人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則

1、人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則20032003年0303月2020日發(fā)布發(fā)布一、序言體細胞治療是指應用人的自體、同種異體或異種（非人體）的體細胞，經(jīng)體外操作后回輸（或植入）人體的治療方法。這種體外操作包括細胞在體外的傳代、擴增、篩選以及藥物或其他能改變細胞生物學行為的處理。經(jīng)過體外操作后的體細胞可用于疾病的治療，也可用于疾病的診斷或預防。體細胞治療具有多種不同的類型，包括體內(nèi)回輸體外

2、激活的單個核白細胞如淋巴因子激活的殺傷細胞（LAK）、腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）、單核細胞、巨噬細胞或體外致敏的殺傷細胞（IVS）等等；體內(nèi)移植體外加工過的骨髓細胞或造血干細胞；體內(nèi)接種體外處理過的腫瘤細胞（瘤苗）；體內(nèi)植入經(jīng)體外操作過的細胞群如肝細胞、肌細胞、胰島細胞、軟骨細胞等等。由于體細胞治療的最終制品不是某一種單一物質(zhì)而是一類具有生物學效應的細胞，其制備技術和應用方案具有多樣性、復雜性和特殊性，因此不能象一般生物制品那樣制訂出

3、適合于每一種方案的具體標準，本指導原則只提出一個共同的原則，具體的申報資料和應用方案應根據(jù)本技術指導原則加以準備、申請和實施。對每個方案的整個操作過程和最終制品必須制定并嚴格執(zhí)行（實施）標準操作程序，以確保體細胞治療的安全、有效。二、申報資料（一）體細胞治療制劑的名稱、選題目的與依據(jù)、國內(nèi)外研究現(xiàn)狀或生產(chǎn)使用情況1申請表2體細胞治療制劑的名稱及命名依據(jù)3選題的目的和立題依據(jù)4國內(nèi)外有關該制劑的研究現(xiàn)狀、生產(chǎn)及臨床應用情況（包括專利查詢情

4、況）5臨床應用的風險性評估（二）體細胞的采集、分離和檢定1體細胞類型和供體的情況（1）體細胞類型須指出細胞來源是屬于自體、同種異體、異種還是細胞系。必須提供細胞的組織來源及細胞類別的確證資料，其中包括形態(tài)生化或表面標志等。（2）供體若體細胞來源于同種異體，需說明供體的年齡、性別，供體必須符合國家對獻血員的要求，并提供測試的方法及符合條件的依據(jù)。供體必須經(jīng)過檢驗證明HBV抗原、抗HCV、抗HIV12、梅毒抗體、細菌、霉菌均為陰性，必要時需

5、說明供體的既往病史、家族史等臨床資料。對于那些需通過激活體內(nèi)免疫功能發(fā)揮作用或需體細胞在體內(nèi)長期存活的體細胞治療項目，除ABO血型外，還必須對供體做HLAI類和II類分型檢查，并證明與受體（病人）相匹配，同時提供檢測方法和依據(jù)。若體細胞來源于動物，必須提供動物的來源，遺傳背景，健康證明（如重要病原體，包括人畜共患疾病的病原體），飼養(yǎng)條件，應用此類體細胞的必要性和安全性。（3）細胞系若采用細胞系進行體細胞治療，應按國家相關規(guī)定進行主細胞庫

6、、種子細胞庫及生產(chǎn)細胞庫三級細胞庫的建立及管理。應詳細記述細胞的來源、鑒別標志、保存、預計使用壽命，在保存和復蘇條件下穩(wěn)定性的依據(jù)。生產(chǎn)細胞庫不應含有可能的致癌因子，不應含有感染性外源因子，如細菌、霉菌、支原體及病毒。2體細胞的采集生產(chǎn)部門對制備工藝流程應有詳細的標準操作程序和適時修訂的程序。收獲時應保留細胞及培養(yǎng)基樣品，供檢定用。若細胞培養(yǎng)技術有改進，則應評估對細胞得率、生物學效應、均一性及純度的影響。應敘述保證細胞批同一性和防止交叉

7、污染的質(zhì)量控制系統(tǒng)，以及適用于長期培養(yǎng)時定期進行的和在體外培養(yǎng)后輸注前對所有培養(yǎng)物進行的質(zhì)量控制系統(tǒng)。3質(zhì)量控制應對所有成份分離、培養(yǎng)及最后處理細胞所用的器具進行質(zhì)量控制。各種成份都應進行同一性及污染物檢查。有生物活性的成份還應進行功能檢定。批記錄應予保存，該記錄應反映制備每批體細胞的所有步驟，記載每一成份的批號及所有檢定結果。（四）體細胞制劑的檢定與質(zhì)量控制各批體細胞的檢定包括為驗證操作過程對最初數(shù)批體細胞所進行的檢定及在操作過程做任

8、何改變后進行的檢定，以及確定安全性和生物學效應等對每批體細胞所進行的檢定，應依據(jù)實施方案制定合格標準。1每批體細胞的檢定（1）得率及存活率：于回輸前應進行體細胞得率及存活率檢定。（2）每批細胞來源的確認：應注明供者的來源并加以標記或確定批號。（3）無菌試驗：每批培養(yǎng)的體細胞在患者輸注前均應進行無菌試驗。建議在培養(yǎng)開始后3～4天起每間隔一定時間取培養(yǎng)液樣品，包括患者回輸前24小時取樣，按現(xiàn)行版《中國藥典》生物制品無菌試驗規(guī)程進行。在患者使

9、用前，取培養(yǎng)液及或沉淀物用丫啶橙染色或革蘭染色，追加一次污染檢測。進行長期培養(yǎng)的體細胞，應進行支原體檢查。對大多數(shù)自體體細胞產(chǎn)品而言，有效期很短，因此有些試驗（如支原體檢測）可能對制品的應用來說耗時太長，但每批制品的留樣檢測是必需的，其結果可以為制品的質(zhì)量控制提供完整資料。雖然單個病人應用的體細胞不會等到檢測完成后再回輸，但是如果留樣發(fā)現(xiàn)陽性結果或發(fā)現(xiàn)幾次陽性結果后，應及時對生產(chǎn)過程進行檢查。如果在體細胞制備的早期發(fā)現(xiàn)有污染的情況，應終

10、止該批體細胞制品的繼續(xù)制備。如果某些檢測結果在制品應用時還無結果，應說明可獲得結果的時間。（4）體細胞的純度與均一性在體細胞回輸前，應證明其純度和均一性已達到可應用水平。對于經(jīng)過數(shù)代培養(yǎng)的體細胞應進行細胞的鑒定及無污染檢查，以保證未被其他類型細胞污染或取代。對于體細胞體外操作中所用的非人用成份應測定其成品中的含量，并制定相應的限量指標。（5）生物學效應如有可能，應盡量檢測每批體細胞的生物學效應，例如體細胞具有的某種生物學功能，分泌某種產(chǎn)