2型糖尿病治療關(guān)注肝臟以及胰島素相關(guān)熱點(diǎn)

1、2型糖尿病治療：關(guān)注肝臟以及胰島素相關(guān)熱點(diǎn),內(nèi)容,,,,Banting獎(jiǎng)：糖尿病個(gè)體化治療--主要 靶器官：肝臟,1,,,地特胰島素ADA分享,3,Robert A. Rizza, M.D.美國(guó)梅奧醫(yī)學(xué)中心臨床內(nèi)分泌學(xué)教授; 主任醫(yī)師主要研究領(lǐng)域包括T2DM患者的肝糖代謝，低血糖拮抗機(jī)制等。2005-2006 ADA學(xué)會(huì)主席,Banting Medal forScientificAchievement,糖尿病個(gè)體化治療--

2、主要靶器官：肝臟,不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響,Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容,正常人血糖調(diào)節(jié)模式,血糖,胰島素,胰高糖素,無(wú)糖尿病,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,“輕度”2型糖尿病血糖調(diào)節(jié)模式,血糖,胰島素,胰高糖素,無(wú)糖尿病

3、,輕度2型糖尿病,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,“嚴(yán)重”2型糖尿病血糖調(diào)節(jié)模式,Butler P and R Rizza. Diabetes. 1991 Jan;40(1):73-81.,血糖,胰島素,胰高糖素,無(wú)糖尿病,“輕度”2型糖尿病,“嚴(yán)重”2型糖尿病,不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群

4、中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響,Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容,肝臟是調(diào)節(jié)血糖濃度的主要器官之一,胃腸道,肝,糖原分解,糖原,直接,間接,糖異生,乳酸,丙氨酸,腦,肌肉組織,2型糖尿病患者口服葡萄糖后血糖出現(xiàn)總量顯著增加,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 1525–1532.,,血糖出現(xiàn)總量,口服葡萄糖,健康人群 n=7,2型糖尿病 n=13,* P <

5、0.01,由于糖負(fù)荷導(dǎo)致的血糖出現(xiàn)量?jī)H輕微增加,健康人群 n=7,2型糖尿病 n=13,口服葡萄糖,糖負(fù)荷后導(dǎo)致的血糖出現(xiàn)量,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 1525–1532.,2型糖尿病患者肝糖輸出明顯增加,健康人群 n=7,2型糖尿病 n=13,口服葡萄糖,肝糖輸出量,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 1525–1532.,* P <

6、0.01,2型糖尿病患者周圍組織葡萄糖攝取總量低于正常人,Firth R G et al., JCI 1986 May; 77(5): 1525–1532.,周圍組織葡萄糖攝取總量*,健康人群 n=7,2型糖尿病 n=13,*校正基線水平后,122±32,236±45,,,,P < 0.05,不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因 --過(guò)量的肝糖輸出

7、 --周圍組織葡萄糖攝取減少不同糖代謝人群中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響,Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容,不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群中肝臟內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響,Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容,不同糖代謝人群內(nèi)源性葡萄糖增加的特點(diǎn),*研究期間的基線水平,入試者基線特征,Baru R et al.,

8、 Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,高糖鉗夾的建立,Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,無(wú)糖尿病,“輕度”2型糖尿病,血糖水平,“嚴(yán)重”2型糖尿病,,基線,,鉗夾,檢測(cè)時(shí)間段,肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生(EGP) 增加僅出現(xiàn)在達(dá)到“嚴(yán)重”血糖異常的患者,Baru R

9、 et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生(EGP),無(wú)糖尿病,“輕度”2型糖尿病,“嚴(yán)重”2型糖尿病,基線,鉗夾,葡萄糖（mmol/L）,Baru R et al., Am J Physiol Endocrinol Metab. 2004 Jul;287(1):E55-62.,肝糖原分解,無(wú)糖尿病,“輕度”2型糖尿病,“嚴(yán)重”2型糖尿

10、病,基線,鉗夾,葡萄糖（mmol/L）,基線,鉗夾,葡萄糖（mmol/L）,糖異生,“嚴(yán)重”患者的肝糖原分解增加是其EGP升高的主要原因,血糖異常升高的機(jī)制存在差異,肝,肌肉,糖原分解,糖原,糖異生,乳酸,丙氨酸,（1）肝臟內(nèi)源性葡萄糖產(chǎn)生和糖原分解增加（2）肝和肌肉葡萄糖吸收率降低（3）不同血糖水平的患者，其血糖升高的機(jī)制不同,不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同與正常人相比，2型糖尿病患者血糖異常升高的原因不同糖代謝人群中內(nèi)

11、源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制胰高糖素對(duì)餐后血糖的影響,Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容,研究設(shè)計(jì),按照正常人胰島素分泌模式輸注胰島素按照2型糖尿病患者的胰島素分泌模式輸注胰島素c. 從0分鐘開(kāi)始輸注胰高糖素，使其濃度維持在較高水平d. 從 0-120分鐘內(nèi)不輸注胰高糖素，胰高糖素維持在較低水平素。,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,20名健康人,,正常分泌組a

12、n=10,,糖尿病模式組bn=10,,,高胰高糖素輸注c,,低胰高糖素輸注d,5天后,受試者隨機(jī)化分別接受不同的胰島素分泌模式,胰島素濃度,正常者胰島素分泌模式,糖尿病患者胰島素分泌模式,高胰高糖素,低胰高糖素,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,受試者前后接受不同的胰高糖素分泌模式,胰高糖素濃度,正常者胰島素分泌模式,糖尿病患者胰島素分泌模式,低胰高糖素,高胰高糖素,Sh

13、ah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,胰高糖素對(duì)血糖的影響取決于機(jī)體胰島素分泌模式,血糖濃度,正常者胰島素分泌模式,糖尿病患者胰島素分泌模式,低胰高糖素,高胰高糖素,Shah P. et al., Am J Physiol. 1999. 277:283-290.,不同糖代謝人群中餐后血糖調(diào)節(jié)模式不同肝臟在餐后血糖異常升高的作用不同糖代謝人群中內(nèi)源性葡萄糖增加的特征及機(jī)制不同胰

14、高糖素對(duì)餐后血糖的影響取決于機(jī)體胰島素分泌模式,Banting獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)演講主要內(nèi)容,結(jié) 論,不同血糖程度的糖尿病患者其血糖升高的成因存在差異。相比不考慮個(gè)體高血糖成因而按照統(tǒng)一方式進(jìn)行的治療模式，根據(jù)個(gè)體的特點(diǎn)的個(gè)體化治療要更加有效，更加安全。,,個(gè)體化治療,內(nèi)容,,,,Banting獎(jiǎng)：糖尿病個(gè)體化治療--主要 靶器官：肝臟,1,,,地特胰島素ADA分享,3,,,肥胖、糖尿病、癌癥和死亡率之間的概念框架,EASD Website,

15、ADA-ACS共識(shí)糖尿病與癌癥的共同危險(xiǎn)因素,年齡增長(zhǎng)性別種族（特別是非洲裔美國(guó)人）肥胖飲食體育運(yùn)動(dòng)少吸煙過(guò)量飲酒,Giovannucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,ADA-ACS共識(shí)糖尿病與癌癥風(fēng)險(xiǎn)可能的生物學(xué)聯(lián)系,糖尿病與癌癥并無(wú)因果關(guān)聯(lián)，但糖尿病的某些生物學(xué)機(jī)制可能影響腫瘤的進(jìn)展：胰島素和/或IGF-1軸高胰島素血癥高血糖慢性炎癥,Giovann

16、ucci E et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,ADA-ACS共識(shí)糖尿病治療是否影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)后,改善血糖控制仍然是糖尿病管理的核心目標(biāo)選擇糖尿病藥物治療時(shí)須考慮以下幾個(gè)因素： -糖尿病類型 -所選藥物的降糖能力 -明確急性和慢性副作用 -治療的花費(fèi) -了解患者的特點(diǎn)和合并癥近年來(lái)開(kāi)始關(guān)注糖尿病治療與癌癥風(fēng)險(xiǎn)的問(wèn)題,Giovannucci E et al

17、. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,T2DM中胰島素類似物與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的最新數(shù)據(jù)研究,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究目的,流行病學(xué)證據(jù)顯示腫瘤發(fā)生率與糖尿病相關(guān)近期的研究也顯示甘精胰島素可能與腫瘤存在某種聯(lián)系本數(shù)據(jù)庫(kù)研究目的是評(píng)價(jià)不同胰島素及其類似物在2型糖尿病患者中的長(zhǎng)期應(yīng)用與腫瘤發(fā)生率的

18、關(guān)系,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究方法及設(shè)計(jì),本研究克服了以往相關(guān)研究的不足1-4 - 巢式病例對(duì)照研究 - 多因素 logistic回歸分析 - 納入每種胰島素平均日用劑量作為變量入選標(biāo)準(zhǔn) - 2型糖尿?。蝗脒x前5年未使用過(guò)胰島素；無(wú)惡性腫瘤史患者平均隨訪75.9月，

19、在此期間患者暴露于 -甘精胰島素 -地特胰島素＊ -賴脯胰島素 -門冬胰島素 -人胰島素（基礎(chǔ)、餐時(shí)）,1 The SDRN Epidemiology Group. Diabetologia 2009; 52:1755–1765。 2 Hemkens LG, et al. Diabetologia 2009;52:1732-1744.3 Jonasson

20、 JM, et al. Diabetologia 2009;52:1745-1754.。 4 Currie CJ, et al. Diabetologia 2009;52:1766-1777,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],＊地特胰島素由于病例數(shù)少而未納入最后統(tǒng)計(jì),研究流程,Mannucci

21、et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究方法– 確定病例與對(duì)照,37,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],1,533 患者,1,340 患者,病例,對(duì)照,對(duì)照,對(duì)照,對(duì)照,對(duì)照,370 無(wú)腫瘤的對(duì)照對(duì)應(yīng)每一癌癥病例, 隨機(jī)抽取5例有同樣風(fēng)險(xiǎn)同樣隨訪時(shí)間的患者做為對(duì)

22、照組,112 例報(bào)告腫瘤 (1.9/100 人 / 年),> 6年隨訪,,,各種胰島素平均使用劑量與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系,病例組甘精胰島素平均使用劑量較對(duì)照組顯著增加（0.24 vs 0.16 IU/kg/day, p=0.036）人胰島素與其他胰島素類似物平均使用劑量與腫瘤發(fā)生無(wú)相關(guān),,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],胰島素使用劑

23、量與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性,研究者定義每種胰島素“平均使用劑量≥0.3IU/day*kg ”為“大劑量” 經(jīng)過(guò)Chalrson同病指數(shù)、 二甲雙胍暴露、總胰島素平均使用劑量校正后,,,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],胰島素使用劑量與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性,回歸分析結(jié)果顯示： 甘精胰島素劑量每增加0.1IU/kg*day，腫

24、瘤相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)增加33％,校正了總胰島素平均日劑量、Charlson同病指數(shù)、二甲雙胍暴露后,Mannucci et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],研究結(jié)論,人胰島素、門冬胰島素、賴脯胰島素與腫瘤發(fā)生無(wú)明顯相關(guān)性探討胰島素治療與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系時(shí)，需注意納入胰島素使用劑量作為風(fēng)險(xiǎn)因子之一本研究顯示精胰島素呈劑量依賴性地與腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān),Mannucci

25、 et al. Diabetes Care. 2010 Jun 14. [Epub ahead of print],ADA-ACS共識(shí)建議,健康飲食、體育運(yùn)動(dòng)、控制體重能減少糖尿病和某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)并改善預(yù)后糖尿病患者應(yīng)該在專業(yè)人士指導(dǎo)下進(jìn)行合適的癌癥篩查癌癥風(fēng)險(xiǎn)不是普通糖尿病患者選擇治療藥物的決定因素，但對(duì)于癌癥高風(fēng)險(xiǎn)患者（或有特定腫瘤反復(fù)復(fù)發(fā)的患者）則需要慎重考慮糖尿病藥物的選擇一些問(wèn)題仍需進(jìn)一步研究,Giovannucci E

26、 et al. Diabetes Care 2010, 33：1674-1685,內(nèi)容,,,,Banting獎(jiǎng)：糖尿病個(gè)體化治療--主要 靶器官：肝臟,1,,,地特胰島素ADA分享,3,一天一次地特與甘精在12-24小時(shí)顯示相同血糖水平,Abstract number 2146,研究設(shè)計(jì),29Type 2,King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 69–71,地特與甘精在低

27、、中、高三種劑量顯示相似血糖控制,Abstract number 2146,注射后12-24小時(shí)（8AM-8PM),一天一次地特與甘精提供相似全天血糖譜,胰島素注射,King A. Diabetes, Obesity and Metabolism, 11, 2009, 69–71,平均劑量：地特胰島素 26.3 U/天；甘精胰島素 26.6 U/天,隨機(jī)、交叉、雙盲研究，在2型糖尿病患者采用CGMS測(cè)定全天血糖譜,小結(jié),前期的隨機(jī)、交叉

28、、雙盲、動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)試驗(yàn)顯示一天一次地特胰島素與甘精胰島素提供24小時(shí)相似的血糖譜后續(xù)的數(shù)據(jù)分析再一次顯示在低、中、高三個(gè)劑量梯度，地特胰島素與甘精胰島素在注射后12-24小時(shí)內(nèi)血糖水平相似進(jìn)一步證實(shí)這兩種基礎(chǔ)胰島素類似物的生物效能相等,一天一次地特胰島素聯(lián)合OAD提供更好血糖控制,2010 ADA Poster 549,研究設(shè)計(jì),,,,,,SU+西格列汀+二甲雙胍n=110,地特(一天一次)+西格列汀+二甲雙胍n=107,26

29、周,未使用過(guò)胰島素二甲雙胍+其他OADs2型糖尿病>1年HbA1c 8.5%,2010 ADA Poster 549,,西格列汀100mg，二甲雙胍≥1000mg，均為每天一次口服。,研究結(jié)果_ 有效性,HbA1c降幅 %,2010 ADA Poster 549,IDet/SITA,SU/SITA,研究結(jié)果_ 安全性,輕度低血糖事件/患者/年,,,,P=0.97,2010 ADA Poster 549,兩組均無(wú)重度低血糖

30、發(fā)生,研究結(jié)果_ 體重變化,體重變化 Kg/m2,,,,P=NS,2010 ADA Poster 549,小結(jié),一天一次地特胰島素與西格列汀及二甲雙胍聯(lián)用方案的血糖控制顯著優(yōu)于西格列汀與二甲雙胍及磺脲類促泌劑方案兩組低血糖發(fā)生率低兩組體重均有減輕,地特胰島素來(lái)自印度的真實(shí)臨床實(shí)踐,Abstract number 2125,研究目的及流程,主要目的：觀察地特胰島素對(duì)體重的影響,來(lái)自印度528個(gè)中心 n=10008 T2DM 年齡

31、53.9±10.1年 病程7.2±4.9年 79.7%未使用過(guò)胰島素 HbA1c 9.2±1.4% BMI 27.5±4.7%,,26周觀察期,Abstract number 2125,研究結(jié)果_ 體重/腰圍變化,Abstract number 2125,治療前后體重變化 Kg,治療前后腰圍變化 cm,P=0.81,P=0.009,治療前,治療后,研究結(jié)果_ HbA1c,Abstra

32、ct number 2125,治療前,治療后,治療前后HbA1c變化 %,,,,P<0.0001,研究結(jié)果_ FBG,治療后,治療前,治療前后FBG變化 mg/dL,,,,P<0.0001,Abstract number 2125,小結(jié),一天一次地特胰島素具有體重優(yōu)勢(shì)一天一次地特胰島素提供理想糖化血紅蛋白和空腹血糖控制,Abstract number 2125,總結(jié),地特胰島素一天一次應(yīng)用作用時(shí)間24小時(shí)，良好控制H