acs抗凝治療新進展-301醫(yī)院老心血管病研究所盧才義

1、301醫(yī)院 老年心血管病研究所盧才義2009-12-12,ACS抗凝治療最新進展,ACS－患者的災(zāi)難，醫(yī)生的挑戰(zhàn),,,,,,,,,30%,,,15%,,,13%,,,,,3.8%,,3.9%,,,,,,,,,,,,,,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,33,,,,,,,,,,1986年,死亡率 （%）,2006年,CCU前時代,CCU時代,n=838,n=2885,,,,再灌注時代 20年,,2026年,

2、1.2%,,,,未來20年,?,除顫血流動力學監(jiān)測?-blocker,臥床休息,GISSI-1溶拴 n=5852,ASSEN－4直接PCI,APEX-MI直接 PCI,目前治療ACS的主要手段,Anti-ischaemic agents - nitrates - Beta –blockers - CCBAnti-platelet agents – ASA – Clopi

3、dogrel – IIb/IIIa InhibitorsAnti–coagulants – UFH – LMWHs – Fondaparinux – Bivalirudinreperfusion strategy –Fibrinolytic –Revascularisation,,抗凝作為ACS治療的基礎(chǔ)已成共識,,,,抗凝治療在ACS患者的整個治療策略中起著

4、基礎(chǔ)的作用有助于促進和維持冠脈再灌注限制 MI進展，加強心肌恢復(fù)和降低事件再發(fā)可能加強或鞏固其他治療（溶栓、介入）的療效,ACC/AHA 指南 2002 UA/NSTEMI 2004 STEMI,ACCP VII 指南 2004,PCI 指南 2003 ESC2004 ACC/AHA,ESC 指南2002 NSTE-ACS,2007年6月《Eur Heart J》發(fā)表 “ ESC 關(guān)于NSTE-ACS 的處理指南

5、”2007年8月《Circulation》刊登 “ ACC /AHA 關(guān)于 UA/NSTEMI的處理指南”2007年12月 AHA/ACC 在線發(fā)布“ STEMI的處理指南更新 ” 和 “ PCI 的處理指南更新 ”,國外最新指南,我國ACS抗凝治療現(xiàn)狀 依諾肝素藥物機制和藥代動力學依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用依諾肝素在UA/NSTEMI藥物保守治療患者中的應(yīng)用依諾肝素在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用依諾肝素在PCI

6、患者中的應(yīng)用依諾肝素與GP IIb/IIIa拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用依諾肝素的治療建議,《依諾肝素在ACS抗凝治療的中國專家共識》意見征詢稿,2007/ACC/AHA和ESC指南更新列入的抗凝藥物,UFH依諾肝素磺達肝癸鈉比伐盧定,I IIa IIb III,,,,,A,接受溶栓藥再灌注治療的患者應(yīng)在48h內(nèi)進行抗凝治療 延長UFH治療時間可使HIT發(fā)生危險增高，如抗凝

7、時間>48h，建議予非UFH抗凝方案UFH抗凝方案: 初始治療：靜推UFH60U/kg（最大劑量4000U）繼 以12U/kg/h靜注（最大劑量1000U/h），調(diào)整劑量控制APTT在1.5-2.0倍；已有數(shù)據(jù)不支持無持續(xù)抗凝適應(yīng)證的患者延長UFH靜注 PCI患者的抗凝治療方案：初始接受UFH治療者 術(shù)中需額外靜推UFH，應(yīng)考慮是否同時使用了GP IIb/IIIa拮抗劑治療,C,C,,2007年ACC/AHA STEMI指

8、南對UFH推薦,,對推薦依諾肝素應(yīng)用于STEMI的薈萃分析,ExTRACT-TIMI25-最新循證醫(yī)學證據(jù),2006年ACC公布：,研究設(shè)計（48個國家，674個中心，N＝20479）,,STEMI < 6h 符合溶栓指征,,阿司匹林 ( ASA )醫(yī)生根據(jù)情況選擇溶栓劑 ( rTPA或 SK等 ),UFH 60 U/kg 負荷量12 U/kg/h 維持 48h以上,依諾肝素< 75 y : 30 mg 負荷量

9、 皮下 1.0 mg/kg q12h ( Hosp ) ≥ 75 y : 無負荷量 皮下 0.75 mg/kg q12h ( Hosp)肌酐清除率 ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h,雙盲隨機,30天隨訪主要有效性終點：死亡或非致命性心梗 主要安全性終點：TIMI嚴重出血事件,97% 在溶栓治療開始30min內(nèi)接受了研究藥物治療， 平均住院10天,,,,,RR P value,0.920

10、.11,0.67<0.0001,0.740.0008,%,,,UFH,ENOX,TIMI 25 研究 30天的療效終點,,,UFH,ENOX,% Events,主要出血( 致死性 + 非致死性 ),顱內(nèi)出血,RR 1.53P<0.0001,RR 1.27P = 0.14,非致死主要出血,RR 1.39P = 0.014,TIMI 25 研究 30天的安全性終點,依諾肝素較UFH顯著降低主要終點事件相對風險17

11、％，且優(yōu)勢在早期48h即顯示出來,TIMI 25聯(lián)合終點比較,相對風險: 0.83 p<0.0001,依諾肝素,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要終點事件(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,相對風險: 0.90p=0.08,相對風險: 0.77p<0.0001,48h,8days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,,,2,

12、8,僅3例失訪,主要終點事件：死亡/非致死性MI,PCI亞組，依諾肝素帶來顯著獲益,天,,,,,,,,,,,UFH 10.9%,依諾肝素 7.8%,非致命性心梗復(fù)發(fā) (%),RR 0.72p<0.001,依諾肝素顯著降低非致命性心梗再發(fā)的風險,天,死亡或心梗再發(fā) (%),UFH 13.8%,依諾肝素 10.7%,,,,,,,,,0,,5,,10,15,20,25,30,,,,,RR 0.77 p=0.001,,,,,依諾

13、肝素顯著降低死亡和心梗再發(fā)的風險達23 ％,接受PCI手術(shù)時的中位時間： UFH組 (n=2,404): 109.2h 依諾肝素組 (n=2,272): 121.7 h,天,UFH 24.2%,依諾肝素22.8%,P=0.027,P=0.006,PCI (%),,,,,,,,,,,,,,,,0,,5,,10,,15,20,,25,,30,,,0,5,10,15,20,25,依諾肝素組需行PCI術(shù)的時間延遲，

14、且需要行PCI的患者顯著少于UFH組,在接受PCI治療的患者中,與UFH相比，依諾肝素不增加嚴重出血的風險，并降低卒中發(fā)生風險,推薦級別上升為 IA；依諾肝素是惟一被推薦的LMWH并給出了依諾肝素的具體治療方案,基于TIMI 25研究，2007ACC/AHA 更新了STEMI指南對依諾肝素的推薦,依諾肝素抗凝方案＜75歲者：30mg負荷量 iv，15min后皮下1.0mg /kg，q12h≥75歲者：不給負荷量，直接0.75mg/k

15、g 皮下，q12h 任何年齡CrCl＜30ml/min者:不給負荷量, 1.0mg/kg皮下，q24h在住院期間應(yīng)持續(xù)給依諾肝素維持劑量 8天PCI患者的抗凝治療方案：PCI術(shù)前依諾肝素治療的患者，術(shù)中繼續(xù)使用依諾肝素（不交叉）；如最后一次皮下給藥＜8h，無須額外給依諾肝素；最后一次給藥＞8h，需再給依諾肝素0.3mg/kg. iv,,,,I IIa IIb III,,,,,A,B,A,,,I IIa IIb

16、III,,,,,A,初始的抗凝治療： LMWH or UFH……保守治療患者：依諾肝素（8天或住院期）或 UFH 48h有創(chuàng)性治療：依諾肝素 或UFA 有很強的支持證據(jù),A,A,,,,07年ACC/AHA對UA/NSTEMI治療的指南,,,,,A,初始的抗凝治療：LMWH or UFH,,,,,,2007年基于新公布的ExTRACT-TIMI 25試驗，更新 LMWH 治療推薦明確LMWH僅指依諾肝素依諾肝素取得與 UFH 并

17、列的地位，治療推薦升至 I，A / B 類，對各類病人（老年/腎功能）給出了詳細的給藥建議< 75歲 : 30 mg 負荷劑量IV，皮下1.0 mg/kg q12h （最多8天或至出院）≥75歲 : 無負荷劑量，皮下 0.75 mg/kg q12h （最多8天或至出院） 肌酐清除率（CrCl ）≤ 30mL/min: 皮下1.0 mg/kg q24 h對PCI 病人按用藥時機給出了詳細的給藥建議,2004年基于STEMI

18、已完成的試驗，LMWH與安慰劑和UFH相比：LMWH能減少晚期缺血事件，改善術(shù)后冠脈通暢率，用于替代 UFH在老年及腎功能不全等出血高危人群中，使用LMWH會增加出血風險，不主張使用,04/07 ACC/AHA UA/NSTEMI指南要點比較,I IIa IIb III,,,,,B,所有NSTE-ACS患者均應(yīng)接受抗凝治療抗凝藥物選擇：UFH、LMWH、磺達肝癸鈉和比伐盧定，藥物選擇視初始治療而定緊急PCI策略時

19、，推薦立即給以 UFH (I /C)，Enoxaparin (IIa/B) or bivalirudin (I/B)在非緊急情況下、包括早期PCI和保守治療策略，Enoxparin 因其療效 / 安全比不如Fondaparinux, 故只推薦用于出血風險較低者,A,B,,2007/ESC關(guān)于NSTE－ACS 指南,,,,B,盡管歐 / 美指南推薦的力度有差別，但從指南可以看出： 在NSTE-ACS 患者的抗凝治療中，LMW

20、H 取代UFH 的趨勢已確定 LMWH 的推薦僅限于依諾肝素，大量研究證明：對 NSTE-ACS病人，不論 PCI與否，依諾肝素都能降低患者的死亡/再梗相對風險 10% 以上,ACC/AHA 指南更新 對出院后延長LMWH治療的建議：目前的試驗研究提示無獲益或未帶來進一步獲益；對延長抗凝未納入治療推薦對交叉使用抗凝藥的建議：從PCI前到整個PCI治療過程中應(yīng)維持一致的抗凝藥，不建議交叉使用抗凝劑ESC 指南對于抗凝交叉的建議無

21、論用哪種抗凝藥物，在PCI過程中應(yīng)維持初始用藥使用磺達肝癸鈉抗凝者，可加用標準劑量UFH,2007/ACC/AHA和ESC指南的更新內(nèi)容,PCI患者抗凝 比伐盧定可能也可以用于初始接受UFH治療的患者,2007年指南更新對比伐盧定的建議,I IIa IIb,,,,C,,磺達肝癸鈉進入2007年指南更新治療推薦,I IIa IIb III,磺達肝癸鈉（肌酐＜3.0mg/dl）：初始劑量2.5mg iv 隨

22、后2.5mg，皮下qd；住院期間給維持劑量 8天PCI患者的抗凝治療方案: 初始接受磺達肝癸鈉治療者，額外靜脈給具有抗 IIa 活性的抗凝藥，并考慮是否應(yīng)用了GP IIb/IIIa拮抗劑不推薦單一用磺達肝癸鈉作為支持PCI治療的抗凝藥物，因為增加導(dǎo)管內(nèi)血栓的發(fā)生危險,,,,C,C,,,,B,磺達肝癸鈉給藥方案的推薦依據(jù)－OASIS-6 研究,中國老年學學會 心腦血管病專業(yè)委員會中國醫(yī)師協(xié)會 心血管內(nèi)科醫(yī)師分會《中華內(nèi)科雜志》

23、 心血管網(wǎng),《依諾肝素在急性冠狀動脈綜合征抗凝治療的中國專家共識》,專家共識大綱,我國急性冠狀動脈綜合征抗凝治療現(xiàn)狀依諾肝素藥物機制和藥代動力學依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用 --在UA/NSTEMI保守治療患者中的應(yīng)用 --在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用 --在PCI中的應(yīng)用 --與GP IIb/IIIa拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用 --依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)

24、用 --依諾肝素治療建議小結(jié),我國ACS抗凝治療的現(xiàn)狀,低分子肝素在我國ACS治療中應(yīng)用率較高，但給藥劑量不規(guī)范，用藥前缺乏對出血風險評估 低分子肝素治療持續(xù)時間比較隨意 低分子肝素和普通肝素容易交叉使用，尤其是在PCI中交叉應(yīng)用情況更為常見 對不同低分子肝素之間的共性、差異性和適用范圍的認識不足,依諾肝素作用機制,依諾肝素藥代動力學,生物利用度接近100% 血漿藥物濃度達峰 < 3 h（平均2.41h）抗X

25、a活性半衰期：4～5 h抗-Xa/抗-IIa 比值最高 = 4:1在肝臟代謝失活，部分以活性形式經(jīng)腎臟清除 推薦劑量的依諾肝素表現(xiàn)為線性藥代學特性，抗凝作用與劑量相關(guān),依諾肝素藥代動力學依諾肝素1mg/kg： 有效抗凝時間至少可保持8小時,,,s.c. 注射,s.c. 注射,Sanchez-Pena P, et al. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73,依諾肝素優(yōu)于UFH的藥代動力學和藥效

26、學特性,較高的抗Xa/IIa比值，較高的抗Xa/IIa活性表示抗栓作用更強，出血風險小較長的半衰期，依諾肝素每天1～2次皮下注射即可保持抗凝效果生物活性穩(wěn)定，皮下注射幾乎100%吸收，生物利用度接近100%抗凝作用具有可預(yù)測性 肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥（HIT）發(fā)生率低 對血小板激活為主形成的血栓抗凝作用優(yōu)于UFH,依諾肝素在ACS抗凝中的應(yīng)用,在UA/NSTEMI保守治療患者的應(yīng)用在STEMI 溶栓治療患者中的應(yīng)用在PCI

27、 患者中的應(yīng)用與GP IIb/IIIa拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用,依諾肝素在UA/NSTEMI保守治療患者中的效果,TIMI 11B 研究中，依諾肝素治療的顯著優(yōu)勢在治療48h 就顯示出來，發(fā)生終點事件（死亡/心肌梗死/緊急血運重建）的相對危險降低23.8%。,依諾肝素在UA/NSTEMI保守治療中的應(yīng)用效果,Circulation. 1999;100:1593-1601.,依諾肝素在UA/NSTEMI保守治療中

28、的應(yīng)用效果,1年時：依諾肝素早期療效可持續(xù)至少一年,ESSENCE研究和TESSMA研究中，無論保守治療或PCI治療，依諾肝素較UFH顯著降低1年時主要復(fù)合終點事件發(fā)生,Am J Cardiol. 2002;90:477-482. J Am Coll Cardiol. 2000;36:693-8.,依諾肝素在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用效果,臨床凈獲益終點:死亡/再發(fā)心梗/嚴重出血,多項臨床研究（27,000例患者）的薈萃分析：獲益終點的

29、結(jié)果表明，依諾肝素療效優(yōu)于普通肝素,臨床凈獲益終點：死亡/再發(fā)心梗/嚴重出血,依諾肝素在STEMI溶栓治療中的應(yīng)用效果,每1000例接受依諾肝素治療的患者，較普通肝素減少缺血事件28次；僅增加4次 TIMI非致命性出血風險,Antman EM, et al. N Engl J Med. 2006;354:1477.,,擇期PCI術(shù)中靜脈給予依諾肝素約95％的病人抗Xa因子活性達到抗凝要求的水平,Sanchez-Pena P, et a

30、l. Br J Clin Pharmacol. 2005;60:364-73.,0,2,4,6,8,,,抗Xa (IU/mL),時間 (小時),2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0,,,,,,,,,,,,3.0,,,,,,,,依諾肝素 0.5 mg/kg i.v.（如果時間延長，在2h 追加 0.25 mg/kg ）,5％ （第1條線） ，50％（第2條線），95％（第3條線） 的病人抗Xa因子活性曲線,依諾肝素在PCI患者中的

31、應(yīng)用效果,主要研究終點：非CABG相關(guān)的出血與UFH相比, 依諾肝素降低大出血相對風險57%,意向治療人群 (N = 3,528),Montalescot G,et al. N Engl J Med 2006; 355:1006-17,建議：患者年齡≥ 75 歲 : 不給靜脈負荷量，皮下給0.75 mg/kg，q12h 肌酐清除率CrCl ≤ 30 的患者：不給靜脈負荷量，皮下給1.0 mg/kg，q24 h 拔鞘時間：如果使用

32、血管縫合器，則術(shù)后可立即拔管如不使用血管縫合器，則在最后一次皮下給藥6h后（靜脈給藥4h后）拔管,NSTEMI/UAP患者(SYNERGY 研究),擇期PCI患者(STEEPLE研究),在1mg/kg 皮下 q12h治療基礎(chǔ)上,一般患者給藥劑量為：0.5mg/kg i.v. 手術(shù)時間長的復(fù)雜患者給藥劑量：0.75mg/kg i.v.,在1mg/kg皮下q12h聯(lián)合溶栓治療的基礎(chǔ)上,STEMI患者（EXTR

33、ACT 研究的PCI 亞組分析）,當末次皮下給藥8h內(nèi)進行PCI, 無需額外追加劑量,當末次皮下給藥超過8h進行PCI，則需靜脈給藥一次，劑量為0.3mg/kg,,,,,,,,,依諾肝素在PCI患者中的應(yīng)用,依諾肝素與GP IIb/IIIa拮抗劑的聯(lián)合應(yīng)用,ACUTE-II 研究：在用阿司匹林和替羅非班的基礎(chǔ)上,可以安全地使用依諾肝素代替UFHINTERACT研究：高危的NSTE-ACS，使用阿司匹林和IIb/IIIa受體拮抗

34、劑（依替巴肽）的基礎(chǔ)上，使用依諾肝素比UFH效果更好、也更安全.A to Z 研究：NSTEMI-ACS應(yīng)用阿司匹林和替羅非班的基礎(chǔ)上，依諾肝素為UFH的恰當?shù)奶娲?依諾肝素在特殊人群中的應(yīng)用,嚴重腎功能不全患者：依諾肝素應(yīng)減量Ccr<30ml/min：1mg/kg皮下注射，Q24h 超重或肥胖患者 肥胖人群按照體重/劑量調(diào)整方案給藥，無需做額外調(diào)整 老年人群：建議按年齡調(diào)整給藥劑量 <75歲：30mg

35、靜脈負荷量，之后1mg/kg 皮下注射，q12h≥75歲：不給負荷量，直接 0.75mg/kg 皮下注射，q12h ≥75歲且Ccr<30ml/min：不給負荷量，直接 1mg/kg皮下注射，q24h給藥途徑：建議皮下注射給藥，禁止肌肉注射；血液透析和體外循環(huán)時，經(jīng)血管內(nèi)注射給藥,依諾肝素治療建議,UA/NSTEMI治療建議 除非計劃 24h 內(nèi)行CABG，UA/NSTEMI患者無論接受保守治療或 PCI 治療，依

36、諾肝素可以代替UFH作為輔助抗凝藥物，建議抗凝持續(xù)時間8天 STEMI治療建議 依諾肝素代替UFH用于STEMI溶栓、早期PCI和未溶栓患者的輔助抗凝治療，療程至少48h，建議抗凝持續(xù)時間8天,在PCI 術(shù)中的應(yīng)用 依諾肝素可代替UFH用于UA/NSTEMI患者擇期或急診PCI術(shù)中抗凝一般患者，依諾肝素0.5mg/kg 靜脈注射病變復(fù)雜預(yù)計手術(shù)時間長的患者，0.75mg/kg靜脈注射對已接受依諾肝素抗凝的患者，包括ST

37、EMI建議在PCI術(shù)中繼續(xù)應(yīng)用依諾肝素PCI術(shù)前8-12h接受過標準劑量依諾肝素者，PCI前靜脈追加0.3mg/kgPCI術(shù)前8h內(nèi)接受過標準劑量依諾肝素皮下注射，無需追加依諾肝素如果在PCI術(shù)前最后一次使用依諾肝素的時間>12h，建議在PCI過程中按常規(guī)抗凝治療劑量給藥。應(yīng)注意保持導(dǎo)管內(nèi)充滿造影劑，防止鞘管內(nèi)血栓形成，必要時增加抗凝藥物的使用,依諾肝素治療建議,在PCI術(shù)中的應(yīng)用 不推薦UFH與依諾肝素、不同低分子肝素

38、之間交叉使用UA/NSTEMI非復(fù)雜病變成功PCI術(shù)后可不予抗凝治療對普通病人不推薦常規(guī)監(jiān)測ACT或抗Xa活性，出血風險高的患者必要時監(jiān)測抗Xa活性Ccr<30ml/min者，PCI中如需使用依諾肝素，劑量減半拔鞘管時間：如使用血管縫合器，術(shù)后可立即拔管；否則，在最后一次皮下給藥6h后（靜脈給藥4h后）拔管,依諾肝素治療建議,小 結(jié),無論接受PCI或保守治療，應(yīng)用依諾肝素臨床凈獲益均大于UFH依諾肝素是目前ACC/A

39、HA、ESC指南以及中國專家共識唯一推薦的低分子肝素不同的低分子肝素，其療效不可類推，不建議交叉使用應(yīng)正確、合理使用依諾肝素，遵循指南進行UA/NSTEMI和STEMI的抗凝治療，進一步提高ACS患者近、遠期預(yù)后,,,謝謝,肝素誘發(fā)血小板減少癥 ( HIT ),肝素/PF4 抗體介導(dǎo)的免疫反應(yīng)誘發(fā)血小板減少和血栓形成普通肝素發(fā)生率 1～5%，低分子肝素明顯低于UFH用藥后 6～14d 發(fā)生，之前使用肝素者會提前發(fā)生停藥后 3～

40、7d血小板可漸恢復(fù)正常，但抗體可持續(xù)100d臨床表現(xiàn)：血小板減少、血栓形成，但很少發(fā)生出血血栓形成：多發(fā)生在大血管，包括動脈和靜脈內(nèi)血栓，如深靜脈、肺靜脈、外周動脈、腦動脈、冠狀動脈等，也可發(fā)生在小動脈,診斷依據(jù) 應(yīng)用肝素后出現(xiàn)的血小板減少和血栓形成AHPF4（+）治療停用所有肝素不能輸血小板制劑，除非引發(fā)大出血或致命性出血 血小板正常前，不用 “ 華法令 ”（肢體壞疽和皮膚壞死）