基于中藥資源的計算機輔助藥物分子設(shè)計.pdf

1、近年來,隨著越來越多的天然產(chǎn)物成功地通過FDA認證而上市,中藥(Traditional Chinese Medicines,TCMs)作為天然產(chǎn)物的重要組成部分,在現(xiàn)代藥物研發(fā)中受到了越來越多的關(guān)注和重視。中藥用于治療疾病的主要形式是通過含有多種中草藥植物的中藥復(fù)方來實現(xiàn)的,因此人們普遍認為,中草藥可以作為藥物研發(fā)很好的類藥化合物來源。從傳統(tǒng)中草藥中尋找到相關(guān)靶點的潛在活性化合物并確定其藥理活性已經(jīng)成為制藥公司藥物開發(fā)的一個重要途徑。人

2、們對基于中草藥資源的藥物研發(fā)已經(jīng)做過了大量的嘗試和研究,但我們對中草藥化合物的分子的性質(zhì)、結(jié)構(gòu)以及成藥性特征還缺乏深入的了解。此外,相比較于西藥治病理論,大部分中草藥治療疾病的機制都還不夠清晰,能否從分子水平闡述中草藥治療相關(guān)疾病的作用機制是非常重要的研究課題。最后,如何從中草藥化合物中篩選得到相關(guān)靶點的潛在活性化合物也是一個熱點研究方向。
　　本論文系統(tǒng)開展了基于中草藥有效成分的計算機輔助藥物分子設(shè)計研究。首先,我們系統(tǒng)比較了藥

3、物數(shù)據(jù)庫MDDR、非藥數(shù)據(jù)庫ACD和中草藥化合物數(shù)據(jù)庫(TCMCD)中化合物的物理化學(xué)性質(zhì)以及結(jié)構(gòu)特征的差異。結(jié)果表明,相比MDDR和ACD,TCMCD中的化合物性質(zhì)分布更為廣泛并且結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜和新穎。同時,我們發(fā)現(xiàn)基于簡單性質(zhì)的類藥性預(yù)測規(guī)則預(yù)測能力較差。為了對中草藥化合物的類藥性進行定量評價,我們用機器學(xué)習(xí)方法,包括樸素貝葉斯和遞歸分割方法,構(gòu)建了精確的類藥性定量預(yù)測模型。結(jié)果表明,基于分子理化性質(zhì)描述符構(gòu)建的類藥性模型的預(yù)測精度較

4、低,而引入了分子指紋描述符后,類藥性模型的預(yù)測精度有了較大的提升。同時,我們發(fā)現(xiàn)類藥性模型的預(yù)測能力與訓(xùn)練集的大小以及構(gòu)成有著直接的關(guān)系,用所構(gòu)建的最為可靠的類藥性模型對中草藥化合物數(shù)據(jù)庫進行了類藥性的評價,超過60％的中草藥化合物被預(yù)測為類藥,表明TCMCD從統(tǒng)計上講是類藥的,可以作為藥物研發(fā)的一個很好的類藥化合物來源。
　　中藥治療疾病主要是通過由多種中草藥植物所組成的中藥復(fù)方的形式發(fā)揮作用,因此,由大量中藥有效成分構(gòu)成的中藥

5、復(fù)方的治療疾病的機制很不清晰。為了從分子水平闡述中草藥復(fù)方治療疾病的機制,我們以治療Ⅱ型糖尿病中藥復(fù)方為例進行研究。首先,收集已知治療Ⅱ型糖尿病的中藥復(fù)方中含有的有效成分化合物以及與Ⅱ型糖尿病相關(guān)的靶點。隨后采用分子對接、藥效團映射以及機器學(xué)習(xí)的方法篩選出各靶點的潛在活性化合物。通過構(gòu)建潛在活性化合物和靶點的相互作用網(wǎng)絡(luò),從一定程度上揭示了中草藥復(fù)方治療Ⅱ型糖尿病的機制:中藥復(fù)方中的大部分有效成分只能跟單一靶點形成相互作用,構(gòu)成治療Ⅱ型

6、糖尿病的主要作用力,其次,中藥復(fù)方中的少部分化合物能和多個Ⅱ型糖尿病相關(guān)靶點作用,發(fā)揮治療糖尿病的次要作用,協(xié)同增強治療糖尿病的效果,最后,中草藥中的部分化合物不與Ⅱ型糖尿病相關(guān)靶點形成直接的相互作用,而是通過其他的一些藥理活性,如去自由基功能/抗氧化能力、抗菌能力來協(xié)助治療糖尿病及其并發(fā)癥。所得到的這些結(jié)論能夠較好的與經(jīng)典中醫(yī)藥治病理論“君臣佐使”相吻合。
　　為了從中草藥化合物數(shù)據(jù)庫TCMCD中篩選得到相關(guān)靶點理想的潛在活性化

7、合物,我們以激酶靶點ROCK1為例展開研究?？紤]到蛋白柔性對虛擬篩選結(jié)果的影響,我們用機器學(xué)習(xí)方法整合ROCK1靶點多個復(fù)合物結(jié)構(gòu)所得到的分子對接和藥效團模型的預(yù)測結(jié)果,構(gòu)建了新穎的并行虛擬篩選策略并對其預(yù)測能力進行了評測。研究結(jié)果表明,相比較于基于單個復(fù)合物結(jié)構(gòu)的分子對接或藥效團模型的預(yù)測結(jié)果,整合的虛擬篩選策略更為可靠。隨后,用構(gòu)建的并行虛擬篩選策略對中草藥化合物數(shù)據(jù)庫進行了虛擬篩選,得到了53個結(jié)構(gòu)新穎的ROCK1潛在活性化合物。