胰島素抵抗與代謝綜合癥征

1、胰島素抵抗與代謝綜合征,,2型糖尿病與多種疾病包括肥胖、動(dòng)脈粥樣硬化、高脂血癥和高血壓等存在著非常顯著的相關(guān)關(guān)系，全部癥候皆由胰島素抵抗所引起，稱之為胰島素抵抗綜合征，以往稱之為死神四重奏、X綜合征，或CHAOS綜合征。1999年WHO定名為代謝綜合征。,一、病因及發(fā)病機(jī)制胰島素生物作用受損：1、受體前水平胰島素抵抗 Ins基因突變可致胰島素一級(jí)結(jié)構(gòu)改變和Ins生物活性降抵。2、Ins受體水平的抵抗。受體異常：⑴細(xì)胞表面胰島

2、素受體數(shù)目減少，包括受體生物合成減少，受體向細(xì)胞膜插入過程異常，受體遭受截?cái)啵荏w分解亢進(jìn)等。,3、受體后水平Ins抵抗。 ⑴Glut (glucosetransportor) 葡萄糖運(yùn)載體。 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)5種不同的Glut及其編碼的基因,分別主要定位于不同的組織細(xì)胞,如Glut1(紅細(xì)胞)、Glut2（肝臟和胰島β細(xì)胞）、Glut3（大腦）、Glut4（肌肉、脂肪）及Glut5（小腸）等。,⑵葡萄糖激酶。

3、 是葡萄糖代謝過程中的第一個(gè)關(guān)鍵酶，它催化葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)?-磷酸-葡萄糖，特異性地在肝臟和胰島β細(xì)胞中表達(dá)。在肝臟中，它催化葡萄糖磷酸化，促進(jìn)肝細(xì)胞對(duì)葡萄糖的攝取和代謝，在β細(xì)胞中，葡萄糖的磷酸化是興奮β細(xì)胞分泌Ins的一個(gè)重要步驟。,二、Ins抵抗與相關(guān)疾病1、DM和IR 是2型DM的主要發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)。2、高血壓與IR。⑴ Ins可通過胰島素樣生長因子I（IGF-I）刺激血管平滑肌細(xì)胞增生，使動(dòng)脈血管管壁增厚，管腔狹

4、窄。⑵ Ins可促進(jìn)腎小管鈉的重吸收。,⑶ Ins可增加交感神經(jīng)活性，促進(jìn)去甲腎上腺素釋放，收縮血管。⑷ Ins降低血管平滑肌細(xì)胞對(duì)Na+-K+-ATP酶活性，引起血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na潴留，導(dǎo)致細(xì)胞膜容易去極化而興奮性增高。,⑸ Ins降低血管平滑肌細(xì)胞鈣（Ca++-Mg++-ATP酶）的活性，使細(xì)胞內(nèi)Ca++不能正常泵出，細(xì)胞內(nèi)Ca++濃度增加，引起血管收縮。⑹ 血管活性物質(zhì)比例下調(diào)，如舒張血管的一氧化氮（NO）合成及

5、釋放減少，收縮血管的內(nèi)皮素，血管緊張素-2分泌增加。,3、血脂異常與IR。主要表現(xiàn)：TG↑、VLDL↑、HDL-CH↓、其與肝臟的Ins敏感性下降有密切關(guān)系。當(dāng)肝臟發(fā)生IR時(shí)，Ins抑制血漿游離脂肪酸的作用下降，血中FFA濃度上升，使FFA過多地流入肝臟，TG和VLDL生成增加。,另外，由于IR使脂蛋白脂酶作用受損，VLDL清除率降低使其循環(huán)VLDL進(jìn)一步升高。由于載脂蛋白A-I（apoA-I）向極高密度脂蛋白轉(zhuǎn)移以及高密度脂蛋白與V

6、LDL相互交換，故高VLDL血癥可引起HDL-ch濃度下降。,4、動(dòng)脈粥樣硬化性血管病變和IR。Diabetes is a cardiovascular disease (Circulation 1999;100:1134-1146)IR→高Ins血癥→肥胖、血高糖、高血脂、高血壓、高凝狀態(tài)等多種危險(xiǎn)因素→動(dòng)脈粥樣硬化→心血管疾病。,IR導(dǎo)致冠心病的原因在于：⑴ Ins可促進(jìn)IGF-I的作用，刺激血管平滑肌細(xì)胞，動(dòng)脈內(nèi)皮C和成纖維

7、細(xì)胞增生，使管壁增厚。⑵ Ins增加平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中脂質(zhì)的合成及低密度脂蛋白受體的活力。⑶ 促進(jìn)膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞，降低脂質(zhì)斑塊的分解退化。,三、中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)建議中國人代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，要求具備以下4項(xiàng)組成成分中的3項(xiàng)或全部者可診斷為代謝綜合征: (1)超重和(或)肥胖 BMI≥25.0 (2)高血糖 FPG≥6.1 mmol/L(110 mg/dl) 及（或）2HPG≥7.8 mmol/L(140

8、 mg/dl), 及（或）已確認(rèn)為糖尿病并治療者 (3)高血壓 SBP/DBP≥140/90mmHg, 及（或）已確認(rèn)為高血壓并治療者 (4)血脂紊亂 空腹血TG≥1.7 mmol/L ,及（或）空腹血HDL-C男性＜0.9 mmol/L, 女性＜1.0 mmol/L,The Insulin Resistance Syndrome代謝綜合征（胰島素抵抗綜合征） Central

9、 ↑TG ↑ PAI-1 T2DM Obesity HTN ↓ HDL ↑ f ibrinogen P.C.O I R 高Ins血

10、癥,,,,,,,,,,四、IR的對(duì)策1、飲食的控制。2、運(yùn)動(dòng)。3、藥物治療。⑴胰島素 ：糾正高血糖可改善Ins的敏感性。 因高血糖本身可降低外周組織Glut數(shù)目及抑制胰島素受體酪氨酸酶活性而致Ins抵抗。,⑵磺脲類藥物： 在有效降低高血糖情況下，并伴血清胰島素水平的降低，提示可改善Ins敏感性。 ⑶雙胍類： 改善機(jī)體對(duì)Ins的敏感性 有認(rèn)為雙胍類可使循環(huán)血細(xì)胞胰島素受體數(shù)目及受體酪氨酸酶

11、活性增加，可促進(jìn)Glut向細(xì)胞膜轉(zhuǎn)位，增加肌肉及脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取，減輕IR。,⑷thiazolidiue-dione類化合物：鹽酸羅格列酮（愛能）、鹽酸吡格列酮（艾汀、瑞彤）作用于過氧化物酶增殖體激活受體r（PPARr），調(diào)節(jié)多種基因的表達(dá)，在受體后水平增加組織對(duì)Ins的敏感性，降低Ins抵抗。糖代謝關(guān)鍵酶轉(zhuǎn)錄和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（Glut1及Glut4）表達(dá)↑，解偶聯(lián)蛋白（UCP）基因表達(dá)↑。,⑸α糖苷酶抑制劑。⑹抗高血壓藥物