武漢啟動會月日會議慢性乙肝規(guī)范化診療培訓

1、主席致開幕詞,,衛(wèi)生部醫(yī)政司代表致辭,中國醫(yī)師協(xié)會代表致辭,湖北、安徽、四川省醫(yī)政處代表致辭,首席專家李蘭娟院士寄語,,,,項目組織,主辦單位：衛(wèi)生部醫(yī)政司承辦單位：中國醫(yī)師協(xié)會支持單位：葛蘭素史克（中國）投資有限公司,基層醫(yī)院慢乙肝規(guī)范化診療問題日益突出,中華人民共和國衛(wèi)生部 2009 中國衛(wèi)生統(tǒng)計年鑒,農村慢乙肝患者 1100萬,農村地區(qū)慢乙肝患者接受抗病毒治療的只有15%，相當比例的患者沒有接受抗病毒治療或者接受不規(guī)范的抗病

2、毒治療（例如時機、療程、治療方案調整等）,項目宗旨,針對基層醫(yī)院醫(yī)師進行的慢性乙肝規(guī)范化診療培訓，提升基層醫(yī)師慢乙肝診療的技術水平，促進基層醫(yī)療機構服務能力的規(guī)范發(fā)展,改善患者對慢乙肝疾病的認知，提供適宜基層醫(yī)師抗乙肝病毒治療藥物，進一步改善慢乙肝患者的生活質量和水平。,項目專家組成員,《慢性乙肝的診斷和治療》《慢乙肝抗病毒治療的熱點難點》耐藥管理和復發(fā)再治肝硬化免疫抑制劑治療或化療患者合并HBV感染HBV / HIV合并感

3、染孕婦、重癥患者和HBV相關性腎病 （各地根據實際情況選擇其中兩個熱點難點問題重點介紹）,培訓內容,項目周期： 2010年8月至11月培訓形式：現(xiàn)場培訓視頻直播多媒體課件函授學習覆蓋范圍： 項目將覆蓋安徽、湖北、四川三省共42個縣,培訓開展,積極配合項目實施，在所在縣宣傳項目意義及宗旨；在各縣開展活動的前期準備過程中，積極配合行政通知，邀請所在縣的所有相關科室的所有醫(yī)生參與培訓活動；與項目執(zhí)行

4、人員積極溝通，根據本縣的實際情況，選出 “慢乙肝抗病毒治療熱點難點”部分的講題；在培訓活動現(xiàn)場，擔任會議主席；在培訓活動后，積極督促參與培訓的醫(yī)生完成“多媒體函授學習”的自學考卷；在項目結束后，作為本縣的學術帶頭人，積極督促本縣相關科室醫(yī)生落實項目培訓的精神在臨床醫(yī)療實踐中得以應用。,各縣牽頭專家主要職責,謝 謝！,?！安屎珥椖俊眻A滿成功,《慢性乙肝的診斷和治療》,,李旭 教授中華感染病學會委員中華熱帶病和寄生蟲學會委員

5、中華醫(yī)學會安徽省分會副會長安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院感染病科主任醫(yī)師 教授 博士生導師,慢性乙型肝炎診斷和治療,慢性乙型肝炎概述慢性乙型肝炎的診斷慢性乙型肝炎的治療,全球HBV感染流行情況,20億人曾感染HBV, 占全球人口1/3,慢性HBV感染者約3.5~4億，其中亞洲占2/3,中國占1/3,全球60億人口,15%~25%最終將死于與HBV有關肝病,每年全球死亡75~100萬例，占死因第7位,Lavanchy D.J Viral

6、 Hepatitis.2004;11:97-107,,,中國乙肝病毒感染現(xiàn)狀,9.74% in 1992,7.18% in 2006,,2008年，病毒性肝炎仍然是中國第一位的傳染病，年發(fā)病數140.7萬全國每年死于與乙肝相關肝病近30萬例,乙肝病毒的病原學,乙型肝炎病毒 (HBV) 屬嗜肝 DNA病毒科 (hepadnaviridae)，基因組長約 3.2kb， 為部分雙鏈環(huán)狀 DNA,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》

7、2005.12,部分雙鏈的DNA,胞漿膜,乙肝病毒的復制過程,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,細胞核,細胞漿,內質網,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,A(n),,有感染性的HBV毒粒,,(-)-DNA,,,,,,,,mRNA,cccDN

8、A,,,,,,有感染性的HBV毒粒,有包膜的前基因組,肝細胞,轉錄,逆轉錄,HBsAg的囊膜抗原成分,翻譯,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,mRNA,HBV感染的轉歸,,“持續(xù)病毒復制”是慢性乙肝病情進展的主要病因,肝細胞癌,失代償肝硬化,慢性乙肝概述慢性乙型肝炎的診斷慢性乙肝的治療,,抗-HBc, 抗-HBc-IgM抗-HBe抗-HBs肝臟功能的指標膽紅素白蛋白凝血時間,病毒學和血清學物指標

9、HBV DNAHBeAgHBsAg肝細胞損害的指標ALTAST膽紅素,,,乙肝的實驗室診斷,HBV感染,攜帶者,慢性乙肝,HBeAg-慢乙肝,乙肝肝硬化,乙肝相關肝癌,隱匿性慢性乙肝,HBV攜帶者,非活動性HBsAg攜帶者,,,,,,,輕、中、重,,,活動期和靜止期,代償期,失代償期,,,,,,,,,,HBeAg+慢乙肝,,急性乙肝,,,,,,,HBeAg + (wild),HBeAg - / 抗-HBe +,ALT

10、,HBV-DNA,,正?；蜉pCHB,中重度CHB,中重度CHB,正?；蜉p度CHB,肝硬化,非活動性攜帶狀態(tài),HBeAg – 慢乙肝,HBeAg + 慢乙肝,,,,免疫耐受期,免疫清除期,免疫控制期,再活動期,,,,,肝硬化,,,,,109-1010 cp/ml,104-108 cp/ml,<103 cp/ml,>103 cp/ml,非活動肝硬化,慢性HBV感染自然史,,,,,慢性HBV攜帶者,,小結：慢性乙型肝炎診斷指標的意

11、義及應用,一、明確診斷、判斷病情和預后；二、評價抗病毒治療的應答，應答的指標： 1. ALT正?；?； 2. HBeAg的消失或血清學轉換； 3. HBV DNA病毒載量的變化； 4. 肝臟組織學炎癥、壞死程度、纖維化程度； 5. 肝組織中cccDNA水平檢測； 6. HBsAg的消失或血清學轉換,慢性乙肝概述 二. 慢性乙型肝炎的診斷 三. 慢性乙型肝炎的治療,最大限

12、度地長期抑制或消除HBV減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化延緩和阻止疾病進展減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生從而改善生活質量和延長存活時間,慢性乙型肝炎的總體治療目標,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,慢性乙型肝炎的治療方法,抗病毒免疫調節(jié)抗炎保肝抗纖維化對癥治療,抗病毒治療是關鍵只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,持續(xù)病毒

13、復制是慢性乙肝病情進展的主要病因,,N=3,774; log-rank 檢驗, p <0.001,,HBV DNA高負荷促進了肝硬化的發(fā)生,肝硬化累計發(fā)生率,隨訪時間（年）,基線處HBV DNA水平，拷貝/mL,Iloeje UH, et al Gastroenterology. 2006 ;130(3):678-86,HBV DNA水平與肝細胞癌密切相關,肝癌累計發(fā)生率,臺灣隊列研究，N=3653,基線處HBV DNA水平，拷

14、貝/mL,隨訪時間（年）,Chen CJ ,et al. JAMA. 2006,295(1):65-73,Chen G, et al. Am J Gastroenterol 2006;101:1797–1803,HBV DNA載量與慢性肝病病死率密切相關,生存分布函數,生存時間 (年),,月,拉米夫定,,,安慰劑,P=0.001,,,,,,17.7%,,,,,,7.8%,Liaw YF, et al, N Engl J Med .200

15、4,351:1521-1531,抗病毒治療可以有效延緩疾病進展,疾病進展患者的比例（%）,,,診斷時間（月）,,拉米夫定,,安慰劑,不包括第一年的5個病例: HR:0.47（P=0.052）~0.49(P=0.047),抗病毒治療可以顯著降低肝癌發(fā)生率,診斷HCC的比例（%）,Liaw YF, et al.N Engl J Med. 2004;351:1521-1531,7.4%,3.9%,,選擇什么患者進行治療？,抗病毒治療的一般適應

16、證,HBV DNA≥105 (104 )拷貝/ml (HBeAg陰性者為≥104 拷貝/ml)；ALT ≥2×ULN； 如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，

17、 血總膽紅素水平應<2×ULN；如ALT <2 ×ULN， 但肝組織學顯示Knodell HAI ≥4， 或≥G2炎癥壞死，或≥ S2 具有(1)并有(2) 或

18、(3) 的患者應進行抗病毒治療,對達不到上述治療標準者，應監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應考慮抗病毒治療 (III) 應注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高也應排除因應用降酶藥物后ALT暫時性正常。,抗病毒治療的一般適應證,乙肝抗病毒藥物發(fā)展情況,聚乙二醇干擾素-? 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3

19、 2006-12 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,,,,,,,替比夫定,恩替卡韋,聚乙二醇干擾素-? 2a,阿德福韋酯,拉米夫定,IFN-? 2b,,USFDASFDA,替諾福韋克立夫定恩曲他濱帕拉德福韋,,,抗病毒治療藥物的

20、選用原則,應綜合考慮所選藥物/藥物組合在 有效抑制HBV病毒復制 血清轉換 延緩疾病進展 耐藥發(fā)生率等,抗病毒治療是一個長期的過程，應盡量選用安全性相對最佳的藥物,長期的抗病毒治療應盡量減輕患者負擔，以提高患者的的依從性,---綜合考量藥物/藥物組合的有效性、安全性和經濟性制訂對于不同患者的個體化的最佳治療方案,慢乙肝治療的終點和療程選擇,理想的終點 對于HBeAg陽性和HBeAg陰性患者，最理想的治療終點是持續(xù)的HB

21、sAg消失，伴或不伴抗HBs抗體出現(xiàn)滿意的終點 在HBeAg陽性患者中，持久的HBeAg血清轉換是滿意的終點下一個最想要的終點（next most desirable)-基本的終點 未達到HBeAg血清轉換的HBeAg陽性患者以及HBeAg陰性患者，經核苷類似物治療后，維持HBV-DNA在檢測不到水平或經干擾素治療后，HBV-DNA持續(xù)檢測不到。,治療終點,EASL Clinical Practice Guidelines.

22、 J Hepatol 2009; 50:227-242.,EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242.,患者比例（%）,治療1年時,不同藥物治療1年HBV DNA檢測不到的比例 HBeAg陽性患者的HBV DNA轉陰率（非頭對頭研究數據）,上述臨床試驗采用不同的HBV DNA檢測方法，且非頭對頭比較；因此該數據僅有提示作用，應慎重對待,HBeAg血清轉

23、換,HBeAg狀態(tài)和HCC發(fā)生的危險性,Yang et al., N Engl J Med 2002;347:168,121086420,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,累積累生率 (%),0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10,年,HBsAg+, HBeAg+,HBsAg+, HBeAg-,HB

24、sAg-, HBeAg-,,,,,11,893 臺灣男性 年齡: 30-65歲, 平均隨訪: 8.5年,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,,,,,,,<30,30-39,40-49,>=50,進展至肝硬化的患者比例（% ）,出現(xiàn)HBeAg血清學轉換的年齡 (歲),Chu & Liaw ,J Viral Hepat 2007;14:147,HBeAg狀態(tài)和肝硬化進展的關系,不同藥

25、物治療1年HBeAg血清學轉換發(fā)生率,,,,,,,,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,30%,22%,12%,21%,23%,21%,EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42,100%,90%,80%,70%,60%,50%,40%,30%,20%,10%,0%,HBeAg血清學轉換發(fā)生率,,,,,,,0%,10%

26、,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,90%,100%,PEG-IFN,LAM,ADV,ETV,LdT,TDF,50%,48%,41%,30%,26%,,,5 年,2 年,Dienstag, N Engl J Med 2008;359:1486; Heathcote et al., Hepatology 2008;48:376A; Han et al., Hepatology 2008;48:705A,不同藥物治療

27、1年以上HBeAg血清學轉換發(fā)生率,HBeAg血清學轉換發(fā)生率,,,持續(xù)非活動HBsAg攜帶狀態(tài)隨訪25年存活率明顯高于HBeAg陽性者,0,100,80,60,40,20,0,5,10,15,20,25,存活概率（%）,非活動狀態(tài),HBeAg-/HBV DNA+或HBeAg逆轉,HBeAg+ 持續(xù),Fattovich et al. Gut 2008,,時間(年),HBsAg消失,Fattovich G et al. Am J G

28、astroenterol 1998,,309例肝硬化患者平均隨訪5.7年（回顧性研究）,,,生存概率 (%),有HBsAg 血清轉換的患者,無HBsAg 血清轉換的患者,患者生存率,月,,,,,,,,,,,100,80,60,40,20,48,72,96,120,144,168,24,,,,,,,,,,P<0.001,,,,,,,,,HBsAg血清轉換生存率明顯提高,不同藥物治療1年HBsAg消失率,,,,,,,,,,,,,,,,

29、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,3%,0,2%,3%,<,1%,<,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,4%,0,0,<,1%,<,1%,<,1%,0,1,2,3,4,5,P,e,g

30、,L,A,M,A,D,V,E,T,V,L,d,T,T,D,F,% HBsAg Loss,Dienstag J, N Engl J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),不同藥物治療2-5年HBsAg消失率,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,1,3,2,5,1,.,3,4,0,2,4,6,8,1,0,1,2,% HBsAg L

31、oss,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1,1,5,0,.,5,0,0,2,4,6,8,1,0,1,2,% HBsAg Loss,Dienstag J, N Engl J Med 2008;359:1486,HBeAg(+),HBeAg(-),目前抗病毒藥物特點比較,,核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定

32、HBeAg血清學轉換率低療效不夠持久長期應用可產生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化,? 干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉換率較高療效相對持久耐藥變異較少需要注射給藥不良反應較明顯不適于肝功能失代償者,兩種策略: 短期, 還是長期治療 ?,PEG IFN為基礎的短期治療以免疫調節(jié)作用為主高HBeAg, HBsAg消失/血清轉換率沒有病毒變異和耐藥停藥后療效持久核苷類似物為基礎的短期治療直接抑制HBV

33、DNA, 不通過免疫起作用易出現(xiàn)病毒變異和耐藥停藥后易反彈核苷類似物長期治療直接抑制HBV DNA, 不通過免疫起作用易出現(xiàn)病毒變異和耐藥停藥后易反彈,何時停止IFN治療?,何時停止NA治療?,,,,,,,,,,,,,3,9,12,15,18,21,24,27,30,（月）,6,基本療程1年,評價療效（至完全應答）,鞏固階段,HBeAg陽性慢性乙肝,HBeAg陰性慢性乙肝,HBeAg陽性者至少12月HBeAg陰性者至

34、少18月,,,,,如何確定停止治療時間？,完全應答者最短療程：HBeAg陽性CHB者24月 HBeAg陰性CHB者30月,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,及時、有效、完善的監(jiān)測是實現(xiàn)慢性乙肝規(guī)范治療的關鍵,治療中監(jiān)測療效抗病毒藥物相關的不良反應停藥后監(jiān)測,應用干擾素治療時的監(jiān)測和隨訪,,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,,,,應用核苷 (酸) 類似物治療時的監(jiān)測和隨訪,無論治療

35、前HBeAg陽性或陰性，治療1年時HBV DNA仍未轉陰者可停藥觀察，或改用其他有效抗病毒藥治療(可先重疊用藥1~3個月)。 肝硬化或肝功能失代償病人，不可輕易停藥,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,,,,治療過程監(jiān)測：抗病毒治療相關的不良反應,干擾素流感樣癥候群：表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、肌肉酸痛和乏力等一過性骨髓抑制：主要表現(xiàn)為外周血白細胞 (中性粒細胞) 和血小

36、板減少精神異常：可表現(xiàn)為抑郁、妄想癥、重度焦慮等精神病癥狀,核苷（酸）類似物血清肌酸激酶升高（以替比夫定更為多見）血清肌酐、尿素氮升高（以阿德福韋更為多見）乳酸酸中毒（少見）,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,患者的長期隨訪,治療結束后，不論有無治療應答，建議停藥后半年內至少每2個月檢測1次ALT、AST、血清膽紅素 (必要時)、HBV血清學標志和HBV DNA，以后每3~6個月檢測1次，至少隨訪12個月。隨訪中

37、如有病情變化，應縮短隨訪間隔對于持續(xù)ALT正常且HBV DNA陰性者，建議每6個月進行HBV DNA、ALT、甲胎蛋白及B超檢查病情復發(fā)患者需要重新開始抗病毒治療,中華醫(yī)學會《慢性乙型肝炎防治指南》2005.12,總結,慢乙肝抗病毒治療是慢乙肝治療的關鍵可以延緩疾病進展降低肝癌發(fā)生率凡是有治療指征、并且有條件的患者即可開始 抗病毒治療抗病毒藥物的選擇需要個體化抗病毒治療后需要監(jiān)測和隨訪,謝 謝 ！,《慢乙肝抗病毒治療

38、熱點難點一》,竇曉光 教授中華醫(yī)學會肝臟病學分會常委中華醫(yī)學會傳染病與寄生蟲學會遼寧省分會 副主任委員亞太地區(qū)肝病學會委員中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院感染科主任教授 主任醫(yī)師 博士生導師,慢乙肝抗病毒治療的熱點和難點 ----耐藥和復發(fā)再治的管理,主要內容,耐藥管理抗病毒耐藥產生機制耐藥相關定義/表現(xiàn)/臨床影響不同抗病毒藥物的耐藥耐藥處理原則耐藥相關的應答不佳和優(yōu)化治療復發(fā)再治管理抗病毒治療停藥復發(fā)的機制停藥復

39、發(fā)再治療的循證醫(yī)學證據再治患者的處理原則,耐藥：抗病毒治療過程中無法避免,HBV在抗病毒藥物的選擇壓力下，具有復制優(yōu)勢的變異株最終成為優(yōu)勢病毒種型,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,,抗病毒治療,S,S,S,S,S,S,S,S,S,R,R,R,R,R,R,R,藥物壓力，適者生存：在抗HBV藥物選擇性作用下，耐藥株可由弱勢株發(fā)展為優(yōu)勢株,產生耐藥的相關因素,

40、病毒適應度（Viral Fitness）變異株相比野生株適應度“略差”，復制緩慢但是更具生存優(yōu)勢，繼而代償或激發(fā)的變異使之復制能力接近野生株，導致耐藥發(fā)生藥物效力（Potency）療效中等的藥物則因為不完全抑制病毒復制而為耐藥株的選擇提供了最大可能藥物的耐藥基因屏障（Genetic Barrier to resistance)其他宿主因素: 免疫抑制、肥胖（影響活性藥物濃度）、患者依從不佳、針對前體藥物磷酸化的細胞酶活性程度、

41、因既往使用抗病毒藥物而存在的變異（降低基因屏障）,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒耐藥的幾個名詞及其定義,Liaw YF, et al. Hepatol Int 2008;2:263-83,耐藥相關臨床表現(xiàn)的名詞及定義,Ghany MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,抗病毒耐藥的表現(xiàn),Gh

42、any MG, Doo EC. Hepatology 2009;49(5 suppl):S174-S184,ALT水平（U/L）,治療時間（月）,抗病毒藥物,基因型耐藥,病毒學突破,病毒反彈,生化學突破,肝炎突發(fā),HBV DNA水平（IU/L）,耐藥對疾病嚴重程度的影響,出現(xiàn)拉米夫定耐藥的患者，ALT水平升高的危險通常與變異病毒感染期相關，這些患者也處于肝炎突發(fā)并伴隨肝功能失代償的顯著危險相比無耐藥者，拉米夫定耐藥患者延緩肝病進展的益

43、處減弱阿德福韋酯耐藥的患者同樣出現(xiàn)病毒學突破和ALT水平升高；一些患者也會發(fā)生肝炎突破和肝功能衰竭,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,核苷類似物耐藥發(fā)生率（%）,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,預測耐藥發(fā)生的主要因素,HBV DNA載量高血清ALT水平低體重指數（

44、BMI）大既往NA治療和治療過程中病毒抑制不明顯,Zoulim F, Locarnini S. Gastroenterology 2009;137:1593-1608,AASLD建議：針對接受核苷類似物治療發(fā)生“反彈”考慮耐藥的患者,Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-662,核查治療的依從性，如果患者有長時間未服藥則重新開始用藥(III)如果可能，進行抗病毒耐藥變異

45、的檢測，以區(qū)分原發(fā)性無應答或者“反彈”，同時了解是否存在多種藥物耐藥（在服用過超過1種核苷類似物的患者中） (III)所有出現(xiàn)病毒學反彈的患者都應該考慮“耐藥救援” (IIa),AASLD建議：耐藥救援策略 指南更新點——LAMr、LDTr不推薦換用ETV,長期耐藥風險高,1.Lok AS, McMahon BJ. Hepatology, 2009, 50(3): 661-6622. Lok AS, McMahon BJ Hep

46、atology. 2007 Feb;45(2):507-39,,,,拉米夫定耐藥患者加用阿德福韋酯：耐藥率遠低于其它治療方案,耐藥發(fā)生率（%）,提示耐藥后治療加藥優(yōu)于換藥,耐藥發(fā)生率（%）,16％,0％,51％,,,2,3,1. DJ.Tenney et al. APASL 2008 abstract PL022.Lampertico P , et al.Hepatology 2008;48(S4):712A3. Colonno

47、 RJ, et al. Hepatology.2009;49(5):1503-14,,M204V,V173L,A181V,M250V,L180M,A184G,S202I,N236T,M204I,,,LAM,,,,,ADV,,,ETV,,,,,,,,LdT,,FTC,,,耐藥后聯(lián)合用藥的選擇選擇沒有交叉位點的藥物,Locarnini S et al. Antivir Ther 2004; 9: 679–93.,早期應答不佳,,決定聯(lián)合

48、或者換藥,,降低耐藥率提高遠期應答,,患者最大程度獲益,,,,主動干預,定期監(jiān)測病毒學應答,,,,除了被動管理耐藥外是否可以主動干預可能發(fā)生的耐藥？,耐藥/應答不佳的管理：優(yōu)化治療,為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？ 如何選擇優(yōu)化治療節(jié)點？ 優(yōu)化治療循證醫(yī)學和方案探討,為何提出口服抗病毒藥物的優(yōu)化治療？,目前口服抗病毒治療依然面臨諸多挑戰(zhàn),血清轉換率不高 短期治療HBV DNA抑制不持久 長期治療增加耐藥發(fā)生,

49、Liaw YF. J Hepatol , 2009, 51(2): 403-10,,,慢性乙肝治療的 復雜性、難治性,各種核苷類似物治療后仍有相當比例的患者應答不佳,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepatology 2009; 49: 72-79,24 周,10.3,9.5 7.

50、4 9.5 7.7,HBV DNA檢測到的比例(%),LAM,LDT,ETV,,,,,,,,,,,,,,68%,29%,55%,20%,55%,0,20,40,60,80,100,,,,,基線 HBV DNA,,Pietro Lampertico et al. journal of Hepatology 2009; 50: 644-647 2. Nancy Leung et al. Hepa

51、tology 2009; 49: 72-79,,87%,ADV,8.9,48 周,,,,,,,,,,,,,,,,,Chang TT, et al. J Gastro Hepatol. 2004;19:1276-1282. Lok AS et al. Gastroenterol. 2003;125:1714-1722. Chang TT, et al. N Engl J Med. 2006;354:1001-1010. Chang TT,

52、 et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):229A. Marcellin P, et al. N Engl J Med. 2003;348:808-816. Marcellin P, et al. Hepatology. 2006;44(suppl 1):548A. Lai CL, et al, Hepatology. 2005;42(suppl 1):748A. Lai CL, et al. Hep

53、atology. 2006;44(suppl 1):222A. Han S, et al. AASLD 2007. A938.,*(ETV-022 + ETV-901) 較ETV-022研究的HBeAg 血清轉換率31%增加16% (第二年).,長期治療只有約50%的患者可以實現(xiàn)HBeAg血清轉換目標,,,,,,,,,,,,,50,47,40,29,22,0,20,40,60,LAM,ADV,ETV,LdT,1,2,3,4,5,治療時

54、間 （年）,患者 (%),患者 (%),,,,80,100,47*,37,31,21,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,,,,80,100,48,13,,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,,,,80,100,23,29,1,2,3,4,5,治療時間 （年）,患者 (%),,,,,,,,,,,,,0,20,40,60,,,,80,100,患者 (%),非頭對頭； 不同患者人群和研究設計,29,37,35,治療不應答或

55、者耐藥降低了治療的獲益程度,Yuen MF, et al. Antiviral therapy 2007, 12: 8; 1295-1303,,,對照YMDD變異株野生株,肝硬化或HCC患者比例 (%),,14,p=0.03,,12,10,8,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,p=0.024,,,,,,,,患者例數 拉米夫定14214214214013613312

56、511258 對照124124121120117115108 9573,年,,,,,,,,p=0.39,肝 癌 發(fā)生：LAM組1例，對照組3例肝硬化發(fā)生：LAM組6例，對照組15例,HBeAg陽性慢乙肝患者接受拉米夫定治療長期隨訪,,,,,,,,0,20,40,60,80,100,對LAM-Rcli者LAM + ADV (2001–2003),對LAM-Rvbk者 LAM

57、+ ADV (2003–2005),35%,LAM單藥治療(1996–2001),,,,LAM單藥治療應答者,,100%,HBV DNA < 3.3 log 拷貝/毫升患者（%）,,,83%,,,Lampertico P et al. (EASL 2006). J Hepatol 2006; 44 (2 Suppl): S186 [Abstract 499].,N=124,5年 治療HBV DNA達到檢測不到水平的比例演變,,

58、,,,,優(yōu)化治療方案帶來更多益處,,,,,,,,,,,,,如何選擇優(yōu)化治療節(jié)點？,早期病毒抑制對遠期應答的預測,,24周時的HBV DNA,,12周時的HBV DNA,1.Farci P, et al. EASL 2005 Abstract 484. 2. Zeuzem S. EASL 2006. Abstract 51.,PCR陰性患者 (%),,,,,,,,0,20,40,60,80,100,,,,,干擾素,NAs,,,,,,,,

59、,,,,203,57,83,107,146,63,79,165,178,18,16,10,157,20,24,LdT,,,104周時HBV DNA轉陰率 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,61,40,20,88,78,63,20,73,60,28,7,68,60,25,5,82,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,< QL,QL-3,

60、3-4,> 4,< QL,QL-3,3-4,> 4,,,,,,,,,,LAM,HBeAg(+),HBeAg(–),24周時的HBV DNA (log10 拷貝/mL),Di Bisceglie A et al. Hepatology 2006; 44 (Suppl 1): 230A. Abstract 112.,24周病毒學應答對104周時HBV DNA轉陰的預測替比夫定臨床研究數據,,,,,,,,,,,,,,替比

61、夫定24周療效與2年時HBeAg血清轉換率相關,24周時血清HBV DNA 水平（copies/ml）,2 年時E抗原血清轉換率％,恩替卡韋24周療效與48周時HBeAg血清轉換率相關,24周時血清HBV DNA 水平（copies/ml）,48周時E抗原血清轉換率％,BMS data on file,拉米夫定24周理想應答者，長期療效顯著,Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Combina

62、tion of baseline HBV DNA and ALT levels with on-treatment HBV DNA response to select HBeAg-positive patients for lamivudine therapy. Antivir Ther 14，679-685,根據早期病毒學應答的治療流程,1.YF Liaw. Antiviral therapy 2009 14: 13-222.

63、Keeffe EB, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6:1315-41.,優(yōu)化治療之方案探討,HBV DNA 水平>103 copies/ml,,,拉夫米定的優(yōu)化治療方案,開始拉夫米定治療,繼續(xù)拉夫米定治療,獲得理想應答HBV DNA ALT e抗原血清轉換 （HBeAg陽性患者） 纖維化

64、 肝硬化 HCC,,,,,,,,,,,,,基 線,24 周,2-5年,HBV DNA 水平≤ 103 copies/ml,繼續(xù)拉夫米定治療,調整治療方案：加用阿德福韋酯,重新獲得病毒學抑制3,HBeAg-陰性慢性乙肝2 HBVDNA<107 copies/ml ALT 升高,HBeAg-陽性慢性乙肝1HBVDNA<109 copies/ml ALT ≥

65、2×ULN,1. Yuen M-F, Fung J, Seto W-K, et al. Antivir Ther - accepted for publication (May 2009).2. Gane E, Chen Y-C, Thongsawat S. Hepatol Int 2008; 2: S37-S211 (Abstract OL-108).3. Lampertico P,et al.Hepatology 20

66、08.48(S4) :712A.(Abstract 906),治療優(yōu)化－選擇替比夫定路徑圖,開始替比夫定治療,12周HBVDNA：評估治療應答,24周HBVDNA：更合理的療效預測點,完全應答<300 拷貝/毫升(60IU/ML),繼續(xù)替比夫定治療，每6月監(jiān)測一次,部分應答300 拷貝/毫升～<104拷貝/毫升(60IU/ML～2000 IU/ML),不充分應答>104拷貝/毫升(>2000 IU/ML),建議

67、加用阿德福韋酯或其他有效藥物,36周時，如HBVDNA<300 拷貝/毫升(60IU/ML)，繼續(xù)替比夫定單藥治療,36周時，如HBVDNA≥300 拷貝/毫升(60IU/ML)，建議加用阿德福韋酯或其他有效藥物,莊輝，翁心華.肝臟.2008;13(2):183-4,至第2年* (n = 243),僅病毒學應答者 (n = 247),應答者 (n = 74),無應答者 (n =19),,,,,,,,ETV-022: III

68、期隨機臨床試驗,ETV-901: ETV 1 mg/d,第1年,第2年,第3年,,僅病毒學應答者 (n = 198),應答者 (n = 37),無應答者 (n = 8),ETV 0.5 mg/天(N = 354),僅病毒學應答者 (n = 151),應答者 (n = 11),無應答者 (n = 21),,隨訪至第5年,,進入ETV-901研究(n = 183),,183例患者中有146例進入ETV-901研究，治療間