伏立康唑作用特點(diǎn)介紹

1、真菌之美,白念 隱球菌 曲霉菌 毛霉菌 黃曲霉,如花斑癬、甲真菌病、口腔念珠菌感染,真菌分類,繼發(fā)性真菌感染主要的參與者,各類抗真菌藥作用機(jī)制及位點(diǎn),,第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) —體外抗菌活性（念珠菌和隱球菌）,,,,-無活性；±可能有活性；+有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床

2、常常有效）,伏立康唑?qū)饣⒖巳?、葡萄牙念珠菌以及新型隱球菌的體外抗菌活性優(yōu)于伊曲康唑，對近平滑、季也蒙念珠菌的體外活性優(yōu)于棘白菌素類，而棘白菌素類對光滑念珠菌體外活性最強(qiáng),Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,第39版桑福德抗微生物治療指南(熱病指南) —體外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌）,,,,-無活性；±可能有活性；+

3、有活性，作三線用藥（至少臨床有效）++有活性，二線用藥(臨床作用稍差）；+++有活性，一線用藥（臨床常常有效）,在上述藥物中，伏立康唑?qū)η咕鷵碛凶顝?qiáng)的體外抗菌活性,對曲霉菌具有強(qiáng)大的殺菌活性臨床分離的曲霉菌菌株的MIC90* (菌株數(shù)>10的曲霉菌屬),MIC90 (?g/mL),* 采用NCCLS標(biāo)準(zhǔn)M38-P微量稀釋法測定MIC。Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.Herb

4、recht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,侵襲性曲霉菌病全球?qū)φ昭芯拷Y(jié)果,卡泊芬凈對曲霉菌的作用機(jī)制,卡泊芬凈通過抑制真菌細(xì)胞壁重要成分1,3-β-D-葡聚糖的合成發(fā)揮抗菌作用在曲霉菌中，1,3-β-D-葡聚糖主要存在于生長活躍的菌絲尖端和分枝處1Douglas等學(xué)者2研究證實(shí)，卡泊芬凈優(yōu)先破壞煙曲霉菌絲結(jié)構(gòu)的頂端細(xì)胞和分支接合處細(xì)胞，而菌絲結(jié)構(gòu)中其它細(xì)胞仍保持活力卡泊芬凈的

5、上述機(jī)制可降低菌絲對血管的侵襲性，但不能降低真菌總負(fù)荷1,Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):3001–3012Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000,達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度,* 體重<40kg的成人口服劑量應(yīng)減半。伏立康唑說明書。,給予負(fù)荷劑量可在1天

6、內(nèi)使血漿藥物水平接近穩(wěn)態(tài)濃度 伏立康唑呈非線性藥代動力學(xué)特性：可觀察到體內(nèi)藥物暴露量升高的比例超過給藥劑量增加的比例,分布和滲透性,1.Elter T et al. Int J Antimicrob Agents. 2006; 28: 262-265. 2.Hariprasad SM et al. Arch Ophthamol. 2004; 122: 42–47. 3.Lutsar I et al. Clin In

7、fect Dis. 2003; 37: 728-732. 4.Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-18805.伏立康唑產(chǎn)品說明書。,可廣泛滲透入機(jī)體組織，穩(wěn)態(tài)濃度下的分布容積為4.6L/Kg血漿蛋白結(jié)合率約為58%,蛋白結(jié)合率的比較,伏立康唑 58%氟康唑 11-12%伊曲康唑 99.8%兩性霉素B

8、 91-95%卡泊芬凈 97%米卡芬凈 85%棘白菌素類腦脊液中的濃度較低。,不易受血漿蛋白波動的影響,代謝和排泄,伏立康唑80%經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450同工酶，CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代謝CYP2C19表現(xiàn)出基因多態(tài)性半衰期為6h多數(shù)為存在于血液循環(huán)中的N-氧化代謝產(chǎn)物，以及一些微量代謝產(chǎn)物N-氧化代謝產(chǎn)物對療效無影響<2%的藥物以原形從尿液中排出,伏立康唑說明書。

9、,特殊人群的藥代動力學(xué),慢性肝臟受損藥物暴露量增加輕、中度肝硬化患者劑量減半尚無嚴(yán)重肝硬化患者的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)腎臟受損不影響伏立康唑的暴露量無需調(diào)整口服劑量肌酐清除率<50mL/min者：推薦口服用藥,伏立康唑說明書。,兒童 (<12 歲)目前能夠確定最佳用藥劑量的資料有限年齡和性別年輕的女性較男性具有更高的藥物暴露量老年男性的藥物暴露量高于成年男性對安全性無影響，無需調(diào)整劑量,特殊人群的藥代動力

10、學(xué),伏立康唑說明書。,推薦伏立康唑在 2 到 12 歲兒童中的維持劑量為：每 12 小時給藥 4mg/kg。,環(huán)糊精賦形劑,獨(dú)特的用于抗真菌藥靜脈制劑賦型劑硫代丁基醚-β-環(huán)糊精鈉(SBECD) 經(jīng)腎臟排泄終末半衰期為1.6小時多劑量給藥后無蓄積(腎功能正常者)肌酐清除率<50mL/min的患者可發(fā)生蓄積這些患者應(yīng)選用口服給藥，除非應(yīng)用靜脈制劑的利大于弊,伏立康唑說明書。,藥物相互作用：禁忌癥,伏立康唑說明書。,,,,

11、,,麥角生物堿類藥,伏立康唑可升高此類藥物的血藥濃度,,,利福布丁,,藥物相互作用：雙向作用,* 已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。? 體重<40kg的患者可將口服維持劑量從100mg增加到200mg bid。伏立康唑說明書。,除非經(jīng)權(quán)衡后利大于弊，否則應(yīng)盡量避免伏立康唑與苯妥英合用,藥物相互作用：調(diào)整劑量和監(jiān)測,* 停用伏立康唑時， 應(yīng)頻繁監(jiān)測環(huán)孢素或他克莫司的濃度，必要時可增加用藥劑量。? 已進(jìn)行了這些藥物的臨

12、床藥物相互作用研究。伏立康唑說明書。,藥物相互作用：監(jiān)測并考慮調(diào)整劑量,* 體外已對這些藥物的相互作用進(jìn)行了研究，并由此推斷臨床上也存在藥物相互作用。? 尚未進(jìn)行這些藥物的相互作用研究，上述建議是建立在這些藥物的藥代動力學(xué)特性基礎(chǔ)之上的。? 已進(jìn)行了這些藥物的臨床藥物相互作用研究。伏立康唑說明書。,藥物相互作用：無需調(diào)整劑量,伏立康唑與下列藥物合用時無需調(diào)整劑量甲氰咪胍地高辛茚地那韋大環(huán)內(nèi)酯類抗生素麥考酚酸

13、潑尼松龍雷尼替丁西咪替丁,伏立康唑說明書。,適應(yīng)癥,侵襲性曲霉菌病治療非中性粒細(xì)胞減少患者的念珠菌血癥對氟康唑耐藥的嚴(yán)重侵襲性念珠菌感染(包括克柔念珠菌)由足放線病菌屬和鐮刀菌屬引起的嚴(yán)重感染伏立康唑應(yīng)主要用于治療免疫缺陷患者中進(jìn)行性、可能威脅生命的感染,伏立康唑說明書。,臨床療效數(shù)據(jù),侵襲性曲霉菌病 (IA)曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃?yán)重難治性侵襲性念珠菌病作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮

14、刀菌屬感染 匯總的療效數(shù)據(jù),* 完全或部分有效病例。Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,53% (76/144),31% (42/133),P <0.0001,有效率*(%) (病例數(shù)),伏立康唑組?OLAT,兩性霉素B組?OLAT,治療侵襲性曲霉病的療效顯著優(yōu)于兩性霉素B,*12周有效率的95%CI指兩組患者有效率差值的可信區(qū)間。上述結(jié)果來自于迄今為止最

15、大的隨機(jī)、對照使用伏立康唑(n=144)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mg q12h；對照組為兩性霉素B，1-1.5mg/kg/日，計(jì)劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應(yīng)其他市售抗真菌藥。,按不同感染部位和基礎(chǔ)疾病分組的臨床有效率,Herbre

16、cht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):408-415.,有效率(%),有效率(%),有效率(%),,伏立康唑,兩性霉素B,,確診曲菌病的治療推薦—美國三大真菌管理指南,臨床療效數(shù)據(jù),侵襲性曲霉菌病 (IA)曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃?yán)重難治性侵襲性念珠菌病作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 匯總的療效數(shù)據(jù),對各種感染類型的有效率,* 包括完全或部分有效病例

17、Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,總體有效率*為55% (27/49),對不同念珠菌感染病例的有效率,白色念珠菌,克柔念珠菌,光滑念珠菌,熱帶念珠菌,6/12,2/8,3/4,3/4,3/3,近平滑念珠菌,有效率(%),Perfect JR et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1122-1131.,臨床療效數(shù)據(jù),侵襲性曲霉菌病 (IA)

18、曲霉菌病全球?qū)φ昭芯繃?yán)重難治性侵襲性念珠菌病作為補(bǔ)救用藥治療難治性侵襲性念珠菌感染匯總分析足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染 匯總的療效數(shù)據(jù),伏立康唑治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染的有效率(匯總分析),Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.,臨床用藥經(jīng)驗(yàn)總結(jié),伏立康唑治療急性侵襲性曲霉菌病，與兩性霉素B相比具有更好的生存益處和總體臨床反應(yīng) 伏立康唑治療非中性粒細(xì)胞減少合并念珠菌血癥患者的療效

19、以及清除念珠菌的速率和效果，與兩性霉素B換用氟康唑方案相當(dāng)伏立康唑可有效治療難治性侵襲性念珠菌感染伏立康唑可有效治療足放線病菌屬和鐮刀菌屬感染,安全性,伏立康唑產(chǎn)品說明書。,伏立康唑具有良好的安全性,Gilbert DN et al. The Sanford guide to Antimicrobial Therapy. 2008.,嚴(yán)重不良事件發(fā)生率顯著低于兩性霉素B,上述結(jié)果來自于迄今為止最大的隨機(jī)、對照使用伏立康唑(n=144

20、)和兩性霉素B(n=133)治療12歲以上確診或臨床診斷為侵襲性曲霉病的研究。用法：伏立康唑首個24小時內(nèi)6mg/kg q12h，隨后4mg/kg q12h，患者接受至少7天靜脈給藥后貫序口服伏立康唑200mg q12h；對照組為兩性霉素B，1-1。5mg/kg/日，計(jì)劃療程為12周，如果患者不能耐受初始治療或治療無效，可該應(yīng)其他市售抗真菌藥。,Herbrecht R et al. N Eng J Med. 2002;347(6):4

21、08-415.,安全性—關(guān)注點(diǎn),視覺障礙肝臟不良事件皮膚反應(yīng),視覺障礙,* 尚不明確伏立康唑持續(xù)用藥超過28天后對視覺功能的影響。Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑說明書。,在臨床試驗(yàn)中，約有30%的患者經(jīng)歷了視覺障礙：視力改變/增強(qiáng)、視力模糊色覺改變畏光視覺障礙可能與較高的血藥濃度和/或用藥劑量有關(guān)在健康志愿者研究中，視覺障礙多發(fā)生于用藥后(靜脈/口服)平均約30

22、分鐘內(nèi)，且歷時約30分鐘(中位數(shù))*對視覺的影響通常輕微，由此導(dǎo)致患者的停藥率<1%,肝臟不良事件,臨床試驗(yàn)中13.4%接受伏立康唑治療的患者發(fā)生了有明顯臨床意義的轉(zhuǎn)氨酶異常可能與用藥劑量和/或血藥濃度較高有關(guān) 大多數(shù)肝功能指標(biāo)異常者在用藥期間無需調(diào)整劑量、或在調(diào)整劑量后/停藥后可恢復(fù)正常僅有少數(shù)合并嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病的患者在應(yīng)用伏立康唑期間發(fā)生了嚴(yán)重的肝臟反應(yīng)包括臨床性肝炎、膽汁郁積和暴發(fā)性肝功能衰竭(包括可致死的肝功能衰竭

23、)常規(guī)監(jiān)測肝功能如果出現(xiàn)明顯的肝臟損害，應(yīng)考慮停藥,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑說明書。,皮膚反應(yīng),在臨床試驗(yàn)中，常見多數(shù)為輕、中度有報(bào)告可出現(xiàn)光敏反應(yīng)，尤其是在長期用藥過程中患者在使用伏立康唑期間應(yīng)避免日光照射,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑說明書。,患者用藥信息,應(yīng)建議患者：伏立康唑片應(yīng)至少在餐前或餐

24、后1小時服用伏立康唑可引起視物模糊或令人不適的光敏反應(yīng)當(dāng)受到藥物影響時，應(yīng)避免駕駛或操作任何工具使用伏立康唑期間應(yīng)避免日光照射,伏立康唑說明書。,成人用藥,* 體重<40kg的成人口服劑量應(yīng)減半。伏立康唑說明書。,兒童用藥,,伏立康唑在12歲以下兒童的安全性和有效性尚未建立在治療性研究中，12-18歲患者給予維持劑量4mg/kg q12h，55％患者有效,用 法,伏立康唑片劑至少應(yīng)在餐前或餐后1小時服用伏立康唑靜脈

25、滴注前應(yīng)予溶解和稀釋靜脈滴注速度最快不超過每小時3mg/kg， 滴注時間須1至2小時以上禁止靜脈推注給藥,伏立康唑說明書。,靜脈注射劑的配伍禁忌,禁止與其它藥物，包括胃腸外營養(yǎng)劑在同一根輸液管道或插管中滴注禁止與4.2%碳酸氫鈉配伍靜脈滴注禁止與血制品或任何電解質(zhì)補(bǔ)充劑同時靜脈滴注,Data on file. Pfizer Inc., New York, NY.伏立康唑說明書。,肝功能受損患者用藥,急性肝功能異常(谷丙轉(zhuǎn)

26、氨酶和谷草轉(zhuǎn)氨酶升高)無需調(diào)整劑量監(jiān)測肝功能進(jìn)一步升高輕、中度肝硬化(Child-Pugh A 和 B)使用標(biāo)準(zhǔn)負(fù)荷劑量維持劑量應(yīng)減半嚴(yán)重肝硬化(Child-Pugh C)尚未研究僅在權(quán)衡利弊后使用嚴(yán)密監(jiān)測藥物毒性,伏立康唑說明書。,腎功能受損患者用藥,口服用藥：輕至重度腎功能受損患者無需調(diào)整劑量 靜脈用藥：中、重度腎功能受損(肌酐清除率<50ml/min)患者可能發(fā)生賦形劑SBECD蓄積利大于弊時方可靜脈

27、給藥必須嚴(yán)密監(jiān)測血清肌酐水平，如有異常增高應(yīng)考慮改為口服給藥,伏立康唑說明書。,肝腎功能不良時劑量調(diào)整,“標(biāo)準(zhǔn)”的抗真菌藥應(yīng)滿足的條件,經(jīng)前瞻性、隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)證實(shí)療效確切有方便的靜脈和口服兩種劑型供臨床使用口服制劑的生物利用度高毒性低半衰期長，患者依從性明顯改善藥代動力學(xué)特點(diǎn)明確藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的濃度高藥物相互作用少費(fèi)用相對低廉,新型廣譜三唑類抗真菌藥，體外對酵母菌和霉菌具有強(qiáng)大活性治療侵襲性曲霉菌病較兩性霉