%羅哌卡因+0.0002%芬太尼按7 ml/h持續(xù)輸注或者5ml/h間斷注入，每次自控加藥量3 ml，鎖定時間20 min，至宮口開全時停止PCEA。該鎮(zhèn)痛法的效果良