mdhpvhpv檢測(cè)臨床關(guān)注的問題

1、HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題,王麗鴿2015.3.13,No. MD-HPV-20150304-01,內(nèi)容提綱,HPV與宮頸癌背景介紹,案例分享,HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題,1,2,3,已被證實(shí)導(dǎo)致子宮頸癌的病因 ——人乳頭瘤病毒 (HPV),人乳頭狀瘤病毒被證實(shí)是導(dǎo)致子宮頸癌的病因（哈拉爾德-豪森）HPV的型別有100多種WHO確認(rèn)的與

2、子宮頸癌相關(guān)的高危型HPV有14種：HPV 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66, 68,2008年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主貢獻(xiàn)：發(fā)現(xiàn)HPV和子宮頸癌的關(guān)系,宮頸癌是威脅中國婦女健康和生命的主要?dú)⑹?,新發(fā)病例,宮頸癌死亡病例,130，000/年,20，000-30，000/年,,中國宮頸癌的發(fā)病率,宮頸癌發(fā)病有明顯的,年輕化趨勢(shì),,,宮頸癌（CC）是感染性疾病

3、 是可以預(yù)防 是可以治療、治愈和消滅的致癌病毒是人乳頭瘤病毒（HPV） 是人類癌瘤發(fā)病中 唯一可以完全確認(rèn)的致癌病毒 高位HPV的持續(xù)感染才可能誘發(fā)宮頸癌預(yù)防HPV infection 就可以 預(yù)防 CC沒有HPV infection 就可以不罹患 CC,HPV在宮頸癌防治中的重要地位,HPV感染的過程,SIL =

4、Squamous intraepithelial lesion - CIN : Cervical intraepithelial neoplasia,內(nèi)容提綱,HPV與宮頸癌背景介紹,案例分享,HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題,1,2,3,患者基本信息：年齡：XX，36歲，已婚已育。既往HPV篩查史：無問詢與查體：平素月經(jīng)規(guī)律，末次月經(jīng)2014.10.18；婦科檢查宮頸Ⅰ度糜爛，肥大，子宮中位，常大，質(zhì)中，活動(dòng)可，無壓痛，附件雙側(cè)未

5、見明顯異常。就診原因：2014年7月當(dāng)?shù)伢w檢發(fā)現(xiàn)宮頸糜爛，宮頸刮片結(jié)果提示CIN2-3累及腺體。,篩查項(xiàng)目-cobas HPV檢測(cè)：HPV檢測(cè)結(jié)果：HPV18(-)，HPV16(+)，其它HPV12種(-),篩查項(xiàng)目-陰道鏡活檢結(jié)果：陰道鏡活檢結(jié)果：（宮頸）CIN2-3累及腺體,綜合分析與診斷：CIN3累及腺體治療：建議行宮頸錐切術(shù)患者于2014.09.26行宮頸錐切術(shù)，錐切組織送活檢錐切組織活檢結(jié)果：“子宮頸”原位癌

6、，累及腺體,,錐切術(shù)后一月行子宮全切術(shù)：“子宮頸”原位癌，累及腺體應(yīng)患者要求，于2014.10.24行子宮全切術(shù)，全切組織送活檢全切組織活檢結(jié)果：“子宮頸”原位癌，累及腺體,術(shù)后管理：治療：抗炎對(duì)癥治療管理：密切隨訪，6月后進(jìn)行HPV+TCT聯(lián)合篩查,,內(nèi)容提綱,HPV與宮頸癌背景介紹,案例分享,HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題,1,2,3,檢測(cè)單純HPV感染，還是發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)人群？,應(yīng)該如何分型？,什么是臨床驗(yàn)證？,HPV檢測(cè)臨床

7、關(guān)注的問題,,,一過性 HPV感染,(+),(-),,,,HSIL & CC,LSIL,,HPV檢測(cè)方法需要有判定標(biāo)準(zhǔn)（cut-off),HPV檢測(cè)的目的：發(fā)現(xiàn)真正有高風(fēng)險(xiǎn)的人群，而非檢測(cè)單純的HPV感染者,,(From Lang JH, Wang S),HPV檢測(cè)方法---必須平衡臨床敏感度和特異度,不需要檢測(cè)出每一個(gè)高危型HPV（hrHPV)陽性的婦女HPV檢測(cè)目的是：發(fā)現(xiàn)當(dāng)前有CIN2+病變或未來有可能發(fā)

8、展為CIN2+風(fēng)險(xiǎn)的人群,什么是臨床驗(yàn)證？應(yīng)具備什么條件？,HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題,2007年，ASCCP指南要求：實(shí)驗(yàn)室應(yīng)該只使用經(jīng)過臨床驗(yàn)證的HPV檢測(cè)方法，亦即該檢測(cè)方法需具有可接受的重復(fù)性、臨床敏感性、特異性、陽性和陰性預(yù)測(cè)值的。,HPV檢測(cè)方法所應(yīng)具備的條件：臨床驗(yàn)證,HPV檢測(cè)方法所應(yīng)具備的條件,,2012年，ASCCP/ACS/ASCP強(qiáng)調(diào)：對(duì)于HPV檢測(cè)方法的評(píng)估，應(yīng)以CIN2和CIN3作為研究判定終點(diǎn)HPV檢測(cè)C

9、IN2+和CIN3+的敏感度應(yīng)該大于等于90%沒有獲得FDA認(rèn)證的實(shí)驗(yàn)室自行開發(fā)的HPV檢測(cè)，很少能夠以CIN2+和CIN3+作為判定終點(diǎn)進(jìn)行必要的臨床驗(yàn)證。因此，我們建議不要將這些未經(jīng)臨床驗(yàn)證的HPV檢測(cè)用于宮頸癌篩查。,美國FDA要求：HPV檢測(cè)的臨床驗(yàn)證需大規(guī)模研究,評(píng)審一種HPV檢測(cè)在ASC-US管理中的應(yīng)用，臨床試驗(yàn)需包含70例經(jīng)病理確認(rèn)的CIN2+，入組總?cè)藬?shù)需達(dá)到1700人被檢測(cè)的樣本必須是“預(yù)期使用樣本”，而不是陰

10、道鏡檢查中獲得的樣本評(píng)審一種HPV檢測(cè)用于聯(lián)合篩查，臨床試驗(yàn)對(duì)象需包含7000例細(xì)胞學(xué)正常的婦女，所有HPV陽性者皆需陰道鏡檢，且隨訪3年,HPV檢測(cè)的臨床應(yīng)用用于篩查的HPV 檢測(cè)應(yīng)具備的重要特質(zhì),檢測(cè)高危HPV亞型FDA批準(zhǔn)經(jīng)過大規(guī)模臨床驗(yàn)證的HPV檢測(cè)： ≥92 ±3%靈敏度 ≥CIN3 篩查環(huán)境下特異性 ≥85% 最佳平衡臨床敏感度和特異度，優(yōu)化檢測(cè)出≥CIN2 病變的同時(shí)，最大限度地減少對(duì)一過性感染的檢

11、出率通過大型前瞻性臨床試驗(yàn)進(jìn)行有效性驗(yàn)證和其他經(jīng)過驗(yàn)證的檢測(cè)相比具有非劣效性,HPV檢測(cè)臨床關(guān)注的問題,如何分型？分多少型別？,HPV16/18基因分型的意義,全球不同區(qū)域引起宮頸癌的排名前五位的HPV 亞型HPV16、18型感染率最高,Source: Clifford et al., 2003; British Journal of Cancer 88, 63 - 73,對(duì)來自世界各地的宮頸癌組織標(biāo)本的研究發(fā)現(xiàn)，HPV16、18

12、型感染率占到70%,,,中國宮頸癌及宮頸高度病變HPV亞型分布,中國宮頸癌HPV亞型分布：2004-2006期間，中國各個(gè)區(qū)域共計(jì)1244例宮頸癌病例,~85%的宮頸癌確診病例是因?yàn)楦腥綡PV16和18,,~不同區(qū)域?qū)m頸癌都是以感染HPV16和18為主,HPV亞型感染在不同區(qū)域的宮頸癌中無地域性差異,Chen w et al. HPV type-distribution in cervical cancer in China: the

13、 importance of HPV 16 and 18. Cancer Causes Control. 2009 Nov;20(9):1705-13.,HPV16/18基因分型的意義,ACS/ASCCP/ASCP觀點(diǎn),HPV持續(xù)感染的女性有很大的危險(xiǎn)發(fā)展為癌前病變1～2年的HPV持續(xù)感染，特別是HPV16，在隨后的幾年極有可能被診斷為CIN3甚至更嚴(yán)重HPV16持續(xù)感染1～2年有20%～30%的風(fēng)險(xiǎn)在5年之后診斷出CIN3+,

14、Women whose infections persist are at significant risk of developing precancerous lesions. One-year and 2-year HPV persistence, especially by HPV16, strongly predict CIN3 or more severe diagnoses (CIN3t) in the subsequen

15、t years (eg, a 20%-30% risk of CIN3t over 5 years for one-year or 2-year persistent HPV16).,不同型別hrHPV陽性時(shí)≥CIN2 病變的10年累積發(fā)病率,Khan MJ, et al. J Natl Cancer Inst 2005; 97:1072–1079.,* No histological evidence of cervical dise

16、ase at baseline;95% confidence intervals are shown in parentheses.,Follow-up time (months),Other high-risk HPV+,,,HPV18+,High-risk HPV–,,HPV16+,,Cumulative incidence rate of ≥CIN3 (%),17.2% (11.5–22.9),13.6% (3.6–23.7)

17、,3.0% (1.9–4.2),0.8% (0.6–1.1),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,感染HPV16/18的女性，不論是近期，還是遠(yuǎn)期進(jìn)展為高度宮頸病變的風(fēng)險(xiǎn)都遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其它HPV型別陽性,,,,2013年ASCCP篩查流程更新對(duì)≥30歲女性，細(xì)胞學(xué)（-）HPV（+）的婦女進(jìn)行HPV16/18基因分型檢測(cè),,,只需針對(duì)HPV16/18基因分型,細(xì)胞學(xué)結(jié)果正常的人群中

18、不同高危型別HPV感染發(fā)生≥CIN2病變的風(fēng)險(xiǎn),Wright TC Jr, et al. Am J Clin Pathol 2011; 136:578–586.,細(xì)胞學(xué)陰性但HPV16陽性的女性，其發(fā)生CIN2 以上病變的風(fēng)險(xiǎn)為13.6%，亦即平均每8個(gè)人中就有1個(gè)存在≥CIN2的高度病變,,,小結(jié)：,1. HPV16/18分型可以更好地對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層管理及時(shí)發(fā)現(xiàn)細(xì)胞學(xué)正常結(jié)果中患CIN的高危人群及時(shí)發(fā)現(xiàn)ASCUS結(jié)果中

19、需要更密切隨訪的人群2. 其它12種hr-HPV，近期發(fā)生CIN2以上病變的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，無需進(jìn)行基因分型ASCCP指南中明確指出，不應(yīng)對(duì)16/18之外的HPV進(jìn)行基因分型,should not be tested for individual HPV genotypes other than HPV16 and HPV18.,HPV16/18基因分型的意義,HPV16 和 HPV18 在鱗癌和腺癌中的感染率,de Sanjos

20、e S, et al. Lancet Oncol 2010; 11:1048?1056.,其它 hrHPV 型別,HPV18 (8%),HPV16 (50%),HPV18 (32%),其它 hrHPV 型別,SCC,ADC,Prevalence (%),,,,,82%,70%,,HPV16 (62%),,大多數(shù)腺癌和HPV18感染相關(guān),總結(jié)：用于篩查的HPV檢測(cè)應(yīng)具備的重要特質(zhì),Meijer C, et al. Int J Cancer

21、. 2009;124:516-520.,中國：HPV和子宮頸癌篩查策略研討會(huì)2014.5.18,專家共識(shí)中國人口眾多、缺乏有力的細(xì)胞學(xué)閱片體系，因此，對(duì)以人群為基礎(chǔ)的篩查，HPV檢測(cè)更適用于一線初篩；對(duì)有經(jīng)濟(jì)能力的個(gè)體篩查，HPV和細(xì)胞學(xué)的聯(lián)合檢測(cè)仍是最佳選擇采用HPV檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查的目的是發(fā)現(xiàn)CIN2+的高風(fēng)險(xiǎn)人群，對(duì)檢測(cè)方法的臨床敏感度進(jìn)行臨床驗(yàn)證（cutoff值）至關(guān)重要HPV16/18分型包含在HPV初篩中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)分層的

22、管理意義重大HPV分型比HPV負(fù)荷更為重要，病毒載量跟疾病的嚴(yán)重程度沒有平行關(guān)系，不是宮頸病變或癌的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，感染的HPV型別尤其是HPV16/18，與宮頸病變的相關(guān)性更為密切,,HPV?,,,LBC,,Pap（-）,,≥ ASC-US,hrHPV,HPV Test,其它12種 hrHPV（+）,陰道鏡,陰道鏡,16,18,12個(gè)月后隨訪,常規(guī)篩查,新的篩查策略意見先用16/18分型的HPV檢測(cè)初篩，再用細(xì)胞學(xué)分流,并

23、非所有的HPV檢測(cè)方法都可用于一線初篩，基于ATHENA嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目蒲袛?shù)據(jù)，cobas HPV是目前國際第一個(gè)、也是唯一被批準(zhǔn)可用于一線初篩的檢測(cè)方法,,2015 ASCCP/SGO過渡期篩查指南解讀,,ASCCP/SGO聯(lián)合更新宮頸癌篩查指南 2015.01.08 hrHPV檢測(cè)用于宮頸癌初篩,http://www.asccp.org/About-ASCCP/News-Announcements,ASCCP（美國陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)）官

24、方新聞稿,SGO（婦科腫瘤學(xué)會(huì)）官方新聞稿,https://www.sgo.org/newsroom/news-releases/medical-societies-recommend-consideration-of-primary-hpv-testing-for-cervical-cancer-screening/,ASCCP/SGO聯(lián)合更新宮頸癌篩查指南 2015.01.08 hrHPV檢測(cè)用于宮頸癌初篩,hrHPV檢測(cè)用于宮頸

25、癌初篩：過渡期臨床指南,過渡期指南同時(shí)發(fā)表于：婦科腫瘤學(xué)（Gynecologic Oncology）下生殖道疾?。╰he Journal of Lower Genital Tract Disease）婦產(chǎn)科雜志（Obstetrics & Gynecology）,過渡期指南更新要點(diǎn),hrHPV初篩起始年齡為25歲；hrHPV初篩陰性后，再次篩查的間隔時(shí)間為3年；HPV16/18型陽性者，有高度的病變風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)立即陰道鏡；

26、HPV16/18型之外的其它12種高危HPV陽性者，應(yīng)結(jié)合細(xì)胞學(xué)分流；hrHPV初篩用于人群為基礎(chǔ)的篩查時(shí)，還應(yīng)著重考慮樣本充足性、合適的內(nèi)質(zhì)控以及潛在干擾性物質(zhì)的影響（例如潤滑劑）臨床醫(yī)生應(yīng)如果選擇hrHPV初篩，應(yīng)使用被FDA批準(zhǔn)的、具備初篩適應(yīng)癥的hrHPV檢測(cè)方法（目前僅cobas HPV被FDA批準(zhǔn)可用于初篩）,Huh W K, Ault K A, Chelmow D, et al. Use of primary high

27、-risk human papillomavirus testing for cervical cancer screening: Interim clinical guidance[J]. Gynecologic Oncology, 2015.,hrHPV檢測(cè)用于初篩的管理路徑,Huh W K, Ault K A, Chelmow D, et al. Use of primary high-risk human papillomavi