脂肪組織與代謝綜合癥張黎軍

1、脂肪組織與代謝綜合征,武漢大學(xué)人民醫(yī)院 張黎軍,代謝綜合征的研究背景,代謝綜合征（Metabolic Syndrome, MS）的研究直接關(guān)系到當(dāng)今世界上最重要的兩種慢性病——心血管病和糖尿病的防治。引起上述疾病的危險因素多達(dá)300余種，找出最重要的因素（或因素的組合）成為近30年來心血管病和糖尿病防治研究的焦點。在眾多的研究中最令人矚目的就是關(guān)于MS的研究。,代謝綜合征的研究背景,代謝性危險因素聚集名稱的演變

2、名稱 年代/作者高血壓-高血糖-高尿酸綜合征 1923 Kylin（瑞典）代謝三綜合征(Metabolic Trisyndrome) 1966 Camus（法國）多代謝綜合征(Plurimetabolic Syndrome) 1967 Avogaro

3、（意大利）富裕綜合征(Syndrome of Affluence) 1968 Mehnert（德國）代謝綜合征 1981 Hanefeld（德國）X綜合征 1988 Reaven（美國）死亡四重

4、奏 1989 Kaplan（美國）胰島素抵抗綜合征 1991 DeFranzo（美國）胰島素抵抗綜合征 1992 Haffner（美國）,代謝綜合征定義的演變,,WHO(19

5、98)主要標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗或糖尿病其他成分1)血壓≥140/902)血脂紊亂3)中心性肥胖 (BMI)4)微白蛋白尿(2項以上),ATPIII(2001)（美國國家膽固醇教育計劃成人治療指南）1)腹型肥胖2)高TG3)低 HDL 4)血壓 ≥130/855)高空腹血糖 (3項以上),EGIR(1999)（歐洲胰島素抵抗研究組）主要標(biāo)準(zhǔn)胰島素抵抗其他成分1)高甘油三酯2) 血壓 ≥14

6、0/903)血脂紊亂4)中心性肥胖 （腰圍）,,,,IDF(2005)(國際糖尿病聯(lián)盟）主要標(biāo)準(zhǔn)中心性肥胖其他成分1）高甘油三酯2）HDL-C男<1.04,女<1.33）血壓≥130/854）高空腹血糖（2項以上）,代謝綜合征定義的演變,★ 1998年 WHO正式提出MS定義 ——以胰島素抵抗/糖代謝異常為中心 ★ 1999年歐洲胰島素抵抗研究組定義

7、 ——首次使用腰圍，腹部脂肪得到重視★ 2001年 美國ATPⅢ定義 ——摒棄IR/血糖中心論，TG、 HDL-C分成獨立組分， 脂肪代謝異常地位上升★ 2005年 國際糖尿病聯(lián)盟（IDF）定義 ——中心性肥胖作為先決條件，標(biāo)志著IR/血糖中心論 轉(zhuǎn)為脂肪代謝紊亂中心論,肥胖的概念,★肥胖是指身體內(nèi)熱量攝入大于消耗，造成脂肪在體內(nèi)積聚過多導(dǎo)致體重超常的癥

8、狀★肥胖是脂肪細(xì)胞數(shù)量的增加以及脂肪細(xì)胞體積異常增大，即脂肪組織體積異常擴大的病理狀態(tài)★肥胖是現(xiàn)象，根源在脂肪,,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能脂肪組織與能量代謝肥胖時脂肪組織的病理變化 及對代謝的影響,,一、脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織由大量群集的脂肪細(xì)胞構(gòu)成，疏松結(jié)締組織將其分隔成小葉包含脂肪細(xì)胞、結(jié)締組織、血管及血管周圍細(xì)胞等,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪細(xì)胞（50%）

9、 按細(xì)胞分類 非脂肪細(xì)胞（ 50%） 前脂肪細(xì)胞 血管基質(zhì)細(xì)胞

10、 神經(jīng)細(xì)胞 巨噬細(xì)胞,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,皮下脂肪：鴨梨型身材按部位分為 內(nèi)臟脂肪：蘋果型身材 腹型肥胖,,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,按脂肪細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功

11、能不同分為2型： 棕色脂肪 白色脂肪,,,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,棕色脂肪細(xì)胞因其胞漿內(nèi)散在許多小脂滴又叫多泡脂肪細(xì)胞。由于其細(xì)胞間毛細(xì)血管豐富，細(xì)胞內(nèi)線粒體含量多且含有大量細(xì)胞色素，故名主要分布在頸、腋窩及肩胛間區(qū)在新生兒及冬眠動物體內(nèi)較多；寒冷時，棕色脂肪細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)迅速氧化產(chǎn)生大量熱量以維持體溫。成人體內(nèi)含量較少,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,白色脂肪細(xì)胞成人

12、脂肪組織的主要細(xì)胞正常成人脂肪細(xì)胞總數(shù)為（26.6±1.8）×109 脂肪細(xì)胞平均直徑67-98μm 脂肪細(xì)胞平均含脂量0.6μg肥胖時脂肪細(xì)胞直徑可達(dá)127-134μm 細(xì)胞數(shù)目可增加2-3倍,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,白色脂肪細(xì)胞又叫單泡脂肪細(xì)胞，細(xì)胞漿幾乎完全被一個單房的由甘油三酯構(gòu)成的大油滴所占據(jù)，其他胞質(zhì)成分僅占細(xì)胞總?cè)莘e的1/40，細(xì)胞核被擠在一邊，呈扁圓形主要存在于皮下、腹內(nèi)

13、網(wǎng)膜、系膜、大臟器周圍等處,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織是肥胖的靶器官白色脂肪細(xì)胞是肥胖的靶細(xì)胞胞內(nèi)油滴是肥胖的靶細(xì)胞器甘油三酯是肥胖的分子基礎(chǔ),脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,細(xì)胞內(nèi)油滴結(jié)構(gòu),脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪細(xì)胞內(nèi)油滴 脂核 TG,TC 脂肪細(xì)胞 TG 非脂肪細(xì)胞TG+TC 單層磷脂膜 包被蛋白 脂被蛋白、脂肪分化蛋

14、白等 參與調(diào)控脂滴的生成、融合、 轉(zhuǎn)運、儲存和脂肪分解代謝,,,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,細(xì)胞內(nèi)油滴細(xì)胞內(nèi)油滴并非為脂肪細(xì)胞所獨有真核細(xì)胞漿中均有大小和數(shù)量不等的油滴,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,胞內(nèi)油滴的生理功能 脂肪生成和能量儲備 脂肪分解和能量供應(yīng) 提供膽固醇原料,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,胞內(nèi)油滴參與的病理過程 脂肪細(xì)胞油滴

15、增大 肥胖 巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞內(nèi)油滴 積累多將轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞 AS 肥胖患者胞內(nèi)油滴的脂肪分解速率增加 釋放更多FFA 血中FFA增加引發(fā)血脂紊亂，抑制葡萄糖利用，降低胰島素敏感性 IR、T2DM、MS,,,,,,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,脂肪組織的生物學(xué)功能機械支撐和保護組織器官儲備燃料，供應(yīng)能量調(diào)控體重：成人體重的調(diào)節(jié)主要反映于機

16、體脂肪儲備的調(diào)節(jié)調(diào)控溫度：脂肪酸氧化產(chǎn)熱分泌調(diào)節(jié)因子進行細(xì)胞間信息對話維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,,Adipose tissue functions,脂肪組織的構(gòu)成與生物學(xué)功能,從發(fā)展與進化的角度看，脂肪組織最重要的是將機體多余的能量轉(zhuǎn)化為甘油三酯儲存起來，以備能量供應(yīng)不足時之需,,二、脂肪組織與能量代謝,脂肪組織與能量代謝,脂肪組織是身體最大的能量儲存器官，70Kg成年男性有10-15Kg脂肪95%以上脂肪以TG形式儲存到脂肪組織、肝臟、骨

17、骼肌，不到0.1%的脂肪分布在血液中相同重量的脂肪完全氧化產(chǎn)生的能量是蛋白質(zhì)和糖的2倍多脂肪具有疏水性，儲存時幾乎不含有水，所占空間小，儲存能量效率很高,脂肪組織與能量代謝,三大營養(yǎng)物質(zhì)儲存、供能形式碳水化合物：供能40-60%，以糖原形式貯存，75%在骨骼肌，其余在肝臟?？崭箷r，糖原首先分解以維持血糖脂肪：供能30-40%，以TG形式貯存，通過脂肪分解產(chǎn)生甘油和FFA。甘油在肝臟中通過糖異生作用轉(zhuǎn)化為葡萄糖，F(xiàn)FA可以直接氧化

18、供能或產(chǎn)生酮體供能蛋白質(zhì)或氨基酸：供能10-15%，沒有特定的儲存，進入人體內(nèi)生酮或生糖或合成其他物質(zhì),脂肪組織與能量代謝,體內(nèi)氧化供能的順序以心肌細(xì)胞為例：其利用燃料氧化順序 酮體，脂肪酸，葡萄糖這有利于主要利用葡萄糖供能的腦組織和紅細(xì)胞的能量供應(yīng),脂肪組織與能量代謝,腦組織：耗氧量占全身耗氧量20%-25%，幾乎以糖為唯一供能的物質(zhì)，僅在能量匱乏時才可能利用酮體紅細(xì)胞：能量供應(yīng)來源于糖的無氧酵解，不能進行有氧氧化，也不

19、能利用非糖物質(zhì)供能,脂肪組織與能量代謝,脂肪分解脂肪細(xì)胞內(nèi)脂肪分解 甘油三酯水解酶 激素敏感脂肪酶HSL 甘油一酯水解酶 TG 甘油二酯 甘油一酯 甘油 FFA FFA FFA,,,,,,,,,脂肪組織與能量代謝,脂滴包被蛋白(perilipin)在脂肪分解調(diào)

20、控中起“分子開關(guān)“作用基礎(chǔ)狀態(tài)下未磷酸化的脂滴包被蛋白保護TG免于被脂肪酶水解脂肪分解時，磷酸化的脂滴包被蛋白發(fā)生構(gòu)像變化 使脂肪酶更容易接觸到TG從而促進脂肪分解,,,,脂肪組織與能量代謝,血脂的水解 血中脂蛋白內(nèi)的TG能被位于各組織毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞及其鄰近細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶（LPL）水解,脂肪組織與能量代謝,脂解激素與抗脂解激素 脂解激素：腎上腺素、胰高血糖素、促腎上腺 皮質(zhì)激素，可啟動脂肪

21、分解 抗脂解激素：胰島素、腺苷、前列腺素，可抑制脂肪分解,脂肪組織與能量代謝,脂肪代謝餐后主要進行合成代謝 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞LPL活性 血中脂蛋白內(nèi)TG水解 FFA 被骨骼肌、心肌攝取、利用 ,被脂肪組織攝取合成TG 脂肪組織HSL活性 儲存的TG分解 饑餓時主要進行分解代謝 脂肪組織HSL活性 儲存的TG分解

22、 毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL活性 血脂水解,,,,,,,,,,,,,,,,,,,三、肥胖時脂肪組織病理變化 及對代謝影響,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪組織結(jié)構(gòu)變化 脂肪組織體積增大 異位脂肪積聚（內(nèi)臟脂肪）肥胖時 脂肪組織功能不全 脂肪細(xì)胞分化受

23、損 脂肪組織慢性炎癥,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,內(nèi)臟脂肪指腹內(nèi)脂肪，包括網(wǎng)膜、腸系膜以及腹腔臟器周圍脂肪組織。其在男性約占20%，而絕經(jīng)前女性僅占約6%。內(nèi)臟和皮下脂肪組織雖都具有能量庫作用，但在脂質(zhì)代謝、脂肪細(xì)胞因子產(chǎn)生和脂肪細(xì)胞分化水平上有明顯差異。高水平的內(nèi)臟脂肪是IGT、IR和CVD的獨立危險因素。,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,內(nèi)臟

24、脂肪組織的特點有更活躍的代謝功能，分泌、釋放更多的脂肪細(xì)胞因子內(nèi)臟脂肪組織的脂解速率>皮下脂肪對胰島素的抗脂解效應(yīng)更加遲鈍 脂肪分解加快 FFA,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,FFA與糖、脂代謝、IR FFA對于胰島素分泌是必要的 腹型肥胖者，F(xiàn)FA 胰島素 高胰島素血癥FFA 經(jīng)門靜脈系統(tǒng)進入肝臟 肝臟合成TG，糖

25、 降低肝臟對胰島素清除 血脂代謝紊亂、血糖升高 高胰島素血癥,,,,,,,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,FFA與糖、脂代謝、IR FFA與血糖競爭，骨骼肌優(yōu)先利用FFA氧化供能 肌肉對糖利用下降 血糖FFA 產(chǎn)生脂毒性 胰島β細(xì)胞凋亡 血糖FFA 促進氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)肥胖個體的脂肪細(xì)胞內(nèi)油滴不能無限擴大，不能

26、無限地將葡萄糖轉(zhuǎn)化為TG儲存 脂肪組織利用葡萄糖 即使分泌更多胰島素，葡萄糖的利用率難以進一步增加 血糖 IR,,,,,,,,,,,,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪細(xì)胞釋放的脂肪因子 脂肪激素: 瘦素，脂聯(lián)素，抵抗素, RBP4等 脂肪源炎癥因子: TNF-α，IL-6, 巨噬細(xì)胞，MCP-1 血管活性分子: 血管緊張素原，PAI-1，NO等 脂質(zhì)成分: FFA，前列環(huán)素等 生

27、長類因子，多種酶類,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪因子的生理功能 脂肪因子通過內(nèi)分泌、旁分泌和自分泌途徑參與維持多種生理功能 組織間信息傳遞 感知自身能量儲備和控制自身體積 調(diào)節(jié)組織胰島素敏感性，影響糖脂代謝和能量平衡 調(diào)節(jié)血管活性、血壓、免疫、炎癥反應(yīng)及凝血機制,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪因子與IR、MS、AS肥胖時特別是腹部肥胖，脂肪組織表達(dá)的脂肪因子譜發(fā)生改變表現(xiàn)為抗炎、抗IR的脂聯(lián)素

28、血FFA、PAI-1、瘦素 ，眾多炎性因子 激活炎癥信號通路，誘導(dǎo)大量炎癥介質(zhì)表達(dá),使機體處于慢性炎癥狀態(tài) 致IR和MS發(fā)生,,,,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,Kershaw EE et al, 2004; Lee YH et al, 2005; Boden G et al, 2002,Inflammation,Insulinresistance,Dyslipidaemia,

29、IncreasedMetabolic syndromerisk,,IAA = high risk fat,,IAA: intra-abdominal adiposity,,,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,脂肪組織慢性炎癥肥胖者脂肪組織出現(xiàn)巨噬細(xì)胞浸潤，且浸潤的巨噬細(xì)胞數(shù)量與肥胖程度即BMI和脂肪細(xì)胞體積呈正相關(guān)該過程可能由脂肪細(xì)胞增大所啟動：肥大的脂肪細(xì)胞分泌MCP-1和MIF誘使巨噬細(xì)胞從骨髓向脂肪組織募集；肥胖誘使脂肪

30、組織中的前脂肪細(xì)胞轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,肥胖時脂肪組織促炎癥因子分泌增加肥胖時脂肪細(xì)胞缺氧，使促炎癥因子分泌增加 與腫瘤生長類似，脂肪組織迅速擴展，血管相對稀少，脂肪組織處于缺氧狀態(tài)，釋放促炎癥因子以擴張血管，增加血流量和促進血管新生肥胖的脂肪細(xì)胞、前脂肪細(xì)胞、巨噬細(xì)胞均可產(chǎn)生促炎癥因子TNF-α, IL-6, INOS, CRP, ICAM-1, MCP-1等 ，而抗炎癥因子脂聯(lián)素，IL-10

31、,,,肥胖時脂肪組織慢性炎癥改變,肥胖時脂肪組織病理變化及對代謝影響,炎癥與IR,MS,AS 由內(nèi)臟脂肪組織所啟動的低度系統(tǒng)性慢性炎癥反應(yīng),通過其所分泌的前炎癥細(xì)胞因子,以及其他相關(guān)生物活性分子的旁分泌、自分泌與內(nèi)分泌的作用, 啟動、聯(lián)結(jié)、泛化并維持了胰島素抵抗、糖脂代謝紊亂、高血壓、動脈粥樣硬化等臨床異常——慢性炎癥綜合征,,啟 示,重視MS源頭因素肥胖、炎癥的控制以整體糾正代謝綜合征為出發(fā)點,全面調(diào)控。研發(fā)針