達(dá)比加群特異性逆轉(zhuǎn)劑

1、,NOACs逆轉(zhuǎn)劑研究進(jìn)展 ——REVERSE AD研究結(jié)果解讀,1.0,口服抗凝藥的引入標(biāo)志著抗凝治療第一階段的開端,VKA=維生素K逆轉(zhuǎn)劑；PK=藥代動(dòng)力學(xué)；PD=藥效學(xué)Turpie AG. Eur Heart J 2008; 2. Khoo CW et al. Int J Clin Pract 2009,VKA,1.0,第一代口服抗凝藥VKA為血栓栓塞事件提供了必要的保護(hù),然而，VKA具有較多的局限性：治

2、療窗狹窄不穩(wěn)定、不可預(yù)測(cè)的 PK/PD眾多與食物、藥物的相互作用需要常規(guī)抗凝監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整起效和失效緩慢,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,NOAC使血栓性疾病的治療發(fā)生了變革,VKA=維生素K逆轉(zhuǎn)劑；NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥；SE=全身性栓塞；VTE=靜脈血栓栓塞癥1. Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010; 2. Co

3、nnolly SJ et al. N Engl J Med 2014; 3. Patel MR et al. N Engl J Med 2011;4. Granger CB et al. N Engl J Med 2011; 5. Giugliano RP et al. N Engl J Med 2013; 6. Ruff CT et al. Lancet 2013;7. van Es N et al. Blood 2014,1.0

4、,VKA,1.0,抗凝治療,NOAC,2.0,2.0,50年后NOAC解決傳統(tǒng)治療藥物很多問題,NOAC在臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出較華法林更佳的療效和安全性特征1–5在房顫患者的卒中預(yù)防方面：NOAC降低了卒中/SE、大出血和顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)6在VTE的急性期治療方面： NOAC與華法林療效相似，并降低大出血風(fēng)險(xiǎn)7,免責(zé)聲明： Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,新變革： NOAC特異性逆轉(zhuǎn)劑的

5、成功研發(fā)標(biāo)志著抗凝治療的新階段,1.0,VKA,1.0,抗凝治療,NOAC,2.0,3.0,有逆轉(zhuǎn)劑的NOAC,隨著Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)在美國和歐盟的獲批，達(dá)比加群成為第一個(gè)擁有特異性逆轉(zhuǎn)劑的NOAC,3.0,變革特異性逆轉(zhuǎn)劑標(biāo)志著抗凝治療的新階段,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,抗凝治療3.0時(shí)代： 關(guān)鍵問題,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽

6、珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,NOACs逆轉(zhuǎn)劑的必要性,兩種劑量的達(dá)比加群安全性相較華法林均有獲益,7,RE-LY® was a PROBE (prospective, randomized, open-label with blinded endpoint evaluation) study Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009; Connolly SJ et al.

7、 N Engl J Med 2010; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2014,,達(dá)比加群 150 mg BID,,達(dá)比加群 110 mg BID,大出血,顱內(nèi)出血,威脅生命的出血,RE-LY® 結(jié)果 vs 華法林,達(dá)比加群相比其他藥物的良好安全性已在臨床實(shí)踐中得到一致證實(shí),所選分析的結(jié)果。*顱內(nèi)出血，大出血和胃腸道出血。參考文獻(xiàn)見幻燈備注,9,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗

8、)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,在一些緊急情況下，NOAC治療的患者可能需要逆轉(zhuǎn)抗凝作用,,,,房顫患者開始OAC治療,,,時(shí)間 (年),,,!,,緊急情況下，時(shí)間就是生命，優(yōu)化NOAC患者的處理流程就顯得非常重要,在特定緊急情況下，可能需要快速逆轉(zhuǎn)NOAC的抗凝作用,,特異性逆轉(zhuǎn)劑在這些情況下能消除患者體內(nèi)NOAC的作用,當(dāng)特異性逆轉(zhuǎn)劑消除抗凝作用后，可能還需要其他手段（如手術(shù)、補(bǔ)液）來糾正潛在的出血因素及其后續(xù)癥狀。,1

9、1,NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,NOAC的特異性逆轉(zhuǎn)劑可能促進(jìn)房顫患者接受卒中預(yù)防治療,1. Sarich et al. Am Heart J 2015 (Anticoagulant-Induced Bleeding and Reversal Agents Think Tank co-sponsored by the Cardiac S

10、afety Research Consortium and the FDA on 22 April 2014),“NOAC的特異性逆轉(zhuǎn)劑如果能夠成功研發(fā)，將增強(qiáng)臨床醫(yī)生和患者對(duì)這類新藥的信心，并提高非瓣膜病房顫患者接受卒中預(yù)防治療的比例”1,,,,,,,,,多達(dá)一半的房顫患者仍未接受抗凝藥物治療1,10,NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,此

11、外,逆轉(zhuǎn)劑對(duì)在極少數(shù)情況下需要緊急手術(shù)或操作，治療威脅生命的出血的患者有益處,理想的逆轉(zhuǎn)劑應(yīng)該具備什么特點(diǎn)？,,12,NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,Schiele F et al. Blood 2013; Lu G et al. Nat Med 2013;Ansell J et al. N Engl J Med 2014,目前在研的NOA

12、C逆轉(zhuǎn)劑,Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）是目前唯一被多國監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的NOAC逆轉(zhuǎn)劑,1. Greinacher A et al. Thromb Haemost 2015; 2. Pollack C et al. N Engl J Med 2015; 3. Pollack C et al. Thromb Haemost 2015; 4. Boehringer Ingelheim， data on file; 5. US FDA

13、 2015 press release， 16 October 2015; 6. European Commission Community Register of Medicinal Products for Human Use 2015; 7. ClinicalTrials.gov Identifier： NCT02329327; 8. Portola Pharmaceuticals press release， 18 D

14、ec 2015; 9. Portola Pharmaceuticals press release， 17 August 2016; 10. Portola Pharmaceuticals press release， 19 August 2016; 11. Ansell JE et al. N Engl J Med 2014; 12. Ansell JE et al. Thromb Res 2016,13,NOAC

15、=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）主要特點(diǎn)及三期臨床研究,Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)是達(dá)比加群的特異性拮抗劑,Boehringer Ingelheim. Data on file; Schiele et al. Blood 2013; van Ryn J. AHA 2012,Idarucizu

16、mab 與達(dá)比加群結(jié)合形成難以解離的復(fù)合物,Idarucizumab,達(dá)比加群,,,,,凝血酶,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,在志愿者中， Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）能立即、徹底、持續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝活性,dTT， 稀釋凝血酶時(shí)間Glund S et al. Clin Pharmacokinet 2016,16,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠

17、單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,不同受試人群對(duì)Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）的耐受性良好,在超過200名志愿者的所有人群中，未出現(xiàn)藥物相關(guān)不良事件,沒有提示免疫反應(yīng)的不良事件發(fā)生,治療組和安慰劑組的不良事件與局部耐受性相似,無促凝作用,所有安全性評(píng)估參數(shù)都未改變,Glund S et al. Lancet 2015; Glund S et al. Thromb Haemost 2015; Glund S et

18、al. Clin Pharmacokinet 2016; Eikelboom J et al. Circulation 2015; Praxbind®： EU SPC， 2015,17,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,19,aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin time;

19、ECT, ecarin clotting time; TT, thrombin time; Pollack C et al. N Eng J Med 2017; Pollack C et al. Thromb Haemost 2015,,次要終點(diǎn),,12 h,24 h,30 d,90 d隨防,,,,Haemostasis within 24 hours (non-ICH),Haemostasis during procedure/su

20、rgery,Determined locally,入院,Group A: 無法控制的出血,,Group B: 急診手術(shù)或操作,,,兩瓶給藥間隔,5 g idarucizumab (2×2.5 g 靜注),,0–15 分鐘,血栓事件抗凝治療重啟死亡率 aPTT / TT 藥物水平 免疫原性,39個(gè)國家的173個(gè)中心入組503 名達(dá)比加群經(jīng)治患者,2 h,4 h,1 h,,,,~20 min,,4小時(shí)內(nèi)達(dá)比加群 抗

21、凝效應(yīng)逆轉(zhuǎn) (基于dTT 或ECT),主要終點(diǎn),采血時(shí)間點(diǎn),,RE-VERSE AD? 是一項(xiàng)多中心、開放標(biāo)簽、單臂III期臨床試驗(yàn),第一瓶給藥前,RE-VERSE AD: 503例患者的最終結(jié)果2017年7月發(fā)表于 New England Journal of Medicine,Pollack et al. N Engl J Med 2017,Group A: 無法控制的出血,N=301 (60%),45.5% 胃腸道出血,32.6

22、% 顱內(nèi)出血,In 25.9% 創(chuàng)傷所致出血,主要病因?yàn)榧备拱Y、骨折和心血管系統(tǒng)疾病,24,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,RE-VERSE AD A組受試者(n=301)： 因大出血入組的患者,21,*出血病例可能發(fā)生在多處; Pollack C et al. N Engl J Med 2017,RE-VERSE AD B組 (n=202):因各種原因需緊急手術(shù)/操作的患者,

23、22,,24%,20%,18%,8%,7%,7%,5%,4%,3%,1.5%,0.5%,0.5%,RE-VERSE ADA組和B組患者基于dTT評(píng)估的逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群抗凝活性的作用,aPTT, activated partial thromboplastin time; dTT, diluted thrombin timePollack et al. N Engl J Med 2017,10th/90th percentiles,Ida

24、rucizumab依達(dá)賽珠單抗) 給藥后時(shí)間,Group A:無法控制的出血 (n=293),Group B:急診手術(shù)或操作 (n=195),25,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,Group A: 顱外出血止中位時(shí)間2.5小時(shí),*Serial CT scans were not mandated by the protocol; ?Cessation confirmed wit

25、hin 24 hours in 134/198 – bleeding stopped before treatment in two patients and could not be determined in 67 patients; ?Local investigator-determined time to bleeding cessation. Pollack et al. N Engl J Med 2017; Pollack

26、 et al. Presented at ISTH 2017,301例患者出血分類,可評(píng)估非顱內(nèi)出血(n=198),198例可評(píng)估的非顱內(nèi)出血,出血停止中位時(shí)間?,不可評(píng)估非顱內(nèi)出血(n=5),顱內(nèi)出血 (非可評(píng)估)* (n=98),2.5 小時(shí),,27,胃腸道 (n=120),非胃腸道 (n-78),免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,Group B:顯示大部分患者術(shù)中止血正常,

27、Pollack et al. N Engl J Med 2017,202例患者中有197例 (97.5%)進(jìn)行了外科手術(shù)，圍手術(shù)期止血情況,從首次給藥到手術(shù)的總體時(shí)間（中位數(shù)）,,28,1.6 小時(shí),正常 (93%),中度異常(1%),輕度異常(5%),嚴(yán)重異常(0%),免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,NOACs逆轉(zhuǎn)劑在臨床中的使用,可能需要使用逆轉(zhuǎn)劑的情況,Levy et a

28、l. J Thromb Haemost 2016,依達(dá)賽珠單抗易于使用且無禁忌癥,Praxbind®: EU SPC, 2015,Idarucizumab（依達(dá)賽珠單抗）和其他抗凝藥逆轉(zhuǎn)劑有什么不同?,aPCC=活化凝血酶原復(fù)合物； FFP=新鮮冰凍血漿； PCC=凝血酶原復(fù)合物; rFVIIa=重組活化因子VIINOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥;OAC=口服抗凝藥物1. Pollack CV et al. N Eng

29、l J Med 2015; 2. Diaz MQ et al. Haematolgica 2013; 3. Goldstein JN et al. Lancet 2015; 4. Sarode R et al. Circulation 2013; 5. NovoSeven： EU SPC， 2014; 6. KCENTRA： US PI， 2014; 7. Hanley JP. J Clin Pathol 2004,18,免責(zé)

30、聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,對(duì)于需要緊急手術(shù)或出現(xiàn)威脅生命的出血的患者，推薦使用idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用,* idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗) 是逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的首選藥物aPCC=活化凝血酶原復(fù)合物； PCC=凝血酶原復(fù)合物； RBC=血紅細(xì)胞。Anticoagulation Education Task Force White

31、 Paper： Ageno W et al. Thromb Haemost 2016,45,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,抗凝3.0時(shí)代： 達(dá)比加群和Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)代表著抗凝治療的最新變革,,VKA,NOAC,2.0,3.0,達(dá)比加群和Idarucizumab,隨著Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)在美國和歐盟的獲批，達(dá)比加群成為第一個(gè)擁有特

32、異性逆轉(zhuǎn)劑的NOAC,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,抗凝血治療 3.0： NOACs逆轉(zhuǎn)劑代表了抗凝治療領(lǐng)域最新的革新,NOACs具有良好的安全性，選擇何種NOAC時(shí)，仍需考慮抗凝藥物的可 逆轉(zhuǎn)性,1,三期研究證實(shí)達(dá)賽珠單抗能快速消除達(dá)比加群的抗凝作用且無禁忌癥,2,NOACs逆轉(zhuǎn)劑將進(jìn)一步提高抗凝治療質(zhì)量,3,34,NOAC=非維生素K拮抗劑口服抗凝藥,免責(zé)聲明：Idaru

33、cizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,附 錄,房顫患者如果不能合理使用抗凝藥物，其卒中和相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)就會(huì)增加,,,1. Atrial Fibrillation Investigators. Arch Intern Med 1994; 2. Benjamin EJ et al. Circulation 1998; 3. Lin HJ et al. Stroke 1996; 4. Dulli DA e

34、t al. Neuroepidemiology 2003,36,免責(zé)聲明：Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)尚未在中國獲得批準(zhǔn)，該信息僅用于科學(xué)交流,Idarucizumab(依達(dá)賽珠單抗)在輕度或中度腎功能損傷患者中能立即、徹底、持續(xù)地逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝活性,*肌酐清除率（CrCl） ≥60–<90 mL/min; ?肌酐清除率（CrCl） ≥30–<60 mL/min. dTT= 稀釋凝血酶時(shí)間. Glund S