病毒感染相關(guān)疾病

1、EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV ）,Epstein和Barr于1964年從非洲兒童惡性淋巴瘤(Burkitt’s lymphoma)細胞培養(yǎng)中最早發(fā)現(xiàn)皰疹病毒γ亞科，外層有囊膜,囊膜內(nèi)是核衣殼，它是20面體，有160個殼粒， 最內(nèi)層為大分子的雙鏈DNA主要侵犯B細胞,病例—1.,1歲2月，男童急性起病，病史16天主要表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)熱、皮疹（入院前3天），抗生素治療無效。查體：雙下肢充血性粟粒樣皮疹，雙

2、側(cè)頜下、腹股溝處可觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，大者2×2cm，咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，未見分泌物，心肺未見明顯異常，腹膨隆，觸軟，肝肋下5cm，質(zhì)韌，脾肋5cm可及，余（-）,輔助檢查血常規(guī)：WBC 15-20×109/L，淋巴80.2~91.8%，Hb 88g/L，PLT 11.4×109/LCRP 20.68mg/L；ESR：正常；血Mp：陰性肥達氏試驗：均陰性肝功：ALT 259 U/L，AST 26

3、1 U/L，白蛋白23.1g/L Ig系列：IgA 2.94g/L，IgG 9.74g/L，IgM 1.55g/L補體系列：均正常肺CT：左下肺少許浸潤病變-肺炎，雙肺胸腔積液腹B超：肝脾大，膽囊壁增厚， 余陰性,診斷,傳染性單核細胞增多癥？,血常規(guī)：白細胞輕度升高，淋巴為主，異淋13%PCT：<0.5ng/ml CD系列：CD4 29.3%（42-51），CD8 55%（12-28）

4、 CD4/CD8 0.5（1.1-2），NK細胞比例正常骨髓：粒系統(tǒng)成熟分葉階段細胞百分比減低；成熟淋巴細胞變形明顯；涂片可見分類不明細胞占1.0%，其胞體大小不一，形態(tài)不規(guī)則，可見拉尾及偽足。EBV抗體四項：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(-)EBV-DNA 9×106拷貝/ml,,入院后的檢查結(jié)果,腹部超聲： 肝、脾腫大，肝實質(zhì)損害，脾血竇開放。多發(fā)腸系膜、

5、壁層腹膜、雙腎周脂肪墊、膽囊囊壁水腫。 肺CT： 雙肺間實質(zhì)浸潤，雙側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大、融合，肝臟密度減低，脾大，頜下多個淋巴結(jié)。,診斷“傳染性單核細胞增多癥”明確！,治療及病情變化,更昔洛韋+積極的對癥處理病情進展迅速：精神差，體溫始終控制不滿意第2日出現(xiàn)出血點并進行性加重伴頭面部、頸部腫脹、全身腫脹、多發(fā)片狀紫癜第3日因呼吸困難于住院后轉(zhuǎn)入PICU，并抽搐、昏迷，最終放棄治療。,,完善的檢查結(jié)果,頸部B超：雙側(cè)頸部

6、可見多發(fā)淋巴結(jié)，腫大較為明顯，其中右側(cè)側(cè)頸部大者：1.8×1.2cm，實質(zhì)回聲粗糙，血流未見異常。與淋巴結(jié)腫大情況相對照，軟組織腫脹更為明顯，雙側(cè)頜下處測量，內(nèi)見網(wǎng)格樣回聲。 血常規(guī)：白細胞11.9~17.3×109/L，始終淋巴為主，異淋5~13%，血色素91~46g/L，血小板50~11×109/L凝血功能：FIB 1.14~0.45g/L（2-4)，PT 18.8~34.4秒(11-15)，APT

7、T 75.1~180秒(28-45),完善的檢查結(jié)果,肝功：進行性升高，ALT 259~520IU/L，AST 261~2382 IU/LLDH：進行性升高536~2263 IU/L血清鐵蛋白：3185ng/ml(28-397)甘油三酯及膽固醇明顯升高白蛋白下降，總膽紅素升高，直膽為主,有無其它的診斷？,重癥傳染性單核細胞增多癥？EBV相關(guān)的噬血細胞淋巴組織細胞異常增生征？,病例—2.,1歲3月，男童急性起病，病史2周主要

8、表現(xiàn)：發(fā)熱、雙眼瞼浮腫、腹脹、皮疹查體：充血性皮疹，雙側(cè)頸部可觸及直徑約1.5cm大小的淋巴結(jié)，眼瞼水腫，咽充血，扁桃體Ⅱ度腫大，未見分泌物，右下肺呼吸音低，心音有力，律齊，腹膨隆，觸軟，肝肋下3.5cm，質(zhì)韌，脾肋下及邊，余（-）,輔助檢查：血常規(guī)：WBC 20×109/L，淋巴82.6%，Hb 113g/L， PLT135×109/L，異淋21%CRP：<8mg/L肝功：ALT 580IU/L，AS

9、T 654IU/LIg系列：IgA 2.18g/L，IgG 9.06g/L，IgM 3.6g/L,傳染性單核細胞增多癥？,診 斷,化驗回報,血常規(guī)：白細胞正常，淋巴為主，異淋8%CD系列：CD4 31.9%（42-51），CD8 39.9%（12-28） CD4 /CD8 0.7（1.1-2），NK細胞比例正常骨髓：可見異淋3.5%，余尚可EBV抗體四項：VCA-IgG（+），IgM（+），EA-IgM（-），NA-IgG(+

10、)EBV-DNA 1.1×107拷貝/ml,腹部超聲： 肝臟腫大，膽囊壁水腫，盆腔積液，淋巴結(jié)1.9cm肺CT： 肺炎，胸腔積液（胸水EBV四項均陽性）心臟超聲： 少量心包積液,輔助檢查,診斷“傳染性單核細胞增多癥”明確！,治療及病情變化,更昔洛韋抗病毒積極的對癥處理體溫始終控制不滿意，精神差，癥狀未見好轉(zhuǎn)，出現(xiàn)全身浮腫、出血點、抽搐，最終放棄治療。,完善的檢查,血常規(guī)：白細胞10.23~4.6&

11、#215;109/L，始終淋巴為主，異淋1-8%，血色素87g/L~32g/L，血小板50~8×109/L凝血功能：FIB 1.97~0.75g/L（2-4)，PT 12.3~19.4秒(11-15)，APTT 27.1~84.1秒(28-45),肝酶：進行性升高，ALT 729—1030 IU/L，AST 1528-3831 IU/L白蛋白下降，總膽紅素升高，直膽為主，LDH進行升高（3267IU/L)NK細胞逐漸下降

12、血清鐵蛋白： 7018ng/ml(28-397)甘油三酯及膽固醇明顯升高,完善的檢查,有無其它的診斷？,重癥傳染性單核細胞增多癥？EBV相關(guān)的噬血細胞淋巴組織細胞異常增生征？,傳染性單核細胞增多癥(IM),臨床表現(xiàn)實驗室檢查（包括EBV-DNA）EBV抗體四項的判斷,EBV-特異性 CTL的活化和增殖,,,B cell,EBV,Non-infected,傳單, EBV 感染 B 細胞并且 EBV-特異性 CTLs 被激活并

13、且反應(yīng)性增殖。,EB病毒抗體四項,1. VCA-IgM （衣殼抗原） 疾病早期即可出現(xiàn)，1-2周后可消失 2. VCA-IgG 疾病早期即可出現(xiàn)，可持續(xù)終生,3.EA-IgA（早期抗原） 疾病急性期可出現(xiàn)， 3-5周高峰后逐漸消失4.NA-IgG（核心抗原） 出現(xiàn)于發(fā)病后４～６周，陽性的效價亦較低，但可持續(xù)終生。如發(fā)現(xiàn)該抗體，則提示感染實際早已存在。,EB病毒抗體判斷,EBNA-I

14、gG（+）,,CA-IgG(+)，EA-IgA(+)/CA-IgM(+),,高親和力的CA-IgG,,,再激活,既往感染,EBNA-IgG(-),,,CA-IgG(+),,,CA-IgM(+)和低親和力的CA-IgG,原發(fā)感染,CA-IgM(-)和高親和力的CA-IgG,,,,EA-IgA(+),,再激活,EA-IgA(-),,既往感染,CA-IgG,IgM(-),,無感染,EBV-DNA檢測,EBV健康攜帶者：低水平復(fù)制EBV相關(guān)疾

15、病患者：高水平復(fù)制（≥105）IM不推薦檢測EBV-DNA監(jiān)測CA-EBV、EBV-HLH患者的EBV-DNA有助于判斷嚴(yán)重程度、治療效果及預(yù)后,EBERs原位雜交,確診是否存在EBV感染確定腫瘤是否與EBV相關(guān) 金標(biāo)準(zhǔn)！,EBV感染的規(guī)范化診斷,傳染性單核細胞增多癥：治療EBV原發(fā)感染：可能需要治療癥狀性：治療無癥狀性：不需要治療EBV既往感染：不需要治療EBV感染再激活/再感染:可能需要治療癥狀

16、性：治療無癥狀性：不需要治療,傳單的診斷標(biāo)準(zhǔn),下列臨床癥狀中符合三項: 發(fā)熱，咽峽炎，頸淋巴結(jié)腫大，肝大、脾腫大原發(fā)EBV感染的依據(jù)：（滿足其中之一） CA-IgG及CA-IgM（+），且NA-IgG（-） CA-IgM（-），但CA-IgG（+），且為低親和力,治 療,對癥、支持更昔洛韋：療程7-10天其它：干擾素，激素，中藥等禁用氨芐西林、阿莫西林防治脾破裂,噬血細胞淋巴組織細胞異常增生癥（HLH）,原

17、發(fā)：又稱家族性HLH（FHL），為常染色體隱性遺傳，基礎(chǔ)基因缺陷之一為穿孔蛋白基因突變，占所有FHL患者的20-40%，從而導(dǎo)致NK細胞作用異常繼發(fā)：嚴(yán)重的感染（病毒、細菌、寄生蟲等）以及結(jié)締組織病等,臨床表現(xiàn),發(fā)熱肝脾腫大可有CNS受累骨髓：早期噬血細胞并不常見，與疾病嚴(yán)重程度不平行，可僅表現(xiàn)為反應(yīng)性增生，陰性不能除外（其中1/4可無陽性發(fā)現(xiàn)），故需多次及多部位骨穿,實驗室檢查,血常規(guī)：以血小板減少和貧血最多見，白細胞減少相對

18、較輕肝功能：可表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶的不同程度升高，以及膽紅素的上升，與肝臟受累程度一致，低白蛋白血癥脂類代謝：高甘油三酯，低密度脂蛋白升高，高密度脂蛋白降低,實驗室檢查,凝血功能：在疾病活動期可有PT、APTT延長，F(xiàn)IB下降細胞免疫功能：NK細胞下降生化：LDH升高,噬血的診斷標(biāo)準(zhǔn),依據(jù)HLH-2004 方案，以下8 條有5 條符合即可診斷①發(fā)熱②脾臟增大③外周血至少兩系減少，血紅蛋白<90 g/ L ， 血小板&l

19、t;100×109/ L ，中性粒細胞< 1. 0×109/ L④高甘油三酯血癥和/ 或低纖維蛋白原血癥⑤骨髓、脾臟或淋巴結(jié)中有噬血現(xiàn)象⑥N K 細胞活力降低或缺乏⑦血清鐵蛋白≥500 mg/ L ⑧可溶性CD25(SIL - 2R) ≥2400 U/ ml,預(yù) 后,繼發(fā)性HLH相對好主要死于全血細胞的減少、器官功能衰竭、DIC；年齡大的預(yù)后相對好，細菌感染相對病毒感染的預(yù)后好,治療,DEXVP

20、16CSA,小幼兒（≤5歲）、重癥EBV感染、繼發(fā)噬血、？？？？,回顧：2例患兒的臨床特點,追問病史,2例均有不良家族史病例1.不良家族史：患兒母親的姐姐曾有2個孩子早夭，均為男性，具體病因不詳。病例2.詳見家族遺傳圖譜,進一步檢查,免疫缺陷基因的檢查： SH2D1A基因缺陷病例1、2的母親亦存在SH2D1A基因缺陷（女性攜帶）,例2患兒

21、家族遺傳圖譜,X連鎖淋巴細胞異常增生癥,X-連鎖淋巴細胞異常增生癥(XLP)，又稱為Duncan病，是一種少見的，通常是致命的性染色體連鎖遺傳性免疫缺陷病女性為突變基因的攜帶者，男性發(fā)病臨床上表現(xiàn)為患者對EB病毒極其易感，感染后癥狀重，目前治療方法有限，預(yù)后差。,發(fā)病機制,患者被EBV 感染后不能產(chǎn)生有效的免疫應(yīng)答，出現(xiàn)失控性的淋巴組織和細胞增生。該病是由SH2D1A 突變造成，該基因位于X染色體長臂(xq25),SH2D1A,

22、其編碼的蛋白含128 個氨基酸，一個SH2 結(jié)構(gòu)域，一個短的C 末端,，命名為表面信號淋巴細胞激活分子相關(guān)蛋白(SLAM- ass ociated protein SAP) ，其與信號淋巴細胞活化分子(SLAM) 受體家族成員結(jié)合，參與調(diào)控免疫細胞的活化、增殖并維持免疫系統(tǒng)的動態(tài)平衡。,發(fā)病機制,當(dāng)平衡失調(diào)后,,EBV感染/基因缺陷,,CTL及NK清除能力下降,,EBV感染淋巴細胞增殖活化,,高細胞因子及其級聯(lián)反應(yīng),,中性粒細胞減少,

23、,機會感染,,激活凝血系統(tǒng),,DIC,,浸潤組織器官,,MODF,,細胞增殖失控,,淋巴瘤、白血病,臨床表現(xiàn),對于XLP患者，由于基因SH2D1A突變導(dǎo)致患者的免疫系統(tǒng)對EB病毒不能產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，從而產(chǎn)生不同表型的臨床表現(xiàn)。由于發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)多樣，所以臨床上不易診斷且容易誤診，目前基因診斷是確診的重要依據(jù)。,爆發(fā)性傳染性單核細胞增多癥： 多見 平均發(fā)病年齡2.5歲 表現(xiàn)為爆發(fā)性肝炎，肝衰

24、 可出現(xiàn)貧血及血小板下降 存活率低，預(yù)后差 肝衰竭所致肝性腦病或中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道或肺出血是最常見的死亡原因。,淋巴瘤:攜帶XLP缺陷基因的男性大約有30%發(fā)展為惡性淋巴瘤這些病人常合并有異常丙種球蛋白血癥和/或爆發(fā)性傳染性單核細胞增多癥腫瘤約75%位于回盲部，小部分位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和腎臟。大約90%的惡性淋巴瘤是B細胞起源的非何杰金淋巴瘤,異常丙種球蛋白血癥:在攜帶XLP基因的男性的發(fā)病率大約是三

25、分之一，通常有血清IgG降低，IgM升高再生障礙性貧血血管炎和淋巴瘤樣肉芽腫病,其它表現(xiàn),診斷標(biāo)準(zhǔn),明確診斷： 男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，并且存在SH2D1A的基因缺陷,臨床診斷： 男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，他的兄弟、叔叔、姨表親或侄子之一有XLP的表現(xiàn)，但并不了解基因的情況可疑診斷： 男性患者出現(xiàn)一種或多種XLP的臨床表現(xiàn)，而家族中并未發(fā)現(xiàn)其它人出現(xiàn)相同癥狀，也不清楚基因的情況,治療及

26、預(yù)后,抗病毒、丙球、免疫調(diào)節(jié)（激素）治療VP16及CSA有一定的效果而到目前為止，異體造血干細胞移植(HSCT)或骨髓移植(BMT)是唯一能治愈XLP的方法預(yù)后差、病死率高,病例—3,5歲，男童急性起病，病史1個月主要表現(xiàn)：反復(fù)發(fā)熱1月、抽搐1次，抗生素療效欠佳查體：T 38.2℃，精神反應(yīng)可，全身皮膚無皮疹及出血點，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大。雙側(cè)瞳孔等大等圓，對光反射靈敏。頸軟無抵抗。心肺無陽性體征。腹軟，肝脾肋下未及腫大

27、。四肢肌力肌張力正常，神經(jīng)系統(tǒng)查體未見明顯異常，腦膜刺激征陰性，雙側(cè)巴氏征陰性，余病理征陰性。肢端暖，末梢CRT＜2秒。,輔助檢查：血常規(guī)：WBC 17.41×109/L，中性60.5%，單核細胞13%，異淋 0， PLT346×109/LCRP：正常；ESR：正常；血Mp：陰性 肝功：均正常 腹B超：肝肋下1.6cm，未見明顯腫大淋巴結(jié)CD系列：CD4 40.1

28、%（42-51），CD8 21.5%（12-28） CD4/CD8 1.8（1.1-2），NK 5.1%骨髓：1.骨髓增生明顯活躍。2.粒系統(tǒng)增生活躍，各階段細胞百分比及形態(tài)未見明顯異常。3.紅系統(tǒng)增生尚可，以中幼紅為主，粒紅比值偏高，形態(tài)大致正常。4.巨核細胞及血小板不減少。5.可見異淋占0.5%。,頭部MRI平掃：T2W/FLAIR序列雙側(cè)額顳頂枕葉皮層及部分皮層下白質(zhì)內(nèi)可見多發(fā)的斑片狀稍高信

29、號，以顳枕葉為著，相應(yīng)腦回稍厚，DWI未見彌散受限，余腦實質(zhì)內(nèi)未見異常信號。印象：雙側(cè)額顳頂枕葉皮層及部分皮層下白質(zhì)內(nèi)多發(fā)的斑片狀異常信號，相應(yīng)腦回稍厚，余頭顱MR未見異常。增強頭顱核磁：右顳部腦表面少許線狀強化。MRA+MRV：未見明顯異常,頭顱MRI,治療前,診治經(jīng)過,首先考慮病毒性腦炎，EBV感染？診斷依據(jù)不足：利巴韋林聯(lián)合拉氧頭孢，對癥治療,,,頭痛好轉(zhuǎn)，但仍反復(fù)發(fā)熱,血EBV-CAIgG+ （由陰轉(zhuǎn)陽），腦脊液EBV-CA

30、IgG+,,腦脊液 EBV-DNA+,,診斷：EBV腦炎！換用更昔洛韋（療程10天）,,換藥后第三天體溫正常，2周復(fù)查頭顱核磁：病灶基本吸收,血、腦脊液EBV相關(guān)檢查結(jié)果,核磁MRI,治療后,EB病毒腦炎,病毒性腦炎中，EBV感染占4%5.5%-18%的原發(fā)EB病毒感染可并發(fā)EBV腦炎EBV可能是通過感染的淋巴細胞流動而進入神經(jīng)系統(tǒng)的EBV腦炎中免疫機制比病毒直接損害更加重要 腦脊液EBV-CAIgM陽性和/或EBV-DNA陽性

31、可診斷EBV腦炎表現(xiàn)形式多種多樣，亦可單純小腦受累 Hausler M, et al. Neurological complications of acute and persistent Epstein-Barr virus

32、 infection in paediatric patients. J Med Virol, 2002,68:253-263. Grillo E, et al. Epstei

33、n-Barr virus acute encephalomyelitis in a 13 -year -old boy. Eur J Paediatr Neurol,2008,12:417-420.,小結(jié),兒童EBV腦炎可缺乏典型傳單表現(xiàn)臨床表現(xiàn)多種多樣病毒性腦炎患兒合并淋巴結(jié)

34、腫大、肝脾腫大、皮疹等，以及傳單大年齡組患兒出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀應(yīng)警惕EBV腦炎大多數(shù)預(yù)后良好，存在基底節(jié)及丘腦病變的易遺留后遺癥。,慢性活動性EB病毒感染,慢性活動性EB病毒感染是一種少見的發(fā)生在無明確免疫缺陷個體的綜合征，臨床表現(xiàn)多種多樣，其病理改變幾乎可涉及到各個器官。主要表現(xiàn)為EBV感染后出現(xiàn)慢性或復(fù)發(fā)性傳單樣癥狀，伴隨EBV抗體的異常改變或病毒載量的升高，病程中可出現(xiàn)嚴(yán)重的或致死的并發(fā)癥。CAEBV在亞洲國家(日本)多見(重型

35、)，西方國家少見（輕/中）。,臨床表現(xiàn),發(fā)熱(92.7％):可呈現(xiàn)低熱、中等度熱及高熱，合并HLH時常常高熱不退肝臟腫大(79.3％)，脾臟腫大(73.2％)；肝功能異常(67.1％)，血小板減少癥(45.1％)；貧血(43.9％)；淋巴結(jié)病(40.2％)；蚊蟲過敏(32.9％)： 主要表現(xiàn)為蚊蟲叮咬后局部皮膚的紅斑、水皰及潰瘍形成，并且伴有高熱；皮疹(25.6％)，皮膚牛痘樣水皰(9.8％)；腹瀉(6.1％)及視網(wǎng)膜炎(

36、4.9％)。其中42％的患者曾有過IM或類似IM癥狀,慢活EB診斷標(biāo)準(zhǔn),1、持續(xù)或反復(fù)發(fā)作的傳染性單核細胞增多癥類似癥狀和體征：包括發(fā)燒、持續(xù)性肝功能損害、多發(fā)性淋巴結(jié)病、肝脾腫大、全血細胞減少、視網(wǎng)膜炎、間質(zhì)性肺炎、牛痘樣水皰及蚊蟲過敏等（≥3m）2、EBV病感染及引起組織病理損害的證據(jù)：下述標(biāo)準(zhǔn)≥l條即可診斷CAEBV：(1)血清EBV抗體滴度異常增高，包括抗VCA-IgG≥l:640或抗EA-IgG≥l:160，VCA/EA-

37、IgA陽性：（2）在感染的組織或外周血中檢測出EBER-l陽性細胞；（3）外周血PBMC中EBV-DNA水平高于102.5拷貝/μg DNA，（4）受累組織中EBV-EBERS原位雜交或EBV-LMPl免疫組化染色陽性：（5）Southern雜交在組織或外周血中檢測出EBV-DNA：3、排除目前已知疾病所致的上述臨床表現(xiàn)。,治 療,應(yīng)用阻礙DNA多聚酶合成的藥物：如阿昔洛韋、阿糖腺苷、更昔洛韋、類固醇等以抑制病毒復(fù)制。細胞因子：具有

38、抗病毒作用及抗腫瘤活性；增強殺傷細胞和NK細胞的活性，有助于恢復(fù)患兒的免疫功能，清除EBV及EBV感染細胞，對免疫缺陷者可選用腎上腺皮質(zhì)激素或丙種球蛋白抗腫瘤藥物早期積極治療并發(fā)癥,6. 免疫重建：骨髓移植為徹底治療本病的根本方法，但治療相關(guān)毒性大，對化療失敗者有效。7. 單克隆抗體治療 輸注自體EBV特異性CTL細胞取得了一定效果，被認為是安全、有效的治療輕／中度CAEBV的治療方法。8. 肝脾明顯腫大時，治療將有一定難度。