非營養(yǎng)物質(zhì)代謝

1、第 十一章,非營養(yǎng)物質(zhì)代謝,非營養(yǎng)性物質(zhì)定義： 既不是構(gòu)建組織細(xì)胞的成分，又不能氧化供能，而且其中一些對(duì)人體有一定的生物學(xué)效應(yīng)或毒性作用，需經(jīng)過各種代謝后及時(shí)排出體外。 非營養(yǎng)性物質(zhì)分類： 內(nèi)源性物質(zhì)：體內(nèi)各種生物活性物質(zhì)（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)）及對(duì)機(jī)體有毒的代謝產(chǎn)物（如氨、胺類、膽紅素等）。 外源性物質(zhì)：藥物、毒物、食品添加劑、環(huán)境污染物、腸道中 細(xì)菌作用

2、的產(chǎn)物等。,,第一節(jié) 藥物在肝臟中的生物轉(zhuǎn)化,藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程的動(dòng)態(tài)變化，稱為藥物的體內(nèi)過程。藥物在體內(nèi)吸收、分布及排泄過程稱為藥物轉(zhuǎn)運(yùn)。藥物的生物轉(zhuǎn)化過程稱為藥物代謝藥物的代謝和排泄合稱為消除。,一、藥物代謝轉(zhuǎn)化概述,肝是非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行生物轉(zhuǎn)化的主要器官,＊藥物代謝轉(zhuǎn)化的概念 機(jī)體對(duì)內(nèi)、外源性的非營養(yǎng)物質(zhì)進(jìn)行代謝轉(zhuǎn)變，使其水溶性提高，極性增強(qiáng)，易于通過膽汁或尿液排出體外的過程稱為生物轉(zhuǎn)化。,＊

3、生物轉(zhuǎn)化的意義1.對(duì)體內(nèi)的非營養(yǎng)物質(zhì)(xenobiotics)進(jìn)行轉(zhuǎn)化，使其滅活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；2. 可使這些物質(zhì)的溶解度增加，易于排出體外。,生物轉(zhuǎn)化≠解毒作用,藥物代謝轉(zhuǎn)化的類型和酶系,類型：第一相反應(yīng)：非結(jié)合反應(yīng)。氧化、還原、水解反應(yīng)第二相反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)有些物質(zhì)經(jīng)過第一相反應(yīng)即可順利排出體外。有些質(zhì)即使經(jīng)過第一相反應(yīng)后，極性改變?nèi)圆淮螅仨毰c某些極性更強(qiáng)的物質(zhì)結(jié)合, 即第

4、二相反應(yīng)，才最終排出。,參與肝生物轉(zhuǎn)化作用的酶類,1.氧化反應(yīng)（1）微粒體氧化酶系（單加氧酶系）：存在肝細(xì)胞光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體） 催化的反應(yīng)：NADPH+ H+供電子，CytP450遞電子， O2 RH + O2 + NADPH + H+ ROH + NADP+ + H2O,作用物,單加氧酶系,一、藥物代謝第一相反應(yīng),單加氧酶系的意義：※參與藥物和毒物的轉(zhuǎn)化。增加水溶性有利

5、排泄。活性降低或增加※參與體內(nèi)許多代謝過程?！鶈渭友趺赶档恼T導(dǎo)：可被誘導(dǎo)合成 藥物利福平是細(xì)胞色素P450的誘導(dǎo)劑。利福平能抑制細(xì)菌DNA轉(zhuǎn)錄合成RNA，可用于治療結(jié)核病、腸球菌感染等。但口服避孕藥同時(shí)服用利福平，避孕藥轉(zhuǎn)化和排出增加，藥效降低。 安眠藥苯巴比妥也可誘導(dǎo)單加氧酶系活性，使人體對(duì)一些藥物產(chǎn)生耐藥性。,黃曲霉素B1本身沒有毒性，但經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用后轉(zhuǎn)變?yōu)?,3-環(huán)氧黃曲霉素，后者為強(qiáng)致癌物質(zhì)。,,

6、（2）線粒體單胺氧化酶系單胺氧化酶系（monoamine oxidase, MAO）： 黃素蛋白，催化胺類的氧化脫氨基反應(yīng)。腸道腐敗作用產(chǎn)生的胺類主要由腸壁細(xì)胞和肝細(xì)胞線粒體單胺氧化酶系代謝。RCH2NH2 + O2 + H2O 單胺氧化酶 RCHO + NH3 +H2O2,,（3）醇脫氫酶與醛脫氫酶系,存在部位：肝細(xì)胞胞

7、液中,CH3CHO + NAD+ + H2O ??? CH3COOH + NADH +H+,醇脫氫酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇類氧化成醛,醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛類生成酸,CH3CH2OH + NAD+ ??? CH3CHO + NADH + H+,,,苯甲醇氧化→→苯甲酸（溶解度低）→結(jié)合甘氨酸形成馬尿酸→隨尿排出。,,醇脫氫酶,醛脫氫酶,,CH2

8、OH,CHO,ADH是乙醇代謝的調(diào)節(jié)酶。ALDH2活性低下，是該人群飲酒后乙醛在體內(nèi)堆積，引起血管擴(kuò)張、面部潮紅、心動(dòng)過速等反應(yīng)的重要原因。,長(zhǎng)期飲用乙醇可使肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增殖。大量的乙醇可穩(wěn)定內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即啟動(dòng)微粒體乙醇氧化系統(tǒng)(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇時(shí)消耗ADPH和氧，而且還催化脂質(zhì)過氧化，產(chǎn)生羥乙基自由基。后者

9、可進(jìn)一步促進(jìn)脂質(zhì)過氧化和肝損傷。,胞質(zhì)ADH催化的乙醇氧化體系： 乙醇 乙醛 乙酸 微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（MEOS）：乙醇-P450單加氧酶，需NADPH。 乙醇持續(xù)攝入誘導(dǎo)增加50%-100% 。

10、 乙醇 乙醛 （不產(chǎn)生ATP，消耗NADPH ）,,,ADH,ALDH,MEOS,,酒精氧化,大量飲酒會(huì)損傷肝臟：吸收的乙醇90％－98％在肝代謝，大量飲酒加重肝臟負(fù)擔(dān)。長(zhǎng)期飲酒，乙醇誘導(dǎo)MEOS，造成肝內(nèi)能量、NADPH的耗竭，肝損傷。,,包括：羥化、脫烴基、脫氨基、S-氧化、N-氧化和羥化、脫硫代氧。,

11、2.氧化反應(yīng)類型,3.還原反應(yīng),位置：肝細(xì)胞微粒體 酶類：硝基還原酶、偶氮還原酶 還原產(chǎn)物：硝基化合物和偶氮化合物?胺類,4.水解反應(yīng)位置：肝細(xì)胞微粒體及胞液酶類：酯酶、酰胺酶反應(yīng)結(jié)果： 脂類、酰胺類及糖苷類化合物 水解反應(yīng) 水解產(chǎn)物（生物活性喪失或減弱） 結(jié)合反應(yīng) 結(jié)合產(chǎn)物→排出體外,,,,水解酯酶,+ CH3—COOH,乙酰水楊酸 水楊酸

12、 乙酸,,三、第二相反應(yīng),含有羥基、羧基或氨基的非營養(yǎng)物質(zhì)均可與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等發(fā)生結(jié)合反應(yīng)，或進(jìn)行酰基化、甲基化等反應(yīng)，增加了藥物的的水溶性，有利于排出體外。,藥物、毒物或激素（含羥基、羧基、氨基等功能基團(tuán)） 肝細(xì)胞 結(jié)合某種物質(zhì) 結(jié)合物（功能基團(tuán)遮蓋，增強(qiáng)其極性，生物學(xué)活性喪失，溶解度增強(qiáng)）,,結(jié)合的物質(zhì)

13、 催化酶 供體 葡萄糖醛酸 葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶 UDPGA 硫酸 硫酸轉(zhuǎn)移酶 PAPS 谷胱甘肽 谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 谷胱甘肽 甘氨酸 酰基轉(zhuǎn)移酶 甘氨酸 乙?；?乙酰轉(zhuǎn)移酶 乙酰輔酶A 甲基 轉(zhuǎn)

14、甲基酶 SAM 甲硫氨酸等,,,,葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶催化；利用UDPGA提供葡糖醛酸基；含醇、酚、硫酚、胺及羧基等的化合物形成葡糖醛酸結(jié)合物。是最重要、最普遍的結(jié)合反應(yīng)。,1、葡萄糖醛酸結(jié)合反應(yīng)：,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸,2.與硫酸鹽的結(jié)合反應(yīng),硫酸供體 3´-磷酸腺苷-5´-磷酸硫酸( PAPS)催化酶 硫酸轉(zhuǎn)移酶 (sulfate transferase),PAPS為活性

15、硫酸根，是體內(nèi)硫酸基的供體。,3´,5´,3. 乙?；磻?yīng),主要轉(zhuǎn)化對(duì)象 芳香胺類催化酶 乙?；D(zhuǎn)移酶(acetyltransferase),N-乙?；前返娜芙舛容^磺胺低，故第二相反應(yīng)反而降低了磺胺類藥物的溶解度，增加了磺胺類藥物腎結(jié)石的風(fēng)險(xiǎn)。,4. 甲基化反應(yīng),甲基供體：S-腺苷甲硫氨酸(SAM),5. 氨基酸結(jié)合反應(yīng),（1）與甘氨酸的結(jié)合反應(yīng)結(jié)合對(duì)象 含羧基化合物,（2）與谷胱甘肽（GSH）

16、結(jié)合反應(yīng),,課堂練習(xí)題,1、關(guān)于生物轉(zhuǎn)化論述正確的是： A．使毒性物質(zhì)的毒性降低 B. 使生物活性物質(zhì)滅活 C. 使藥物失效 D．使藥物脂溶性增強(qiáng) E．使非營養(yǎng)性物質(zhì)極性增強(qiáng),,2、膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是： A．轉(zhuǎn)變成維生素D3 B．轉(zhuǎn)變成性激素 C．轉(zhuǎn)變成類固醇激素 D．轉(zhuǎn)變成膽汁酸 E．在腸道，膽固醇受細(xì)菌作用排 出體外,,3．生物轉(zhuǎn)

17、化中最常見的一種結(jié)合物是： A. 乙酰基 B．甲基 C．谷胱甘肽 D．葡萄糖醛酸 E．硫酸4．在生物轉(zhuǎn)化中活性硫酸供體是： A． H2S04 B．胱氨酸 C．半胱氨酸 D. ?；撬?E． 3′-磷酸腺苷-5′-磷酸硫酸 (PAPS),,,5、參與生物轉(zhuǎn)化的氧化反應(yīng)的最重要 的酶是： A．胺氧化酶 B．單加氧酶

18、 C、加雙氧酶 D. 醇脫氫酶 E．水解酶6、不參與生物轉(zhuǎn)化的反應(yīng)是： A．氧化反應(yīng) B．還原反應(yīng) C. 水解反應(yīng) D．轉(zhuǎn)氨反應(yīng) E．結(jié)合反應(yīng),,,7、參加生物轉(zhuǎn)化的氧化酶有： A. 轉(zhuǎn)氨酶 B．胺氧化酶系 C．脫氫酶類 D．CytC E．單加氧酶系8、下列是供生物轉(zhuǎn)化的結(jié)合物的活性 形式，例外的是： A．乙酰CoA

19、 B．UDPGA C．NADPH D．H2SO4 E．PAPS,,,,,,四、藥物代謝反應(yīng)的特點(diǎn)及調(diào)節(jié),（一）特點(diǎn)1.連續(xù)性：一種物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化常要聯(lián)系進(jìn)行幾步反應(yīng)。2.多樣性：可進(jìn)行多種類型的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)，生成不同的代謝產(chǎn)物。3.雙重性 ：‘解毒’與‘致毒’雙重作用。,年齡、性別、營養(yǎng)、疾病及遺傳等因素對(duì)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生明顯影響年齡對(duì)生物轉(zhuǎn)化作用的影響很明顯某些生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)有明顯的性別差異營養(yǎng)狀況對(duì)

20、生物轉(zhuǎn)化作用亦產(chǎn)生影響疾病尤其嚴(yán)重肝病也可明顯影響生物轉(zhuǎn)化作用遺傳因素亦可顯著影響生物轉(zhuǎn)化酶的活性其它化合物可影響藥物代謝酶類,（二）藥物代謝反應(yīng)的調(diào)節(jié),三、藥物代謝轉(zhuǎn)化的意義,清除外來異物改變藥物活性或毒性對(duì)體內(nèi)活性物質(zhì)的滅活闡明藥物不良反應(yīng)的原因?qū)ふ倚滤幘哂兄笇?dǎo)性意義對(duì)某些發(fā)病機(jī)制的解釋為合理用藥提供依據(jù),第二節(jié)膽汁與膽汁酸的代謝,Metabolism of and Bile Acids,膽汁的成分：膽汁酸鹽

21、（bile salts）、無機(jī)鹽、黏蛋白、磷脂、膽色素、膽固醇、多種酶類,一、膽汁,兩種膽汁的百分組成和部分性質(zhì),二、膽汁酸代謝,膽汁酸(bile acids)的概念膽汁酸是存在于膽汁中一類膽烷酸的總稱，以鈉鹽或鉀鹽的形式存在，即膽汁酸鹽，簡(jiǎn)稱膽鹽 (bile salts)。,依據(jù)膽汁酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)分類游離膽汁酸：膽酸、鵝脫氧膽酸、脫氧膽酸、石膽酸的原型結(jié)合膽汁酸：游離膽汁酸與甘氨酸、?；撬岬瓤s合為相應(yīng)的膽汁酸，如甘氨膽酸、?；悄懰?/p>

22、、甘氨鵝脫氧膽酸、?；蛆Z脫氧膽酸,,依據(jù)膽汁酸的來源分類初級(jí)膽汁酸：在肝細(xì)胞以膽固醇為原料直接合成的膽汁酸，包括膽酸、鵝脫氧膽酸及其相應(yīng)的結(jié)合膽汁酸次級(jí)膽汁酸：初級(jí)膽汁酸在腸道細(xì)菌作用下脫去7a-OH生成的膽汁酸，包括脫氧膽酸、石膽酸及其相應(yīng)的結(jié)合膽汁酸,幾種膽汁酸的結(jié)構(gòu)式,游離膽汁酸,膽酸（初級(jí)膽汁酸）,脫氧膽酸（次級(jí)膽汁酸）,幾種膽汁酸的結(jié)構(gòu)式,游離膽汁酸,鵝脫氧膽酸（初級(jí)膽汁酸）,石膽酸（次級(jí)膽汁酸）,幾種膽汁酸的結(jié)構(gòu)

23、式,結(jié)合膽汁酸,?；悄懰幔ǔ跫?jí)膽汁酸）,甘氨脫氧膽酸（次級(jí)膽汁酸）,（二）膽汁酸的主要生理功能,1. 促進(jìn)脂類物質(zhì)的消化吸收,（最重要功能）,,甘氨膽酸,疏水側(cè),親水側(cè),2. 維持膽汁中膽固醇的溶解狀態(tài)以抑制膽固醇析出人體內(nèi)約99%的膽固醇隨膽汁經(jīng)腸道排出體外，其中?以膽汁酸形式，?以直接形式排出體外膽汁中的膽汁酸鹽與卵磷脂協(xié)同作用，使膽固醇不易結(jié)晶沉淀而隨膽汁排泄膽固醇是否從膽汁中沉淀析出主要取決于膽汁中膽汁酸鹽和卵磷脂與膽

24、固醇之間的合適比例（正常比值 ? 10︰1）,,,3.膽汁酸負(fù)反饋調(diào)節(jié)膽固醇的代謝 膽汁酸濃度升高，反饋抑制膽汁酸的生成，同時(shí)也抑制膽固醇的合成。,,（三）膽汁酸代謝,1.初級(jí)膽汁酸在肝內(nèi)生成,膽固醇是合成膽汁酸的原料。膽汁酸的生物合成包括膽固醇核的羥化、側(cè)鏈的縮短核膽汁酸的結(jié)合反應(yīng)。,7?-羥化酶是膽汁酸合成的關(guān)健酶,,2.次級(jí)膽汁酸是腸菌作用的產(chǎn)物,熊脫氧酸,脫氧膽酸,石膽酸,膽酸,,脫7?-羥基,鵝

25、脫氧膽酸,,脫7?-羥基,鵝脫氧膽酸,,脫7?-羥基轉(zhuǎn)變?yōu)??-羥基,膽酸,脫氧膽酸,初級(jí)膽汁酸,次級(jí)膽汁酸,鵝脫氧膽酸,石膽酸,次級(jí)膽汁酸,初級(jí)膽汁酸,3.膽汁酸的腸肝循環(huán),膽汁酸隨膽汁排入腸腔后，通過重吸收經(jīng)門靜脈又回到肝，在肝內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)合型膽汁酸，經(jīng)膽道再次排入腸腔的過程。,膽汁酸的腸肝循環(huán)(enterohepatic circulation of bile acid),膽汁酸池（bile acid pool）,機(jī)體內(nèi)膽汁酸儲(chǔ)

26、備的總量，成人膽汁酸池約3?5g。,膽汁酸的腸肝循環(huán),,膽汁酸腸肝循環(huán)的生理意義將有限的膽汁酸反復(fù)利用以滿足人體對(duì)膽汁酸的生理需要。,（四）膽結(jié)石的形成,膽汁膽固醇、磷脂酰膽堿和膽汁酸鹽比例失衡導(dǎo)致膽固醇膽石生成,第三節(jié) 血紅素的生物合成Biosynthesis of Heme,血紅素(heme)為體內(nèi)一類含血紅素蛋白（hemoprotein）的輔基，此類蛋白幾乎都與細(xì)胞氧的運(yùn)輸和利用有著密切關(guān)系，如血紅蛋白（hemoglob

27、in，Hb）、肌紅蛋白（myoglobin）、細(xì)胞色素（cytochrome）、過氧化氫酶（catalase）及過氧化物酶(peroxidase)等。,一、血紅素的化學(xué)結(jié)構(gòu),血紅素屬鐵卟啉化合物，由卟啉環(huán)與Fe2+螯合而成。卟啉環(huán)為四吡咯環(huán)結(jié)構(gòu), 其還原型為卟啉原類化合物（porphyrinogens），氧化型為卟啉（porphyrin）類化合物。卟啉原類化合物無色，對(duì)光敏感，極易氧化，主要包括原卟啉原、尿卟啉原和糞卟啉原。卟啉類

28、化合物有色的，包括卟啉原、尿卟啉和糞卟啉。若血紅素合成障礙，導(dǎo)致卟啉類化合物或其前體在體內(nèi)蓄積，導(dǎo)致排泄增多，所引起的疾病稱為卟啉癥（porphyria）。,二、血紅素的生物合成及調(diào)節(jié),* 合成的組織和亞細(xì)胞定位,參與血紅蛋白組成的血紅素主要在骨髓的幼紅細(xì)胞和網(wǎng)織紅細(xì)胞中合成,* 合成原料,甘氨酸、琥珀酰CoA、Fe2+,（一）血紅素合成過程分為4個(gè)階段,* 合成過程,①血紅素合成首先在線粒體生成δ-氨基-γ-酮戊酸 (?- amin

29、olevulinic acid ,ALA) ：由ALA合酶(ALA synthase)催化，是血紅素合成的關(guān)鍵酶,+,ALA在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)生成膽色素原,,,ALA生成后從線粒體進(jìn)入胞質(zhì),膽色素原,③膽色素原在胞質(zhì)生成尿卟啉原Ⅲ及糞卟啉原Ⅲ,4x 膽色素原,線狀四吡咯,尿卟啉原Ⅲ,糞卟啉原Ⅲ,④糞卟啉原Ⅲ在線粒體生成血紅素：,糞卟啉原Ⅲ,原卟啉原Ⅸ,原卟啉Ⅸ,血紅素,胞液中的糞卟啉原Ⅲ再進(jìn)入線粒體,① 合成的主要部位是骨髓和肝臟，但成熟紅細(xì)胞

30、不能合成；② 合成的原料簡(jiǎn)單：琥珀酰CoA、甘氨酸Fe2+等小分子物質(zhì)；③ 合成過程的起始與最終過程在線粒體，中間過程在胞液。,* 血紅素合成的特點(diǎn),1．ALA合酶是血紅素合成途徑的調(diào)節(jié)酶，是血紅素合成的限速酶受血紅素反饋抑制高鐵血紅素強(qiáng)烈抑制某些固醇類激素可誘導(dǎo)其生成,(二) 血紅素的合成受多種因素的調(diào)節(jié),3．EPO是紅細(xì)胞生成的主要調(diào)節(jié)劑 與膜受體結(jié)合，加速有核紅細(xì)胞的成熟以及血紅素和的合成促使原始紅細(xì)胞的繁殖和分化。,

31、2．ALA脫水酶與亞鐵螯合酶對(duì)重金屬的抑制敏感 可被血紅素 、重金屬等抑制，亞鐵螯合酶還需要還原劑(如谷胱甘肽)。,第四節(jié) 膽紅素代謝 Metabolism of Bile Pigments and Jaundice,膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等。,體內(nèi)的鐵卟啉化合物——血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶。,※約80％來自衰老紅細(xì)胞中

32、血紅蛋白的分解。,（一）膽紅素主要來自紅細(xì)胞的破壞,膽紅素(bilirubin)來源,一、膽紅素的來源與轉(zhuǎn)運(yùn),（二）血紅素加氧酶和膽綠素還原酶催化膽紅素的生成,部位肝、脾、骨髓單核-噬細(xì)胞系統(tǒng)細(xì)胞微粒體與胞液中,過程,,氨基酸,,膽紅素,膽紅素的性質(zhì)親脂疏水，對(duì)大腦具有毒性作用,膽紅素的生成過程,（三）血紅素的空間結(jié)構(gòu)賦予其疏水親脂的特性,膽紅素分子中雖然含有羧基、羥基和亞氨基等極性基團(tuán)，但由于膽紅素分子形成脊瓦狀的剛性折疊，使極性

33、基團(tuán)包埋于分子內(nèi)部，而疏水基團(tuán)則暴露在分子表面，因此膽紅素具有疏水親脂性質(zhì)，極易透過生物膜。 成人體內(nèi)尚有<5%?-膽紅素（?-甲烯橋斷裂所生成），不能形成分子內(nèi)氫鍵而呈水溶性。,膽紅素空間結(jié)構(gòu)示意圖,,,（三）膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn),意義增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。,競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合劑如磺胺藥，水楊酸，膽汁酸等。,運(yùn)輸形式膽紅素-清蛋白復(fù)合體,二、膽紅素的代謝,（一）膽紅素可滲透肝細(xì)胞膜而被

34、攝取,與清蛋白結(jié)合的膽紅素在肝細(xì)胞膜血竇域分解出游離的膽紅素，并被肝細(xì)胞攝取。其動(dòng)力是肝細(xì)胞內(nèi)外膽紅素的滲透壓。其速度取決于清蛋白-膽紅素的釋放速度和肝細(xì)胞對(duì)膽紅素的處理能力。,膽紅素在肝細(xì)胞漿中主要與胞漿Y蛋白和Z蛋白相結(jié)合，其中以Y蛋白為主。Y蛋白，即配體蛋白(ligandin)配體蛋白將膽紅素?cái)y帶到肝內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。,（二）Y蛋白或Z蛋白是膽紅素在肝細(xì)胞質(zhì)的主要載體,部位：滑面內(nèi)網(wǎng)質(zhì)反應(yīng)：結(jié)合反應(yīng)（主要為結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸，

35、UDPGA）酶：UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）產(chǎn)物：主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素,（三）膽紅素在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合轉(zhuǎn)化為結(jié)合膽紅素,葡糖醛酸膽紅素的生成,膽紅素葡糖醛酸二酯的結(jié)構(gòu),,,,,目 錄,,UDP-葡糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶,膽紅素,2UDP-葡糖醛酸,2UDP,二葡糖醛酸膽紅素,兩種膽紅素理化性質(zhì)的比較,肝細(xì)胞UGT缺乏可造成血中未結(jié)合膽紅素升高，導(dǎo)致黃疸（jaundice

36、）。,克-奈(Crigler-Najjar)綜合征（又稱先天性高膽紅素血癥）病人可因肝細(xì)胞UGT活性的嚴(yán)重缺失，出現(xiàn)嚴(yán)重的高未結(jié)合膽紅素血癥，血清未結(jié)合膽紅素含量可高達(dá)340?mol/L。,吉爾伯（Gilbert）綜合征（又稱家族性非溶血性黃疸）病人UGT活性是正常人的30%，其血清未結(jié)合膽紅素濃度約為84?mol/L。,,多耐藥相關(guān)蛋白2（MRP2）是肝細(xì)胞向膽小管分泌結(jié)合膽紅素的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。,（四）肝細(xì)胞分泌結(jié)合膽紅素入膽小管,肝主動(dòng)

37、分泌膽紅素入膽小管是肝代謝膽紅素的限速步驟。,五、膽紅素在腸道內(nèi)經(jīng)歷轉(zhuǎn)化及腸肝循環(huán),結(jié)合膽紅素,膽素原,膽素,＊過程,﹡膽素原：中膽素原，糞膽素原，d -尿膽素原,﹡膽 素：i -尿膽素，糞膽素， d -尿膽素,游離膽紅素,糞膽素與尿膽素的生成,,,,,目 錄,（一）膽素原是腸菌作用的產(chǎn)物,腸道中有少量的膽素原可被腸黏膜細(xì)胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。,（二）少量膽素原可被腸黏膜重吸收進(jìn)入膽

38、素原的腸肝循環(huán),膽素原腸肝循環(huán)(bilinogen enterohepatic circulation),膽素原腸肝循環(huán)的過程,六、血清膽紅素含量增高可出現(xiàn)黃疸,正常人血清膽紅素含量為3.4?17?mol/L（0.2?1mg/dl），以未結(jié)合膽紅素為主，結(jié)合膽紅素不超過總量的4%。,正常人肝對(duì)膽紅素有強(qiáng)大的處理能力，每天可清除3000mg以上的膽紅素，不會(huì)造成未結(jié)合膽紅素的堆積。,（一）正常人血清膽紅素含量甚微,膽紅素為橙黃色，在血清

39、中濃度過高，擴(kuò)散進(jìn)組織，使組織黃染，稱黃疸。,（二）黃疸,概念高膽紅素血癥黃疸隱形黃疸種類(按黃疸的發(fā)病原因分為三類)1. 溶血性黃疸 (hemolytic jaundice)2. 阻塞性黃疸(obstructive jaundice)3.肝細(xì)胞性黃疸(hepatocellular jaundice),2. 阻塞性黃疸（obstructive jaundice）,是由于紅細(xì)胞在單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)破壞過多，超過肝細(xì)胞的