解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥抗風(fēng)濕病藥與抗痛風(fēng)藥

1、1,,,第二十章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥、抗風(fēng)濕病藥與抗痛風(fēng)藥,2,學(xué)習(xí)要求,1.掌握解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥藥理作用、作用機(jī)制、體內(nèi)過程、臨床應(yīng)用、用藥原則以及不良反應(yīng)。2.熟悉解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥和抗痛風(fēng)藥分類以及抗痛風(fēng)藥的臨床 應(yīng)用。3.了解炎癥發(fā)熱炎性疼痛和痛風(fēng)的病理機(jī)制和抗風(fēng)濕藥的臨床應(yīng)用,3,第一節(jié) 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,4,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥：一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用，絕大多數(shù)還兼有抗炎、抗風(fēng)濕作用的藥物。 又稱為非甾體抗炎藥（non-steroid

2、al and anti-inflammatory drugs, NSAIDs）,定義,5,應(yīng)用現(xiàn)狀,目前已有百余個品種上市，成為全球最暢銷的藥物。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每天約有3000萬人服用NSAIDs ，每年開出5億個NSAIDs處方。在中國約占門診總?cè)藬?shù)的1/5～1/4的病人應(yīng)用NSAIDs，其銷量僅次于抗感染藥，位居第二，NSAIDs是臨床醫(yī)師特別是骨科大夫使用最多的藥物之一。,6,抗炎藥,非甾體抗炎藥甾體抗炎藥,甾體類抗炎藥:糖

3、皮質(zhì)激素 非甾體抗炎藥:解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 抗風(fēng)濕病藥 抗痛風(fēng)藥 H1受體阻斷藥,7,NSAIDs共同作用機(jī)制 　　NSAIDs解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的共同機(jī)制：抑制花生四烯酸代謝過程中的環(huán)氧酶（COX），使前列腺素（PGs）的合成減少。 前列腺素廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中（如血管、胃、腎等），參與多種體內(nèi)功能的調(diào)節(jié)。,,8,9,,,環(huán)氧合酶的生理學(xué)和病理學(xué)意義,10,環(huán)氧合酶(COX)類型與作用,C

4、OX有COX-1和COX-2至少兩種同工酶。抑制COX-2使PGs生成減少，產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用。抑制COX-1導(dǎo)致生理性PGs生成減少而引起胃腸道反應(yīng)、腎功能異常等毒副作用。,11,人們對COX-2選擇性抑制劑的認(rèn)識還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠，在COX-1與COX-2的關(guān)系上也有爭議。研究表明，COX-1也參與炎癥反應(yīng)，而COX-2對維持腎臟功能有重要意義。COX-2還發(fā)揮著別的重要的生理作用，阻斷COX-2有可能引起一些意想不到的副反應(yīng)

5、。,不能簡單地用“好”和“壞”來判斷COX-1和COX-2,12,2004年12月美國食品和藥物管理局發(fā)表了一份關(guān)于慎重使用鎮(zhèn)痛藥的建議，其中包括選擇性COX2抑制劑，因?yàn)樽罱凶C據(jù)表明這類藥物可誘發(fā)心血管事件。,2004年9月，美國默沙東公司對外宣布將其治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的王牌藥物“萬絡(luò)”(羅非昔布）實(shí)施全球召回。,13,解熱鎮(zhèn)痛藥共同藥理作用與作用機(jī)制,1．解熱作用內(nèi)生致熱原在下丘腦引起PGE合成釋放增加，PGE作為發(fā)熱介質(zhì)使體溫

6、調(diào)定點(diǎn)升高，引起發(fā)熱。非甾體抗炎藥抑制下丘腦COX，阻斷PGE的合成，使體溫調(diào)定點(diǎn)恢復(fù)正常。只能使發(fā)熱者體溫下降，但不能降至正常體溫以下,另外對正常體溫沒有影響。,14,,,,,,15,2．鎮(zhèn)痛作用組織損傷或炎癥等引起致痛物質(zhì)（緩激肽、組胺、5-HT、PGs等）釋放增加，直接刺激痛覺感受器引起疼痛。PGI2 PGE2增敏痛覺，加重疼痛。非甾體抗炎藥主要作用外周病變部位，抑制炎癥時PGs的合成，減輕PGs的致痛作用及痛覺增敏作用

7、。,16,僅用中等程度鎮(zhèn)痛作用對各種嚴(yán)重創(chuàng)傷性劇痛及內(nèi)臟平滑肌絞痛無效；對慢性鈍痛如頭痛、神經(jīng)痛、肌肉或關(guān)節(jié)痛、痛經(jīng),癌性疼痛等則有良好鎮(zhèn)痛效果；不產(chǎn)生呼吸抑制、耐受性與成癮性。,嗎啡,可待因,非甾體抗炎藥,17,3．抗炎作用PGs既是致痛物質(zhì)，又是致炎物質(zhì)，NSAIDS通過抑制PGs合成達(dá)到抗炎作用。各藥的作用差異明顯，苯胺類藥物抗炎作用極弱。臨床常用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性骨關(guān)節(jié)的對癥治療，明顯緩解炎癥反應(yīng)，不能根除病因。,18,

8、不良反應(yīng),1.CNS2.心血管系統(tǒng)3.胃腸道4.血液系統(tǒng)5.肝腎6.其他,19,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,,,,協(xié)同作用,,（—）,,,,組織胺、緩激肽、5-HT等釋放,PG合成增加,,炎癥病灶,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加 致痛,擴(kuò)張血管、毛細(xì)血管通透性增加、增加白細(xì)胞趨化、痛覺增敏,炎癥 （紅、腫、熱、痛）,20,NSAIDs發(fā)展簡史,1898年；德國拜耳；阿司匹林；最早；胃腸道副作用

9、。1952年；保泰松；強(qiáng)大抗炎抗風(fēng)濕；廣泛；再生障礙性貧血；限制使用。1963年，消炎痛（吲哚美辛）；抗炎鎮(zhèn)痛作用強(qiáng)；胃腸道毒副作用；淘汰。1969年，布洛芬上市，繼之丙酸類（如萘普生）、昔康類（吡羅昔康）相繼上市，療效較好、不良反應(yīng)相對較低。20世紀(jì)80年代，美洛昔康、尼美舒利，在維持原有NSAIDs療效的基礎(chǔ)上，副作用又有所下降。20世紀(jì)90年代初，研制出昔布類（COX2特異性抑制劑），如羅非昔步、塞來昔布。,21,常用的

10、NSAIDs分類:,1、水楊酸類：阿司匹林2、苯胺類：對乙酰氨基酚3、吡唑酮類：保泰松4、吲哚乙酸類：吲哚美辛5、鄰氨基苯甲酸類：甲芬那酸6、芳基烷酸類：布洛芬7、其他類：吡羅昔康和美洛昔康,22,一、水楊酸類,阿司匹林（乙酰水楊酸）[體內(nèi)過程]口服后，在胃和小腸上部吸收。分布至 全身組織，可進(jìn)入關(guān)節(jié)腔、腦脊液、乳汁和胎盤，自肝、腎排泄。血中含量過高可致中毒，服用碳酸氫鈉可堿化尿液促進(jìn)其排泄。,23,阿司匹林,不

11、可逆性COX抑制劑Ser530/Ser516低劑量選擇性其他均屬于可逆性競爭性抑制劑,24,[藥理作用及臨床應(yīng)用],1、解熱鎮(zhèn)痛 作用較強(qiáng)，用于感冒發(fā)燒、肌肉痛關(guān)節(jié)痛痛經(jīng)神經(jīng)痛和癌性疼痛等輕中度疼痛。2、抗炎抗風(fēng)濕作用較強(qiáng)，抗風(fēng)濕病的主要藥物，但用藥量已接近輕度中毒水平（每日口服3-4g），應(yīng)監(jiān)測血藥濃度。控制急性風(fēng)濕熱療效確切，是臨床首選藥之一，可用于鑒別診斷。,25,,,花生四烯酸的代謝過程,,,3．抗血栓,,26

12、,3．抗血栓 小劑量阿司匹林，不可逆性抑制血小板COX，減少血小板中血栓素A2 (TXA2) 合成而抑制血小板聚集。采用小劑量（75～150mg/d），預(yù)防血栓的形成，治療缺血性心肌病和心肌梗死等疾病。大劑量可能抑制血管壁中前列環(huán)素生成，易促進(jìn)血小板聚集和血栓形成。,27,4.其他作用降低結(jié)腸癌的風(fēng)險預(yù)防阿爾茨海默病放射誘發(fā)的腹瀉驅(qū)除膽道蛔蟲,28,[不良反應(yīng)],1．胃腸道反應(yīng)上腹不適，惡心、嘔吐及厭食。大劑量長

13、期服用，可致胃潰瘍或胃出血?？诜T發(fā)加重潰瘍發(fā)作。因直接刺激胃粘膜和抑制PGs（I2 E2）合成而引起，內(nèi)源性PGs對胃粘膜有保護(hù)作用。餐后服用，同服抗酸藥或選用阿司匹林腸溶片。,29,,,阿司匹林導(dǎo)致胃腸道不良反應(yīng),30,2．出血和凝血障礙一般劑量長期使用因抑制血小板聚集功能，使出血時間延長。大劑量長期服用可致低凝血酶原血癥，易致出血，維生素K可預(yù)防。腦出血、肝損傷、低凝血酶原血癥、維生素K缺乏和手術(shù)前的病人慎用。,

14、31,3．水楊酸反應(yīng) 劑量過大（5g/日）或敏感者出現(xiàn)頭痛、眩暈、惡心、嘔吐、耳鳴、視力及聽力減退、甚至高熱、精神錯亂、昏迷、驚厥等癥狀，總稱為水楊酸反應(yīng)。應(yīng)立即停藥，加服或靜滴碳酸氫鈉堿化尿液，加速排泄。4.過敏反應(yīng) 少數(shù)患者可出現(xiàn)皮疹、蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫和過敏性休克。,32,5.“阿司匹林哮喘” 抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。,33,,花生

15、四烯酸的代謝過程,,,,,,,,34,,6.夷(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)肝損傷和腦病，雖少見，但可致死，宜慎用。,35,5.“阿司匹林哮喘” 抑制了環(huán)氧酶途徑，使脂氧酶途徑加強(qiáng)，白三烯生成過多所致，引起支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。腎上腺素僅能部分對抗。 6.瑞夷(Reye)綜合征 病毒感染伴發(fā)熱的兒童或青少年服用阿司匹林偶致Reye綜合癥，表現(xiàn)嚴(yán)重肝損傷和腦病，雖少

16、見，但可致死，宜慎用。,36,禁忌癥胃潰瘍、嚴(yán)重肝損傷低凝血酶原血癥維生素K缺乏癥血友病哮喘鼻息肉慢性蕁麻疹,37,對乙酰氨基酚，又名撲熱息痛[體內(nèi)過程] 口服易吸收，肝臟代謝能力有限，有極少部分進(jìn)一步代謝為有毒性的代謝中間體，長期用藥或過量中毒時，此毒性中間體可致肝細(xì)胞、腎小管細(xì)胞壞死。,二、苯胺類,38,[藥理作用與不良反應(yīng)],其解熱鎮(zhèn)痛作用與阿司匹林相似，且毒副作用較小，但幾無抗炎抗風(fēng)濕作用。單次或反復(fù)對胃

17、腸道無刺激，對血小板和凝血時間無明顯影響，不誘發(fā)瑞夷綜合癥。劑量過大或伴肝、腎功能不良患者應(yīng)用可致肝、腎損傷，甚至急性中毒性肝、腎壞死。使用甲硫氨酸或乙酰半胱氨酸可防止肝損傷。,39,[臨床應(yīng)用],適用于感冒引起的發(fā)熱、頭痛及緩解輕中度疼痛，如關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、痛經(jīng)等?？捎糜趯Π⑺酒チ诌^敏、有消化性潰瘍病、阿司匹林誘發(fā)哮喘的患者。 兒童因病毒感染引起發(fā)熱、頭痛應(yīng)首選。,40,三、吡唑酮類,安乃近 急性高熱無特效藥情況

18、下緊急退熱。,41,四、吲哚乙酸類,吲哚美辛（消炎痛）作用特點(diǎn)：是最強(qiáng)的環(huán)氧酶抑制劑之一，有顯著的抗炎及解熱鎮(zhèn)痛作用。由于嚴(yán)重的毒副作用，僅用于其它藥物療效不顯著的病例。主要治療急性風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。對骨性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎、癌癥發(fā)熱有效。,42,舒林酸在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成硫化代謝物，具有較強(qiáng)的COX抑制作用和解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用。胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較吲哚美辛輕，對腎臟毒性小，其他不良反應(yīng)與吲哚美辛相近。適應(yīng)證與吲

19、哚美辛相似。,43,五、鄰氨基苯甲酸類,甲芬那酸、氯芬那酸解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用不優(yōu)于其他NSAIDs ，且毒副作用明顯，因此不作首選藥。臨床主要用作類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨性關(guān)節(jié)炎的二線藥物。最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)。孕婦和兒童不宜使用。雙氯芬酸藥理作用比阿司匹林強(qiáng)，主要用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎等。不良反應(yīng)發(fā)生率20%。,44,六、芳基烷酸類,布洛芬（ibuprofen）較強(qiáng)的解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用，毒性低，故應(yīng)用

20、十分普遍。主要用于風(fēng)濕及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，及一般解熱鎮(zhèn)痛。少數(shù)患者出現(xiàn)過敏、血小板減少、視力模糊。同類藥：萘普生、酮洛芬、氟比洛芬等。,45,萘普生解熱鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)，不良反應(yīng)少于阿司匹林和吲哚美辛，但多于布洛芬。用于風(fēng)濕性和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎和各種類型風(fēng)濕性肌腱炎。氟比洛芬抗炎作用強(qiáng)而毒性低，氟比洛芬滴眼液用于眼科術(shù)后的炎癥反應(yīng)。無活性前體制成注射劑用于術(shù)后鎮(zhèn)痛和癌癥疼痛。,46,其他類:非選擇性COX

21、抑制劑,吡羅昔康解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕作用強(qiáng)。臨床用于風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。主要優(yōu)點(diǎn)是血漿t1/2長，可每日1次給藥。主要不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，低劑量時發(fā)生率為20%，其無活性前體安吡昔康應(yīng)用前景較好。美洛昔康對COX-2具有一定的選擇性?？寡鬃饔脧?qiáng)，胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較低，用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎。,47,其他類:高選擇性COX-2抑制劑,塞來昔布常用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎等，抗炎作用強(qiáng)，對血小板無影響，

22、極少誘發(fā)消化性潰瘍。尼美舒利很強(qiáng)的解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用，抗過敏、抗血小板聚集和抑制金屬蛋白酶合成等作用。適用于 “阿司匹林哮喘”者?？芍赂螕p傷，限制了其使用。,48,抗痛風(fēng)藥,痛風(fēng)是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂所引起的一種疾病，由于血中尿酸過多，尿酸鹽沉積于關(guān)節(jié)、結(jié)締組織及腎臟，引起粒細(xì)胞浸潤造成局部炎癥和疼痛。,痛風(fēng)與遺傳因素有關(guān)，也與日常飲食環(huán)境有關(guān)，如植物蛋白攝入不足，海產(chǎn)品，動物蛋白攝入過多，啤酒過量等。,49,抑制尿酸合成 ： 別嘌醇

23、 慢性痛風(fēng)促進(jìn)尿酸排泄 ： 丙磺舒抑制炎癥反應(yīng) ： 秋水仙堿、NSAIDs 痛風(fēng)急性發(fā)作,主要藥物,,,50,秋水仙堿抑制急性發(fā)作時的粒細(xì)胞浸潤，對急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎有選擇性消炎作用。對血中尿酸濃度及尿酸的排泄沒有影響，對慢性痛風(fēng)、一般性疼痛及其他類型關(guān)節(jié)炎無

24、作用。不良反應(yīng)較多，常見消化道反應(yīng)。中毒時出現(xiàn)水樣腹瀉及血便，脫水，休克；對腎及骨髓也有損害作用。,51,丙磺舒丙磺舒大部分通過腎近曲小管主動分泌而排泄，因脂溶性大，易被再吸收。尿酸通過腎近曲小管主動分泌，并可再吸收。丙磺舒抑制腎小管對尿酸的再吸收，增加尿酸排泄，可用于治療慢性痛風(fēng)。因無鎮(zhèn)痛及消炎作用，故不適用于急性痛風(fēng)。治療初期，加重痛風(fēng)，可多飲水并堿化尿液促進(jìn)尿酸排泄。,52,別嘌醇使尿酸生成及排泄都減少。臨床