一例A型胰島素抵抗綜合征個(gè)體的葡萄糖代謝情況.pdf

1、背景及目的：胰島素產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)的全過程可人為的分為3個(gè)密切相關(guān)的階段：即受體前、受體和受體后。在此過程中任何一個(gè)環(huán)節(jié)發(fā)生故障都會(huì)引起胰島素抵抗。由于遺傳因素，如胰島素受體(IR)基因發(fā)生突變導(dǎo)致嚴(yán)重的胰島素抵抗，進(jìn)而出現(xiàn)一系列特征性的臨床癥狀群，我們稱之為遺傳性胰島素抵抗綜合征。明確的與IR基因突變有關(guān)的遺傳性胰島素抵抗綜合征，多為零散家系或個(gè)體研究，未見有大型的流行病學(xué)調(diào)查，如矮妖精貌綜合征(Leprechaunism綜合征)、A型

2、胰島素抵抗綜合征及Rabson-Mendenhall綜合征。這些胰島素抵抗綜合征有著各自特征性的臨床表現(xiàn)。如A型胰島素抵抗綜合征多見于消瘦的青春期女性，以嚴(yán)重胰島素抵抗、黑棘皮病及卵巢性高雄激素血癥為臨床特點(diǎn)。 自1988年國(guó)外首次報(bào)道遺傳性胰島素抵抗綜合征患者的IR基因?qū)W突變以來(lái)，共有超過60個(gè)位點(diǎn)突變的報(bào)告，并有少數(shù)研究對(duì)某些存在基因突變的IR進(jìn)行了體內(nèi)和體外的功能學(xué)檢測(cè)。但國(guó)內(nèi)目前對(duì)遺傳性胰島素抵抗綜合征目前關(guān)注較少，僅見

3、個(gè)案報(bào)道，未見開展詳實(shí)的功能研究。本實(shí)驗(yàn)的目的是通過擴(kuò)展高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)對(duì)一例己明確存在IR基因R1174W突變的A型胰島素抵抗綜合征的患者的整體葡萄糖代謝情況進(jìn)行分析，以探討胰島素抵抗發(fā)生的部位和具體機(jī)制。 材料及方法1.研究對(duì)象：患者為現(xiàn)年19歲女性患者，漢族人。曾因午餐前低血糖反應(yīng)、月經(jīng)不規(guī)則、多毛、痤瘡于2003年入住我院。無(wú)酮癥傾向。體格檢查：體重指數(shù)(BMI)17.5Kg/m2，體表面積1.42m2，面部及

4、四肢多毛、痤瘡散在分布，在頸后可見黑棘皮樣的皮膚病變表現(xiàn)。5小時(shí)OGTT顯示糖耐量減退以及餐后的低血糖反應(yīng)，同步血胰島素水平及C肽水平顯著升高。血清睪酮輕度升高。婦科B超示雙卵巢呈多囊改變。經(jīng)過基因測(cè)序證實(shí)其胰島素受體基因第20號(hào)外顯子存在編碼1174密碼子的雜合錯(cuò)義突變Arg→Trp(CGG→TGG)。R1174W位點(diǎn)國(guó)外已有報(bào)道，并證實(shí)了這一突變導(dǎo)致胰島素受體的酪氨酸激酶活性下降和自身磷酸化受損，引起了嚴(yán)重的胰島素抵抗。 2

5、.實(shí)驗(yàn)及統(tǒng)計(jì)方法：應(yīng)用經(jīng)典高胰島素-正葡萄糖鉗夾技術(shù)配合同位素示蹤技術(shù)和間接測(cè)熱技術(shù)測(cè)定患者的基礎(chǔ)和胰島素刺激下的葡萄糖利用率、葡萄糖氧化率和糖原合成率及胰島素代謝清除率，并將結(jié)果與5名正常糖耐量中國(guó)女性的鉗夾實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行對(duì)比，以此評(píng)估患者的整體葡萄糖代謝情況和胰島素抵抗部位及程度。 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SAS軟件，計(jì)量資料以x±sx表示，非正態(tài)分布的指標(biāo)給予對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)換。 結(jié)果與討論：整體的葡萄糖代謝情況：患者基礎(chǔ)狀態(tài)下的葡萄

6、糖利用率為2.27mg/kg/min，處于正常范圍，外源性胰島素輸注達(dá)到穩(wěn)態(tài)后其葡萄糖利用率有所上升，達(dá)3.07mg/kg/min，但這一結(jié)果較正常人(3.97～10.39mg/kg/min)已有明顯的降低，說(shuō)明患者對(duì)胰島素介導(dǎo)的葡萄糖攝取功能受損而胰島素非依賴性的葡萄糖代謝是正常的。 肝臟的葡萄糖代謝情況：患者的空腹血糖正常(4mmol/L)，肝糖輸出在基礎(chǔ)狀態(tài)時(shí)是正常的(2.27mg/kg/min)，鉗夾穩(wěn)態(tài)時(shí)其肝糖輸出能夠

7、被完全抑制，說(shuō)明在本實(shí)驗(yàn)中未觀察到肝臟的胰島素抵抗。 肌肉的葡萄糖代謝情況：在胰島素刺激下主要的葡萄糖代謝器官是肌肉組織，在高胰島素-正葡萄糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中患者主要表現(xiàn)了肌肉組織的胰島素抵抗。其中以糖原合成嚴(yán)重受損為主(基礎(chǔ)和穩(wěn)態(tài)均為0)。 患者的胰島素代謝清除率為226.4ml/min/m2，較正常人有顯著的減低。這一結(jié)果表明突變受體對(duì)胰島素的結(jié)合和利用能力有所下降。 在鉗夾實(shí)驗(yàn)中還觀察到患者無(wú)論是在基礎(chǔ)狀態(tài)還是在

8、胰島素刺激下其葡萄糖氧化代謝都是活躍的(基礎(chǔ)3.40mg/kg/min，穩(wěn)態(tài)3.78mg/kg/min)，這提示R1174W突變只是單一地影響了糖原合成代謝而對(duì)葡萄糖氧化代謝沒有損害。 結(jié)論：胰島素受體(IR)基因突變引起嚴(yán)重的胰島素抵抗，此己為國(guó)外多個(gè)遺傳性胰島素抵抗綜合征家系研究所報(bào)道。本研究利用葡萄糖鉗夾技術(shù)證實(shí)胰島素基因20號(hào)染色體R1174W雜合錯(cuò)義突變?cè)斐闪嘶颊唧w內(nèi)嚴(yán)重的肌肉組織胰島素抵抗，以糖原合成受損為主。我們考