藥物化學計算機輔助藥物設計

1、計算機輔助藥物設計原理與方法,計算機輔助藥物設計Computer-aided drug design，CADD就是利用計算機的快速計算功能、全方位的邏輯判斷功能、一目了然的圖形顯示功能，將量子化學、分子力學、藥物化學、生命科學、計算機圖形學和信息科學等學科交叉融合，從藥物分子的作用機制入手進行藥物設計,受體（receptor）是生物體的細胞膜上或細胞內的特異性大分子藥物小分子稱為配體（ligand）藥物在產(chǎn)生藥理作用時，配體首先

2、要分布到受體部位，并與受體結合,計算機輔助藥物設計,計算機輔助藥物設計受體與配體結合部位（binding site）是計算機輔助藥物設計的重點研究問題，一般只涉及受體中的幾個氨基酸殘基計算機輔助藥物設計就是利用計算機技術研究發(fā)現(xiàn)能夠與靶酶或受體結合的新的配體,合理藥物設計,藥物的活性是因一個藥物的小分子（配體，Ligand）和另一個較大的分子受體（Receptor）或酶（Enzyme），相結合產(chǎn)生 分子進入酶的特殊空穴（活性點），

3、與酶結合可干擾酶的催化作用，影響代謝，使疾病得到治療,5,研究內容,研究小分子和大分子的立體空間和化學結合作用 早期的研究者用示意圖和各種分子模型 直觀地表示小分子和大分子之間存在立體空間和化學結合作用,6,二氫葉酸還原酶的分子模型（1）,7,二氫葉酸還原酶的分子模型（2）,8,二氫葉酸還原酶的分子模型（3）,9,計算機輔助分子造型術的優(yōu)越性,在顯示器屏幕上建立三維化學分子結構模型 利用多年來計算化學（Calculationa

4、l Chemistry ）的成果在模型基礎上來計算各種分子的特性和分子間的相互作用 使用Chem-X分子造型軟件，根據(jù)X射線衍射解析分子結晶確定的原子的位置得到蛋白質分子的三維結構的模型,10,計算機輔助分子造型術的優(yōu)越性,在屏幕上隨心所欲地移動分子圍繞假定的軸旋轉翻轉并移向某個部位可使特定的鍵轉動 可以計算分子的性質 兩原子間的距離和角度，分子體積、表面積及分子形狀分子的電子特性、氫鍵、供體/受體或帶電基團的性質

5、研究分子間的相互作用，基團之間的結合等等,11,屏幕上隨意處理,利用圖示化的技術，化學家可在顯示器屏幕上隨意剪裁連接建造組合分子使之適應所作用的大分子 如：受體、酶和DNA,12,小分子和大分子結合的示意圖,13,計算機輔助藥物設計直接藥物設計（direct drug design）靶點或受體的三維結構已知間接藥物設計（ indirect drug design ）受體三維結構未知,直接藥物設計,全新藥物設計,基于靶

6、點結構的三維結構搜尋,模板定位法原則生長法分子碎片法動力學算法,間接藥物設計,3D－ QSAR,藥效基團模型的建立,基于藥效幾天模型的三維結構搜尋,假想受點點陣（HASL）分子形狀分析(MSA）比較分子場分析法（CoMFA）,活性類似物法(AAA)藥效基團模型法,距離幾何法（DG）等,一、直接藥物設計,幾個概念直接藥物設計（direct drug design） 首先從與生物活性有關靶點比如受體入手，闡明靶點的

7、功能、三維結構、內源性配基或天然底物的化學結構特征，以計算機輔助展示這些物質的受點，然后用各種方法得到選擇性作用于該部位的配基分子。,但知道受體的三維結構并不意味著就知道配基與受體作用的受點,是基于受體蛋白與小分子配基的互補結合，包括空間互補及疏水作用、離子鍵、氫鍵、電荷轉移等作用常用活性部位分析法(active site analysis,ASA)來分析配基分子中的原子或基團與受體作用的活性部位 它用一些簡單的分子或碎片

8、作為探針來探測配基分子活性部位可能的結合位置。典型軟件 GRID（Molecular Discovery Ltd.）,受點的確定,GRID簡介 GRID將受體的活性部位劃分為有規(guī)則的網(wǎng)格，把探針逐個置于每個網(wǎng)格點上，應用力場分析方法，計算探針原子(或基團)與已知三維結構的蛋白質分子表面之間的相互作用能，得出一系列能量值，負的能量值代表著探針與蛋白分子間的作用區(qū)域；根據(jù)探針的不同，可確定作用是屬哪一類型；確定

9、了受體的受點，按照空間互補作用和靜電互補作用相互關系，可以用來設計配基分子。,配基分子的設計方法： 基于靶點結構的三維結構搜尋 全新藥物設計,（一）三維結構搜尋,理論依據(jù) 受體的分子識別理論，即受體對配基的分子識別是配基的某些部位與受體的受點在性質上呈某種互補性，包括基團配置、電性、疏水性和空間排列。,三維結構搜尋（three－dimensional structure searching） 又稱數(shù)

10、據(jù)庫搜尋法或數(shù)據(jù)庫算法，是利用計算機人工智能的模式識別技術，把三維結構數(shù)據(jù)庫中的小分子數(shù)據(jù)逐一地與搜尋標準（即提問結構）進行匹配計算，尋找符合特定性質和三維結構形狀的命中結構（hits），從而發(fā)現(xiàn)合適的藥物分子。,基于靶點結構的三維搜尋設計新藥的要點,藥物作用的專一性取決于它只能選擇性地作用于靶點影響藥物作用專一性和選擇性的因素有藥物和靶點分子的理化性質，研究藥物－受體復合物能揭示藥物與靶點結合時精細的和復雜的分子間相互作用探究這些分

11、子間相互作用、并預測一個搜尋命中的藥物如何模仿天然配基對接于受體受點是基于靶點結構的三維搜尋設計新藥的要點。,對接（docking）,定義：是指受體和配基之間通過能量匹配和空間匹配而姓扈識別形成分子復合物，并預測復合物結構的操作過程對接常用于研究藥物和受體相互作用的模型，特別適用于受體的作用機制、空間配置等研究得較清楚的方面。對接可以手工進行，也可用軟件自動完成對接是三維結構搜尋的基礎,手工對接： 是根據(jù)操作者的經(jīng)驗，

12、在計算機上通過顯示的圖像從不同方向作受體和藥物的分子對接，然后經(jīng)能量優(yōu)化，得到復合物的結構自動對接 一般過程：先在受體找出空穴，定出表面，再將配基置于空穴，根據(jù)受體受點與藥物的性質和形狀的互補性，調整受體受點或藥物的構象，計算對接時各各取向的受體－藥物相互作用能量，進行分子動力學模擬，求得復合物的全局最優(yōu)結合構象，即得到最佳的對接,1、通過三維結構搜尋，有望尋找到與受體受點性質和形狀互補的、與已知活性化合物類似的配基，也有

13、可能尋找到與已知活性分子結構炯然不同的新的結構類型——三維搜尋為設計新型先導化合物提供了又一種方法,三維結構搜尋的特點,2、三維結構搜尋方法可以在實驗藥理篩選之前為數(shù)據(jù)庫中的分子作生物活性的可能性預報，這其實是進行計算機輔助藥物篩選（computer－aided screening）計算機輔助藥物篩選也稱虛擬篩選（virtual screening）——它以酶、受體等生物大分子三維圖像代替生物樣品，以數(shù)據(jù)庫化合物結構代替化合物樣品，

14、以對接代替藥理體外篩選(screening in vitro),計算機輔助藥物篩選又可稱為計算機篩選（screening in silico）計算機試驗篩選選出有效的化合物結構，再用藥物體外試驗篩選，可大大減少合成化合物的數(shù)量，提高藥物篩選命中率,三維結構搜尋的特點,3、三維搜尋得到的化合物都是已知的，比如FCD-3D（Fine Chemicals Directory－3D，三維精細化學品錄），數(shù)據(jù)庫中的每個化合物都是商品，從而可不

15、必在實驗室合成，直接購得進入生物測試階段，縮短了藥物開發(fā)的時間，提高了效率。,三維結構搜尋的特點,三維結構搜尋的缺點 不能很好地對形狀合適的分子進行結構、性質的調整和改造，使之完全與受體相匹配。,因此常在此基礎上對基于生物活性的命中結構進行結構優(yōu)化,直接和間接藥物設計的三維結構搜尋方法示意圖,三維結構搜尋的基本要素：三維結構數(shù)據(jù)庫搜尋標準搜尋方法,基于靶點結構的三維結構搜尋（直接藥物設計）和基于藥學基團模型的三維

16、結構搜尋（間接藥物設計）所用的三維結構搜尋方法是大致相同的。,三維化學結構數(shù)據(jù)庫,三維化學結構數(shù)據(jù)庫中三維活性信息來源于試驗測定數(shù)據(jù)和理論計算數(shù)據(jù)；實驗測定方法包括X射線晶體學和NMR等常用的晶體結構數(shù)據(jù)庫 小分子的劍橋結構數(shù)據(jù)庫（CSD）和大分子的美國布魯克海文國家實驗室蛋白質數(shù)據(jù)庫(PDB）理論計算數(shù)據(jù)通過量子力學、分子力學、分子動力學等計算技術來研究分子的三維結構和優(yōu)勢構象,一些商品化軟件,結構轉換程序CONCO

17、RD（美國Pearlman等人開發(fā)） 可迅速地將二維結構表達式自動轉換為低能構象式，通過CONCORD轉換，得到FCD-3D等三維結構數(shù)據(jù)庫其他結構轉換軟件WIZARD/COBRA、Flexibase、Poling、CORINA、Chem-X、MOLGEO、AIBA和MIMUMBA等,搜尋標準,進行三維搜尋必須要有合理的搜尋標準（searching criteria）搜尋標準，也就是詢問條件或提問結構（query），它是用與

18、受體受點相互作用的藥效基團單元的結構特征及它們之間的空間關系說明所組成的三維結構,詢問條件提出的兩種方法,受體結構已知，可直接根據(jù)受體受點的性質和形狀反推出互補性配基的特征結構及空間構象（藥效基團模式圖），以此來定義搜尋配基的詢問條件；受體結構未知，可根據(jù)一組活性配基的藥效基團模式圖或3D－QSAR分析，定義出詢問條件,詢問條件,常采用三點藥效基團，也采用四點藥效基團，甚至五點藥效基團點數(shù)的選擇首先處決與初步QSAR研究，觀察藥效基

19、團主要有哪些作用點通常將不重要的作用點除去，以避免因點數(shù)太多而引起的計算量劇增以及條件過于苛刻而漏篩。,藥效基團連接圖,HIV－1整合酶抑制劑的四點藥效基團模型,血管緊張速轉化酶抑制劑藥效基團,例：詢問條件的構成,三維結構搜尋的搜尋算法,搜尋過程是一個連續(xù)的多步驟的過程，一般包括初篩、幾何搜尋和柔性構象搜尋3個步驟。搜尋軟件：1997年第一個三維結構搜尋軟件MOLPAT問世；現(xiàn)有的一些程序軟件： SOLON，CAVEA

20、T，MACCS-3D，DOCK，Sybyl/Docking，Autodock，F(xiàn)lexX,FlexiDock，3DSEARCH，ALADDIN，ISIS/BASE，Chem-X，SYBYL－3DB Unity和Catalyst,搜尋方式分類： 三維幾何搜尋 三維相似性搜尋 柔性構象搜尋 大分子三維結構搜尋,（1）三維幾何搜尋,就是按分子的詢問條件即三維幾何特征進行三維結構搜尋先用簡單的詢問條件對

21、數(shù)據(jù)庫結構進行預篩選，篩去大部分（95％以上），不滿足三維限制條件的化合物，對初篩合格的分子再用三維幾何限制條件來逐條驗證是否符合必需的三維幾何特征，搜尋到所需要的分子。,（2）三維相似性搜尋,分子相似性（molecular similarity） 是比較一個分子與另一個分子相似性程度的定量尺度，其值以相似性指數(shù)表示。三維相似性搜尋（three－dimensional similarty search），用戶指定一個化合物作為詢

22、問條件，搜尋與其結構相似的分子，得到按與詢問條件相似性遞減順序排列的一系列結構。特點： 這個過程比常規(guī)的三維結構搜尋的限制要少，分子并不需要與受體受點相匹配，只要相似即可，結構相似的分子往往能具有相似的活性特征,（3）柔性構象搜尋,由于受體是柔性的大分子，它可通過自身的構象變化，開啟或關閉與其他分子結合的受點，從而控制機體內的生物反應受體與配基的結合常伴有構象變化，即所謂的誘導契合。柔性配基在與受體結合時也會發(fā)生構象的改變

23、，這樣就必須使用柔性詢問條件,柔性詢問條件比剛性詢問條件復雜,數(shù)據(jù)庫中的三維結構只儲存了一個固體狀態(tài)的（X射線晶體學數(shù)據(jù)）或者日夜狀態(tài)的（NMR數(shù)據(jù)）低能構象而低能構象與受體結合構象往往并不一致每個結構在數(shù)據(jù)庫的三維結構搜尋只能檢出許許多多的構象式的一種，而這種構象式并不一定就是藥效構象因此只有作柔性對接，即考慮到分子的生物活性構象，采用柔性構象搜尋，才能在搜尋化合物低能數(shù)據(jù)庫時，命中其他也能符合構象要求的化合物,能進行軟性搜尋的

24、軟件：,DOCK可協(xié)同三維幾何搜尋進行柔性搜尋其它： MACCS-3D， SYBYL－3DB Unity，Chem DBS-3D和3DFS（中國科學院化工冶金研究所計算機化學開放實驗室）,（4）大分子三維結構搜尋,對大分子（主要是蛋白質）的三維結構搜尋還處于起步階段常采用三維相似性搜尋方式搜尋蛋白質數(shù)據(jù)庫根據(jù)構成蛋白質骨架的Cα原子和二級結構因素，如α螺旋，β折疊及其之間的舉例和角度，在數(shù)據(jù)庫中識別其共有特性，搜尋出相

25、似的蛋白質,蛋白質三維搜尋程序：,POSSUM和PROTEP能根據(jù)α螺旋，β折疊進行三維搜尋,（二）全新藥物設計,全新藥物設計（de novo drug design）亦翻譯成從頭設計，也可稱為三維結構生成或從頭構造法它根據(jù)受體受點的空間結構和性質要求，直接借助計算機自動構造出形狀和性質互補的新的配基分子三維結構由于它能提出結構全新的具有啟發(fā)性的先導化合物，故謂之全新或從頭設計,特點,是一種直接藥物設計方法，從理論上講這一方法

26、考慮了受體與配基之間相互作用的優(yōu)勢和穩(wěn)定性，要比數(shù)據(jù)庫中搜尋的結構要好，而且得到的先導化合物結構可能是全新的，不被任何人的偏見所干擾,全新藥物設計的歷史,全新藥物設計的思想和方法是在近十幾年才出現(xiàn)的1989年Lewis和Dean用自動模板定位進行藥物設計；1991年Nishibata和Itai提出了基于受體結構的自動原子生長法；同年Moon和Howe提出了基于受體結構的分子碎片法的概念這些方法出現(xiàn)時間并不長，但發(fā)展非常迅速，顯

27、示出極大的優(yōu)越性，并開發(fā)了不少相應的軟件工具,全新藥物設計的方法,出發(fā)點是受體受點與配基之間的互補性在受體的受點配上基本構建塊（building block），然后通過數(shù)據(jù)庫的搜尋和計算，在構建塊上安置合適的原子或原子團，得到與受體的性質和形狀互補的真正的分子。,全新藥物設計的方法分類,模板定位法原子生長法分子碎片法,模板定位法,模板定位法（automated molecular template－directed drug de

28、sign）最早由Lewis在1989年提出該法先在受體的受點用模板構建出一個形狀互補的三維分子骨架，再根據(jù)受體的性質把分子骨架轉化為具體的分子結構這一過程的前一步稱為一級結構生成，第二步稱為二級結構生成,模板定位法全新藥物設計過程示意圖,原子生長法,原子生長法（autobuild）由Nishibata等提出是根據(jù)靶點的性質，如靜電、氫鍵和疏水性等，逐個地增加原子，配上與受點形狀和性質互補的分子，也就是說基本構建塊是原子在原子庫中

29、含有原子生長所需要的各種類型的原子，如sp3雜化碳、芳香碳（sp2）、羰基氧（sp2）、羥基氧（sp3）、氨基氮（sp3）等；還有各種類型的化學鍵，如單鍵、雙鍵、三鍵、芳香鍵、酰胺鍵等,分子碎片法,分子碎片法（molecular fragment approach）又稱化學數(shù)據(jù)庫算法或片段連接算法，最早由Moon等人在1991年提出該法應用的基本構建塊為碎片，每個碎片由單一官能團（如羥基、羰基或苯環(huán)等）構成根據(jù)各碎片的連接增長的方式

30、不同，可分為碎片連接法和碎片生長法,碎片連接法,碎片連接法（linked－fragment approach或fragment connection methods）首先要有儲存有各種碎片的碎片庫和各種連接子（linker）的連接子庫連接子有－CH2-、－CH2CH2－、－CH2CH2CH2－、－CH=CH－、-COO－、-CONH-、-O-等,操作,先在受體的受點區(qū)域產(chǎn)生網(wǎng)格，用探針原子分析受點的表面性質，如疏水、氫鍵、靜電、范德華

31、力等性質，根據(jù)性質的不同，將受點區(qū)域劃分為不同的能容納一個碎片的子區(qū)域，如氫鍵供體、氫鍵接納體、脂肪疏水、芳香疏水和靜電作用區(qū)等然后搜尋碎片庫，找到形狀和性質符合要求的碎片，對接上去。再搜尋連接子庫，形狀合適的連接子將各子區(qū)域的碎片連接起來，就可以得到一個完整的分子對產(chǎn)生的一系列分子用分子力學計算進行結構優(yōu)化，挑選出最好的幾個結構供下步研究,碎片連接法的軟件：,CAVEATSPLICEHOOKNEWLEADPRO-LIG

32、AND等,碎片生長法,碎片生長法（fragmentbuild）類似于原子生長法它在受體受點上根據(jù)性質、形狀的要求，以碎片而不是原子逐個地生長來構建成一個分子,操作,碎片生成的起始點可以是受點上指定的種子原子，也可以是核心碎片核心碎片是連接在受點上能量合適的碎片，可以從碎片庫中得到，或選擇配基分子中的一個片斷然后根據(jù)作用能量的大小生長出一個一個的碎片，最后得到一個完整的分子從分子力學優(yōu)化所得到的一系列結構中挑出合理的幾個結構作進一

33、步研究,特點 由于分子碎片法是以化學上合理的碎片作為設計的基本定位，所得到的新分子在結構上被接受，所以這一方法成為當前全新藥物設計的主流,軟件,LUDI，LEAPFROG,SPROUT,CLIX,GROW,SPLICE,GROMOL和GEMINI等,SAR by NMR法,1996年以Abbott實驗室S.W.Fesik為首的科學家在一系列論文中報道了核磁共振法構效關系研究方法設計產(chǎn)生新藥,該方法的基本思想,先測得15N標

34、記的受體蛋白的一組1H－15N2D HSQC數(shù)據(jù)并找出相關關系然后在各等分量受體溶液中加入各種配基如果配基與受體不能作用，則HSQC譜保持不變；如果配基與受體結合，則會改變之間的局部化學環(huán)境，1H-N15相關譜圖將會發(fā)生化學位移的變化一般化學位移變化越大，反映出配基與受體活性部位的結合越緊密、作用越強。從活性位移的變化與配基結構的對應關系，可以得到受體的活性部位圖形。,用SAR by NMR法產(chǎn)生配基的過程,先用NMR方法篩選結

35、合于15N標記受體各相鄰受點的小分子，一旦篩選出能有效結合的分子，則繼續(xù)對其類似物作篩選改變分子的濃度，用2DHSQC譜作為結合常數(shù)的參數(shù)，得出構效關系根據(jù)分析結果，優(yōu)化與受體的結合將若干個小分子化合物片段結構互相連接，并測得受體與配基的復合物3D結構作結合能預測最后人工合成出這一連接而成的新的化合物。,SAR by NMR法產(chǎn)生配基的例子,其他方法,Pearlman和Murcko在1993年提出的動力學算法（dynamic a

36、lgorithm），又稱原子填充法（atom filling）基于三維結構搜尋的全新藥物設計（three－dimensional structure searching based de novo drug design）蒙特卡洛全新配基生成（Monte Carlo de novo ligand generator，MCDNLG）,二、間接藥物設計,在受體三維結構未知的情況下，可采用間接藥物設計（indirect drug desi

37、gn）結構相似、作用類型相同、活性大小不一的一系列配基，可能會有共同的結構基礎，它們能與同一受體的受點作用；因此可以在一系列配基的結構基礎上，尋找它們共同的藥效基團這是一種間接的藥物設計方法包括3D-QSAR方法、建立藥效基團模型的方法以及在此基礎上的三維結構搜尋方法,3D-QSAR方法,Three－dimensional quantitative structure－activity relationships將藥物的理化參

38、數(shù)和三維結構參數(shù)與藥效擬合出定量關系，再以此關系設計新的化合物。,藥效基團模型方法,Pharmacophore modeling是對一系列活性化合物作3D-QSAR分析研究，并結合構象分析總結出一些對活性至關重要的原子和基團以及空間關系，反推出與之結合的受體的立體形狀、結構和性質，推測得到靶物質信息，即得到虛擬受體模型（pseudoreceptor model），以此來設計新的配基分子,3D-QSAR方法和藥效基團模型方法是密不可分的

39、，由于藥效基團模型中包含了藥物和受體結合的三維結構信息，因此3D-QSAR方法不僅能優(yōu)化化合物的結構，還能設計出新的先導化合物,基于藥效基團模型的三維結構搜尋方法,Phamarcophore based three－dimensional structure searching是以藥效基團模型為搜尋標準（即提問結構）來搜尋小分子三維結構數(shù)據(jù)庫，得到新配基分子該法是在3D-QSAR方法和藥效基團模型方法的基礎上，應用三維結構搜尋方法的

40、間接藥物設計,活性類似物法,Active analogue approach，AAA由Mashall于1979年提出又稱共同模板假設（common template hypothesis）或共同構象假設（common conformation hypothesis）,這一方法從一組不同結構和生物活性的配基的低能構象中抽提出關鍵的特征，即指定出分子之間對應的重要基團，進行各配基構象的重疊，使每個分子盡可能處于低能構象，關鍵特征盡可能重

41、疊在一起，經(jīng)反復疊合，找到最佳的重疊構象從這些重疊構象的范德華力表面推測得到假設的同一受體受點作用所必需的空間結構，而無活性化合物的總體積代表著受體中的“禁區(qū)”，即該部位已被受體的殘基占據(jù)，而不能容納配基這樣就能間接地得知受體的三維作用受點,假想受點點陣,1998年，Doweyko提出一種稱為假想受點點陣（hypothetical active site lattice，HASL）的3D-QSAR模型該方法先計算出相似或不同類型配

42、基構象的最小能量，并將整個分子置于一個規(guī)則、正交的三維網(wǎng)格，由用戶指定一個理化性質，比如疏水性或電子密度等加于三維網(wǎng)格中作為第四維，將每個分子的生物活性值相對應點陣的所有點平均，得到假想的受點點陣模型對某一分子而言，其對應的分子點陣與復合點陣所共享點的局部活性的加和，即為該分子的預測活性,距離幾何法(distance geometry,DG),1977年，由Crippen開創(chuàng)，又稱距離映射法（distance map）的基于藥效基團模

43、型的三維結構搜尋方法基本觀點：藥物－受體的相互作用是通過藥物的活性基團與受體受點相應的結合點直接作用而發(fā)生的，藥物的活性大小與藥物和受體結合點的結合能大小有關，通過選擇合理的受體結合點分布模型和藥物分子的結合模式，建立起與藥物活性基團和受體結合點類型相關的能量參數(shù)，以此定量預測其結合能，進而推知藥物的作用強度。,操作時先構造出一個配基的大致3D模型，并選擇最低能量的構象，求得一個表示分子內兩個原子或基團距離的矩陣，并定出上下限，用這樣

44、一個由若干個分子內兩點間舉例構成的空間矩陣來表示整個分子在受體的受點設置一系列空間點，分成空的（配基點可以進入并與受體作用）和滿的（空間已被受體原子占領，配基點不能進入）兩種，然后進行搜尋，即可尋找出藥物的活性基團與受體受點相結合的模型利用結合能參數(shù)搜尋結合最佳的結合模式，計算出結合能，即可預測新化合物的生物活性。,操作方法,分子形狀分析,molecular shape ananlysis，MSA是Hopfinger在1980年發(fā)

45、表的一種3D-QSAR研究方法。MAS認為柔性分子可以有多種構象，因此有多種形狀，而受體對所能接受的配基的形狀是有要求的，所以分子的活性就與配基分子形狀對受體腔的適應能力有關MAS使用一些可以表達分子形狀的參數(shù)，如以體系參照分子的重疊體積、分子勢能積分差異等作為變量，經(jīng)統(tǒng)計分析求出QSAR關系式。,MAS把經(jīng)典Hansch分析的變量擴展到包含分子三維結構的形狀參數(shù)，使QSAR關系式更精確，同時也為研究藥物－受體作用模型提供參考,CA

46、SE方法,Computer automated structrue evalution，CASE由Klopman提出基本思路： 先對所有化合物分子以Klopman線性符合作結構編碼，把化合物的編碼及其生物活性數(shù)據(jù)儲存在數(shù)據(jù)文件中；再以程序自動地把分子分為若干個碎片，從有生物活性化合物中得到的碎片作為有活性的，而無生物活性化合物中得到的碎片則作為無活性的，形成一個分子碎片的數(shù)據(jù)庫；然后用回歸法對碎片和生物活性進行相關性分析，

47、建立定量關系式，并以此對新化合物進行定量預測。以新化合物對定量模型作更新、修正，可提高模型的精度。,比較分子場分析法,又稱比較分子力場分析法或稱比較分子場分析法（Comparative molecular field analysis，CoMFA），1988年提出分子藥理學研究表明，引起生物學效應的藥物分子與受體的相互作用大多是一種可逆的非鍵合作用，如范德華力、靜電相互作用（庫侖作用）和氫鍵，這些非鍵合作用可以用分子的勢場來描述。這樣

48、在不了解受體三維結構的情況下，研究這些藥物分子周圍3種作用勢場的分布情況，把它們與藥物分子的生物活性定量地聯(lián)系起來，用以推測受體的某些性質，并可依建立起作用模型來設計新的化合物，定量地預測其活性強度。,CoMFA要點,該法假定配基與受體的結合是非共價鍵結合的，兩者的親和力或配基的生物活性與配基分子周圍的空間立體場或靜電場有關（立體場用Linnard－Jones位能計算，靜電場用Columb位能計算）將分子的勢場對應至網(wǎng)格點上表示分子周

49、圍的環(huán)境，再在勢場基礎上來比較分子，分析其與活性之間的關系能同時用于非同系化合物的結構與活性分析,CoMFA操作過程,（1）構建出分子的三維結構，以分子力學和量子化學計算被研究化合物的優(yōu)勢構象，按照合理的重疊規(guī)則和根據(jù)對藥效圖形的推測和判斷，把這些分子三維結構重疊在一個包容全部化合物分子的空間網(wǎng)格（grid或lattice）上。文獻中重疊規(guī)則的選用：第一種是如果知道作用機制，可用已知的活性構象作為模板，其他分子與之重疊；第二種用

50、AAA法對一系列分子進行系統(tǒng)搜尋，找出它們的共同構象，從而確定其活性構象第三種直接用活性最高的分子作模板，其他分子與之重疊,（2）選擇一個合適的探針原子、基團或分子，在空間網(wǎng)格上逐點移動，每行進一個步長（一般0.04～0.2nm）均計算出探針與化合物的相互作用能，以確定化合物分子周圍各種作用力場的空間分布。,（3）數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析 由于網(wǎng)格點的數(shù)目比化合物的數(shù)目，即生物活性樣本數(shù)目大得多，因此采用偏最小二乘法（PLS）進行回歸，以克服自

51、變量數(shù)目大大超過因變量數(shù)目所帶來的問題；通過交叉驗證（cross validation）和因子分析（FA）建立起3D-QSAR方程。,為使3D－QSAR方程有較好的回歸效果，一般樣本數(shù)是變量數(shù)的5倍以上,如有35個化合物，則可以選取6～7個參數(shù),（4）用得出的3D－QSAR預測未知物的活性，計算某一新化合物分子周圍的力場分布，輸入到該模型中。如果不正確，則重復步驟（2）和（3），直到得出具有最佳預測功能的3D-QSAR。,CoMFA

52、方法操作示意圖,藥效基團模型法,Pharmacophore perception是對一系列活性化合物進行3D-QSAR，并結合構象分析，得出該類藥物的藥效基團模型運用三維活性預測專家系統(tǒng)Apex-3D（Activity Prediction Expert System，Biosym公司），能自動識別生物活性分子中的藥效基團,該方法分步,（1）根據(jù)化合物的活性將其分類（2）在整個構象空間中搜索最低能量構象，對得到的所以構象進行能量最

53、小化，尋找出最低能量構象；建立分子的三維藥效基團模型，然后計算出用于識別藥效基團的各種電性性質、疏水性質和體積性質描述符，如芳香環(huán)中心，親脂區(qū)域、電子和氫鍵供體和接納體性質、HOMO和LUMO能量指數(shù)以及摩爾折射率等,（3）識別出屬于同一活性級別所以化合物的共同結構模式，并統(tǒng)計它在各個活性級別化合物中出現(xiàn)頻率，由此計算出用于確定藥效基團的統(tǒng)計參數(shù)（4）基于具有同種藥效的藥物很可能作用于同一受體的學說，疊加具有同一藥效基團的分子，并進行