第五章-單基因遺傳病120510

1、第五章 單基因遺傳病,2012年5月,遺傳病,遺傳因素作為唯一或主要病因的疾病。垂直傳播數(shù)量分布有規(guī)律（家族性）先天性終身性,顯（隱）性基因：控制顯（隱）性性狀的基因（A）（a）,顯、隱性基因同時(shí)存在時(shí)顯性基因起作用。,表型和基因型：可觀察到的性狀稱為表型，控制這個(gè)性狀的基因（如Aa）稱為基因型。等位基因：位于一對同源染色體的相同位置上控制某一性狀的不同形態(tài)的基因。 純（雜）合體：等位基因中兩個(gè)基因相（不）同，如AA、aa

2、(Aa)。,顯（隱）性性狀：相對性狀中能（不）在雜合體中表達(dá)出來的性狀。,單基因遺傳:由一對等位基因控制的遺傳性狀。,單基因遺傳?。╯ingle-gene disorder, monogenic disorder） 由一對等位基因控制而引起的遺傳病稱為單基因遺傳病，其傳遞遵循孟德爾遺傳律。,人類單基因遺傳病的主要遺傳方式,常染色體遺傳X連鎖遺傳Y連鎖遺傳,,,常染色體顯性遺傳（AD）常染色體隱性遺傳（

3、AR）,X連鎖顯性遺傳（XD）X連鎖隱性遺傳（XR）,研究方法,系譜：從先證者入手，追溯調(diào)查其所有家族成員的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳?。ɑ蛐誀睿┑姆植嫉荣Y料，并按一定格式將這些資料繪制而成的圖解。系譜應(yīng)包括家族的正常成員需綜合多個(gè)家族的系譜作綜合分析系譜分析步驟 A、繪制系譜 B、找出患者分布情況 C、分析患者的性別比例 D、判斷遺傳方式

4、 E、分析各成員的基因型,OMIM 在線人類孟德爾遺傳http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=omim,,,1開頭的號(hào)(100000-)指常染色體(顯性)基因座位或表型；2開頭的號(hào)(200000-)指常染色體(隱性)基因座位或表型；3開頭的號(hào)(300000-)指X連鎖基因座位或表型；4開頭的號(hào)(400000-)指Y連鎖基因座位或表型；5開頭的號(hào)(500000-)

5、指線粒體基因座位或表型；6開頭的號(hào)(600000-)指常染色體基因座位或表型。,常于30~45歲開始緩慢起病，大腦基底神經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈樣動(dòng)作和智能障礙，最終出現(xiàn)癡呆，病程持續(xù)10~20年，患者最終死于各種并發(fā)癥。 致病基因定位于4p16.3 (CAG)n 正常人 n=9~34 患者 n>36,常染色體顯性遺傳(AD)

6、,顯性致病基因位于1~22號(hào)常染色體上的遺傳病的遺傳。例1：Huntington舞蹈病（OMIM#143100）,一個(gè)Huntington舞蹈病系譜,例子2：手指（趾）畸形,短指并指多指,1、典型婚配類型（1）Aa x aa 患者 正常,（2）Ad x Ad 患者 患者,常染色體完全顯性遺傳的特征,男女患病機(jī)會(huì)相等系譜可見連續(xù)遺傳患者雙親中必有一個(gè)為患者，多為雜合子，同胞約

7、有1/2可能性為患者，患者子女中約有1/2將患病雙親無病時(shí)子女一般不患?。ǔ峭蛔儯?男女比例系譜情況雙親、子女、同胞其他,常染色體隱性遺傳（AR）病,隱性致病基因引起的疾病稱為常染色體隱性遺傳病。只有個(gè)體基因型為純合隱性（aa）才發(fā)病。 當(dāng)個(gè)體處于雜合狀態(tài)時(shí),由于有顯性基因的存在，致病基因的作用不能表現(xiàn)，所以雜合子不發(fā)病。這種表型正常但帶有致病基因的雜合子稱為攜帶者。只有當(dāng)隱性基因處于純合狀態(tài)時(shí)，

8、隱性基因所控制的性狀才能表現(xiàn)出來。因此臨床上所見到的常染色體隱性遺傳病患者，往往是兩個(gè)攜帶者婚配所生的子女。,鐮型紅細(xì)胞,例1：鐮狀細(xì)胞貧血 間歇性疼痛、貧血（紅細(xì)胞缺乏）、嚴(yán)重感染以及重要器官損傷。,,皮膚呈白色，毛發(fā)銀白或淡黃色；虹膜呈淡紅色或淡灰色，半透明，瞳孔淡紅，視網(wǎng)膜無色素、畏光，眼球震顫，視力下降；病人對陽光很敏感，日曬后，皮膚可增厚并發(fā)生鱗狀上皮癌。白化病的發(fā)病是由于黑色素代謝障礙所致。,1、典型婚配類

9、型（1）Dd x Dd 正常(攜) 正常(攜),子代基因型： DD Dd dd 表現(xiàn)型：正常 正常(攜) 患者 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表現(xiàn)型正常的同胞中,雜合子的概率是多少?,2/3,（2）D

10、D x Dd 正常 正常(攜),子代基因型： DD Dd 表現(xiàn)型：正常 正常(攜) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1,（3）dd x Dd 患者 正常(攜),子代基因型： dd Dd

11、 表現(xiàn)型：患者 正常(攜) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1這種情況與AD易混淆,稱為類顯性遺傳(qusidominant inheritance),常染色體隱性遺傳病特點(diǎn)：,男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等系譜中往往看不到連續(xù)遺傳現(xiàn)象，常為散發(fā)性 患者的雙親往往表型正常，但他們都是致病基因的攜帶者，生育患兒可能性為1/4，患

12、兒正常同胞有2/3可能性為攜帶者；近親婚配導(dǎo)致子女發(fā)病率比非近親婚配高得多。,常染色體隱性遺傳病分析時(shí)應(yīng)注意問題,完全確認(rèn)不完全確認(rèn)（截短確認(rèn)） 選擇偏倚 Weinberg先證者法 C = ∑a (r —1)/∑a (s —1)a:先證者數(shù) r:同胞中受累人數(shù) s:同胞組人數(shù),親緣關(guān)系和近親婚配,醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)上通常將3代內(nèi)有共同祖先的一些個(gè)體稱為近親。    

13、 近親婚配的危害主要是子女中患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配高，這是由于近親婚配后代基因純合的幾率比隨機(jī)婚配高。因此近親婚配會(huì)增加群體中隱性遺傳病的發(fā)病率。 親緣系數(shù)：有共同祖先的兩個(gè)人，在某一位點(diǎn)上具有同一基因的概率。,親緣系數(shù)可用系譜中兩者間連線的級(jí)數(shù)來判別。,一級(jí)親屬：彼此間連線只有一級(jí)，如紅虛線所示Ⅰ2和Ⅱ5間；二級(jí)親屬：彼此間連線有二級(jí)，如藍(lán)虛線所示Ⅲ6和Ⅱ3間；三級(jí)親屬：彼此間連線有三級(jí)，如紫虛線所示Ⅲ2和Ⅲ4間。

14、,一級(jí)親屬：彼此間基因相同的概率為1/2的親屬。二級(jí)親屬：彼此間基因相同的概率為1/4的親屬。三級(jí)親屬：彼此間基因相同的概率為1/8的親屬。,近親婚配時(shí)子女患病風(fēng)險(xiǎn)比非近親婚配者高，而且疾病越少見，這種傾向越明顯。這是由于近親之間從共同祖先繼承了某些相同的致病基因所致。,注：1/4為雙親都為肯定攜帶者的子代患病風(fēng) 險(xiǎn)，1/8為親代間的親緣系數(shù)（表親）。,X連鎖遺傳,定義 控制某些性狀的基因在X染色體上，這

15、些基因?qū)㈦SX染色體的行動(dòng)而傳遞。分類 X連鎖隱性遺傳（XR） X連鎖顯性遺傳（XD）,交叉遺傳—— X連鎖遺傳中，男性的致病基因只能從母親傳來，將來傳給女兒，不存在由男性向男性的傳遞。,X連鎖顯性遺傳（XD）,基本概念： 正常：XbXb XbY 患者: XBXb XBXB XBY, 后二者病情嚴(yán)重,定義：一種顯性性狀的基因位于X染色體上的遺傳方式。,抗Vit

16、 D性佝僂病患者（左）體矮，生長緩慢,例：抗Vit D性佝僂病 P、Ca吸收不良，骨骼發(fā)育畸形，導(dǎo)致O形腿、多發(fā)性骨折、生長緩慢等、加大Vit D劑量亦不能改善。,1、典型婚配類型（1）XHX x XY 女性患者 正常男性,子代基因：XHX XHY XX XY 表現(xiàn)型：患者(女) 患者(男) 正常(女)

17、正常(男) 概率： 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比： 1 ： 1 : 1 : 1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。,（2）XHY x XX 男性患者 正常女性,子代基因: XH

18、X XY 表現(xiàn)型: 女性患者 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1女兒均得病，兒子均正

19、常。,XD系譜特點(diǎn) 1、系譜中女性患者多于男性患者（2 :1）,女性 患者病情可較輕； 2、系譜中可見連續(xù)遺傳； 3、患者雙親中有一方是患者； 4、男性患者的后代中，女兒都患病，兒子都正常，女性患者的后代中，子女各有1/2發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。,一個(gè)抗Vit D性佝僂病的系譜,X連鎖隱性遺傳（XR）,基本概念： 正常女性：XBXB 正常男性：XBY 攜帶者： XBXb

20、 患者：XbXb XbY,定義：一種隱性性狀的基因位于X染色體上的遺傳方式。,例：紅綠色盲、甲型血友病,,,血友病A患者皮下出血,,,攜帶血友病A致病基因的Victoria女王（1819—1901）,1、典型婚配類型（1）XhY x XX 男性患者 正常女性,子代基因: XhX XY

21、 表現(xiàn)型: 正常女性(攜) 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1,（2）XhX x XY 女性(攜) 正常男性,子代基因: XhX XhY XX

22、 XY 表現(xiàn)型:女性(攜) 男性患者 正常女性 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎

23、出生患者的機(jī)會(huì)是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。,（3）XhX x XhY 女性(攜) 男性患者,子代基因: XhX XhY XhXh XY 表現(xiàn)型:女性(攜) 男性患者 女性患

24、者 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/2,男、女機(jī)會(huì)均等。,XR遺傳特征,人群中男性患者遠(yuǎn)多于女性患者，系譜中往往只有男性患者；家族性病例中，一般無連續(xù)傳遞現(xiàn)象，但可能每一代都有人發(fā)病

25、；男性患者的兄弟、姨表兄弟、外祖父、外孫、舅父、外甥也有可能是患者，母親一定是攜帶者，姐妹可能為攜帶者；女性患者的父親一定是患者，母親一定是攜帶者;雙親無病時(shí)，兒子可能發(fā)病，女兒不會(huì)發(fā)病。,（四） Y連鎖遺傳,概念 一種遺傳性狀的基因在Y染色體上，此性狀必將隨Y染色體的行動(dòng)而傳遞。特點(diǎn) 父傳于子，女性無此性狀。例：毛耳基因。,毛耳：外耳道毛特長,影響單基因遺傳病的因素,表現(xiàn)度外顯率擬表形基因的

26、多效性遺傳異質(zhì)性遺傳早現(xiàn)從性遺傳限性遺傳,遺傳印記親緣系數(shù)和近親結(jié)婚延遲顯性X染色體失活不完全顯性遺傳不規(guī)則顯性遺傳共顯性遺傳基因突變,一、表現(xiàn)度 基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度，或具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于遺傳背景的不同所表現(xiàn)出的程度可有顯著的差異。,二、外顯率 一定基因型的個(gè)體形成一定表型的百分率完全外顯率：外顯率為100%不完全外顯率：外顯

27、率<100%,三、擬表形,由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似。 如嚴(yán)重蛋白質(zhì)缺乏引起的惡性營養(yǎng)不良癥(kwashiokor)，癥狀類似于遺傳性疾病——白化病。,返回,四、基因多效性(pleiotropy)一個(gè)或一對突變基因產(chǎn)生的多種繼發(fā)效應(yīng)。,如：半乳糖血癥(galactosemia )(AR)原發(fā)缺陷：缺乏１－磷酸半乳糖尿苷酰轉(zhuǎn)移酶 繼發(fā)癥狀： 1、黃疸

28、 2、腹水 3、肝硬化 4、白內(nèi)障 5、智力障礙,五、遺傳異質(zhì)性(genetic heterogeneity)一種性狀可以由多個(gè)不同的基因控制。,這樣看是不順眼點(diǎn)，,這樣看是不順眼點(diǎn)，,十七、同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變,同一基因的不同突變可引起不同方式的遺傳病。,六、表型異質(zhì)性,同一基因的不同突變可產(chǎn)生不同的表型。,七、遺傳早現(xiàn)(genetic anticipation)

29、 一些遺傳病在世代傳遞過程中有發(fā)病年齡提前且病情癥狀逐代加劇的現(xiàn)象。 遺傳性小腦性運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)（Marie型）,十一、遺傳印跡 是指同一基因會(huì)隨著它來自父源或母源而有不同的表現(xiàn)。如：Huntington舞蹈病 母源遺傳：子女的發(fā)病年齡不會(huì)提前，癥狀不會(huì)加重。 父源遺傳：子女的發(fā)病年齡會(huì)提前，癥狀會(huì)加重。,十一、延遲顯性,雜合子在生命的早期，因致病基因不表達(dá)或表達(dá)尚不足以引起

30、明顯的臨床表現(xiàn)，只在達(dá)到一定年齡后才表現(xiàn)出疾病。出生時(shí)已有癥狀：先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥，某些耳聾出生后不久發(fā)病：苯丙酮尿癥，半乳糖血癥兒童期發(fā)?。篋uchenne肌營養(yǎng)不良癥，黑朦性白癡青春期發(fā)?。褐珟图I養(yǎng)不良癥發(fā)病年齡差異較大： Huntington舞蹈病,八、不穩(wěn)定性重復(fù) 一些遺傳病由動(dòng)態(tài)突變所引起，即DNA分子中的某些短串聯(lián)重復(fù)序列發(fā)生不穩(wěn)定性重復(fù)導(dǎo)致疾病。如：脆性X染色體智力障礙綜合征，F(xiàn)MR-1

31、基因5’不翻譯區(qū)有不穩(wěn)定的(CGG)n重復(fù)序列。 (CGG)n 正常人 n=6~50 患者 n=52~200,九、從性遺傳(sex-conditioned inheritance) 位于常染色體上的基因，由于性別的差異而顯示出男女型分布上的差異或基因表達(dá)程度上的差異。 如：禿頂 原發(fā)

32、性血色素病,十、限性遺傳(sex-limited inheritance) 位于常染色體上的基因，由于基因表達(dá)的性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別完全不表現(xiàn)。 如：子宮陰道積水癥 前列腺癌,十三 X染色體失活（X inactivation) X伴性隱性遺傳的女性雜合子表現(xiàn)出臨床癥狀。 這是因?yàn)榕訶染色體有隨機(jī)失活現(xiàn)象，機(jī)遇

33、使她大部分細(xì)胞中帶有正常基因的X染色體失活，而帶有隱性致病基因的那條X染色體恰好有活性，從而表現(xiàn)出或輕或重的臨床癥狀。,十四、不完全顯性遺傳,某些單基因遺傳的性狀，雜合體的表型介于純合體顯性和純合體隱性之間的遺傳方式。,十五、不規(guī)則顯性遺傳多指（趾）— 不完全外顯率 & 表現(xiàn)度不一致,I3 應(yīng)患有多指而未表達(dá)出來——不完全外顯,,十六、共顯性遺傳,雜合體中等位基因的兩個(gè)基因都表達(dá)出來，不存在顯、隱性之分的遺傳方式。,復(fù)等位基因