血小板反應(yīng)多樣性新時(shí)期新認(rèn)識2014

1、抗血小板藥物發(fā)展與反應(yīng)多樣性觀念的演變,,血小板反應(yīng)多樣性(variability of platelet response, VPR)，是指不同個(gè)體對抗血小板藥物治療反應(yīng)存在差異。低反應(yīng)者可能存在較高血栓風(fēng)險(xiǎn)，反之則增加出血風(fēng)險(xiǎn)。,Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(6):431-42. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAn

2、nouncements/ucm263964.htm,,FDA批準(zhǔn)的口服抗血小板藥物,1988年FDA批準(zhǔn) 單用療效有限，劑量過大可能增加出血風(fēng)險(xiǎn),1991年FDA批準(zhǔn) 第一個(gè)噻吩并吡啶類不可逆P2Y12受體拮抗劑 副作用：中性粒細(xì)胞減少/血小板減少性紫癜,1998年FDA批準(zhǔn) P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合 2001年中國上市，ACS常用藥物之一,2009年FDA批準(zhǔn) P2Y12受體拮抗劑，不可逆結(jié)合 快速起效，更

3、強(qiáng)血小板抑制,2011年FDA批準(zhǔn) P2Y12受體拮抗劑，可逆性結(jié)合 快速起效，更強(qiáng)血小板抑制，主要 出血與氯吡格雷相當(dāng),,,,,,抗血小板治療藥物的發(fā)展: 預(yù)防缺血和增加出血的平衡,單一抗血小板藥,雙聯(lián)抗血小板藥,更強(qiáng)的血小板聚集抑制,降低缺血性事件率,增加出血,Adapted from Gibson, AHA 2007,血小板對抗血小板藥物治療的反應(yīng)多樣性,Δ 5µM ADP-誘導(dǎo)的血小板聚集率 (%),≤ -20

4、,[-10,0],[11,20],[31,40],[51,60],[71,80],[91,100],患者數(shù),低反應(yīng)者缺血性事件率更高?,高反應(yīng)者出血風(fēng)險(xiǎn)更高?,Serebruany V et al. J Am Coll Cardiol. 2005;45:246–51,,<10%,>80%,血小板反應(yīng)多樣性 (Variability Of platelet Response, VPR)：不同患者對同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同

5、抗血小板效應(yīng) 阿司匹林低反應(yīng)： 藥物治療后花生四烯酸（AA）誘導(dǎo)的血小板聚集率 >20% 氯吡格雷低反應(yīng)： Δ聚集率≤10%（Δ聚集率 = 基線最大聚集率 – 藥物治療后最大聚集率）,VPR的定義,,血小板反應(yīng)多樣性 （VPR）：通常指的是同一種抗血小板藥物所產(chǎn)生的不同抗血小板效應(yīng) 低反應(yīng)者 (血小板聚集抑制率下降) 可能會發(fā)生較高的血栓性事件 高反應(yīng)者 (血小板聚集抑制率升高) 可能引發(fā)高出血風(fēng)險(xiǎn) 目前尚缺乏統(tǒng)一

6、的評價(jià)VPR的定義,Angiolillo DJ et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505–16Angiolillo DJ et al. Am J Cardiol. 2009;103(suppl):27A–34A,當(dāng)前對血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識,導(dǎo)致VPR的原因呈多樣化,新藥同樣存在VPR問題,血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未明確,血小板反應(yīng)多樣性可能受多種因素影響,Angiolillo DJ, F

7、ernandez-Ortiz A, Bernardo E, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49(14):1505-16.Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43(6):1127-9.,細(xì)胞因素血小板更新加速CYP3A 代謝活性降低ADP 暴露增加P2Y12 /P2Y1旁路上調(diào) COX-1抑制不充分COX-2 mRNA過度表達(dá)……,遺傳因素CYP基因多態(tài)性

8、GPIa基因多態(tài)性P2Y12基因多態(tài)性GPIIIa基因多態(tài)性COX-1基因多態(tài)性……,血小板反應(yīng)多樣性,,,,VPR機(jī)制探討：已知因素只起部分作用，更多其它因素值得關(guān)注,已知的遺傳和非遺傳因素僅解釋了VPR機(jī)制中的一小部分(11.5%)；CYP2C19基因多態(tài)性的影響在氯吡格雷反應(yīng)多樣性變化中只占5.2%，對于治療后高殘留血小板聚集的檢測敏感性僅45.1%，特異性75%。,Hochholzer W, Trenk D, Fro

9、mm MF, et al. J Am Coll Cardiol. 2010;55(22):2427-34.,根據(jù)多元線性回歸模型，分析氯吡格雷反應(yīng)多樣性的影響因素,基于以上因素，不同個(gè)體間治療前即存在VPR,未用任何抗血小板藥物的健康人(n=25)：治療前即存在血小板反應(yīng)多樣性，并與治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān) (不同檢測方法r=0.7948-0.8703，P均<0.05),Michelson AD, Linden MD, Fu

10、rman MI, et al. J Thromb Haemost. 2007;5(1):75-81.,,接受ASA治療患者(有或無CAD, n=613)：治療前即存在血小板反應(yīng)多樣性，且多樣性不會因氯吡格雷治療而增加 (不論治療時(shí)間、冠心病類型及ASA劑量),研究旨在驗(yàn)證治療前血小板反應(yīng)多樣性的存在及對氯吡格雷治療后反應(yīng)的影響。共計(jì)納入健康志愿者25例，有或無冠心病(CAD, 根據(jù)冠脈造影判斷)的患者613例，通過4種獨(dú)立的全血流式細(xì)

11、胞分析方法評估血小板反應(yīng)(20μm ADP)。,Pearson相關(guān)系數(shù)：r=0.8703, P<0.0001,當(dāng)前對血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識,VPR的機(jī)制目前尚不能完全闡明，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細(xì)胞等多種因素綜合影響研究證實(shí)治療前VPR的存在，且與治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān),導(dǎo)致VPR的原因呈多樣化,新藥同樣存在VPR問題,,血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未明確,藥代角度：新型P2Y12抑制劑或可減少或避免VPR,Sch

12、ömig A. N Engl J Med. 2009;361(11):1108-11.,,,以往藥效學(xué)研究：基于健康人或穩(wěn)定性CAD患者,Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation. 2009;120(25):2577-85.Gurbel PA, Bliden KP, Butler K, et al. Circulation 2010;121:1188-99.,健康人

13、(n=68),穩(wěn)定性CAD(n=110),穩(wěn)定性CAD(n=123),穩(wěn)定性CAD(n=98),Brandt JT, Payne CD, Wiviott SD, et al. Am Heart J. 2007;153(1):66.e9-16.Wallentin L, Varenhorst C, James S, et al. Eur Heart J. 2008;29(1):21-30.,,新型P2Y12抑制劑可更快速、強(qiáng)效且持

14、久地抑制血小板聚集，發(fā)生血小板低反應(yīng)比例低,,最新臨床研究：對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷治療后均存在高比例VPR,為一項(xiàng)前瞻性、單中心、單盲研究，55例STEMI患者行直接PCI治療，隨機(jī)分為普拉格雷組(60mg/10mg)和替格瑞洛組(180mg/90mgbid)，隨訪5天，分別在隨機(jī)時(shí)及隨機(jī)后1,2,6,24h以及5d時(shí)檢查血小板活性。,Alexopoulos D, Xanthopoulou I, Gkizas V, et

15、 al. Circ Cardiovasc Interv. 2012;5(6):797-804.,PRU=P2Y12反應(yīng)單位,RAPID研究：替格瑞洛或普拉格雷負(fù)荷后2小時(shí)僅半數(shù)STEMI患者達(dá)有效血小板抑制，大多數(shù)患者需至少4小時(shí),普拉格雷與替格瑞洛負(fù)荷后2小時(shí)：殘留血小板反應(yīng)無顯著差異高殘留血小板反應(yīng) (PRU值≥240)的發(fā)生率為替格瑞洛60% vs.普拉格雷44%,患者達(dá)到PRU值<240的平均時(shí)間，替格瑞洛5±

16、;4h vs.普拉格雷3±2h,Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,研究納入癥狀發(fā)作12小時(shí)內(nèi)的STEMI患者，行PPCI前(急診室或?qū)Ч苁?隨機(jī)給予普拉格雷(n=25)或替格瑞洛(n=25)負(fù)荷劑量(LD)，在基線及LD后2、4、8、12h時(shí)通過VerifyNow方法評估殘留血小板反應(yīng)，高殘留血小板反應(yīng)(

17、HRPR)定義為血小板反應(yīng)單位(PRU)≥240。,p=0.258,藥代/藥效學(xué)與最新臨床研究的不一致，源自臨床實(shí)際中ACS患者特有的病理狀態(tài),van Velzen JE, de Graaf FR, Jukema JW, et al. Am J Cardiol. 2011;108(5):658-64.Ranjith MP, Divya R, Mehta VK, et al. J Clin Pathol. 2009;62(9):830

18、-3. Parodi G, Valenti R, Bellandi B, et al. J Am Coll Cardiol. 2013;61(15):1601-6.,藥代/藥效學(xué)分析,最新2項(xiàng)臨床研究,ACS,健康志愿者或穩(wěn)定性CAD,當(dāng)前對血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識,VPR的機(jī)制目前尚不能完全闡明，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細(xì)胞等多種因素綜合影響研究證實(shí)治療前VPR的存在，且與治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān),導(dǎo)致VPR的原因呈多樣化,

19、新藥同樣存在VPR問題,血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未明確,與以往基于健康人或穩(wěn)定CAD的藥代/藥效學(xué)結(jié)果不同，對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明顯的起效延遲及個(gè)體間差異,,血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局：相關(guān)性尚不明確,新近多項(xiàng)臨床研究顯示，血小板功能檢測結(jié)果與臨床結(jié)局無明確相關(guān)性，通過檢測結(jié)果調(diào)整治療的策略并無顯著優(yōu)勢,1. Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. JAMA. 2012;308

20、(17):1785-94.2. Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71. 3. Collet JP, Cuisset T, Rangé G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,TRILOGY ACS亞組研究：未發(fā)現(xiàn)血小板反應(yīng)與臨床終點(diǎn)的發(fā)生存在相關(guān)性,TRILOGY AC

21、S是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、雙模擬、陽性對照、事件驅(qū)動試驗(yàn)，總研究納入U(xiǎn)A/NSTEMI事件發(fā)生10天內(nèi)的非血運(yùn)重建治療患者9326例。其中27.5%參與血小板功能亞組研究，通過VerifyNow P2Y12檢測普拉格雷與氯吡格雷組的基線、隨機(jī)化后2h及1,3,6,12,18,24,30月的血小板功能。,Gurbel PA, Erlinge D, Ohman EM, et al. JAMA. 2012;308(17):1785-94.,血小板

22、功能檢測結(jié)果與臨床終點(diǎn),*年齡<75 歲及體重≥60kg者，給予普拉格雷10mgMD；年齡<75歲及體重<60kg或年齡≥75歲者，給予普拉格雷5mgMD。# 組間差異在后續(xù)檢測時(shí)間點(diǎn)仍持續(xù)存在PRU=P2Y12血小板反應(yīng)單位，PRU值越大提示血小板抑制作用越差。,對于PCI術(shù)后發(fā)生STh/MI事件者，血小板功能檢測結(jié)果與結(jié)局無明確相關(guān)性,,,,檢測STh者的氯吡格雷治療血小板反應(yīng)性，兩種方法的結(jié)果不一致,,再發(fā)M

23、I者氯吡格雷治療后抑制明顯，檢測結(jié)果反而優(yōu)于對照組,Varenhorst C, Koul S, Erlinge D, et al. Am Heart J. 2011;162(2):363-71.,STh=支架內(nèi)血栓形成，PRU=P2Y12反應(yīng)單位，INH=抑制百分比，PRI=血小板反應(yīng)指數(shù),研究納入支架置入6個(gè)月內(nèi)、雙抗治療的患者，評估明確出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成(STh)或心肌梗死(MI)者的氯吡格雷治療血小板反應(yīng)性，以定義P2Y12抑制臨

24、界值。共納入STh者48例，MI者30例，分別匹配對照組(入選前無STh或MI)。PRI=血小板反應(yīng)指數(shù)，PRI≥61%或<61%將其分為氯吡格雷低反應(yīng)和有反應(yīng)者,ARCTIC研究：支架置入前后通過血小板功能檢測調(diào)整治療的策略并未改善患者臨床結(jié)局,1年全因死亡、MI、卒中或TIA、ST或緊急血運(yùn)重建：,ARCTIC是一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床研究，納入擬行支架置入術(shù)的患者2440例。其中，調(diào)控治療組于PCI術(shù)前及術(shù)后14-30天檢測

25、血小板活性，并調(diào)整藥物或劑量。氯吡格雷治療后低反應(yīng)者換成高劑量氯吡格雷或普拉格雷；再次檢測出現(xiàn)高反應(yīng)者換成75mg/天氯吡格雷維持。常規(guī)治療組未行血小板功能檢測?？寡“逅幬镞x擇取決于醫(yī)生判斷，兩組基線抗血小板治療無顯著差異。,(n=1227),(n=1213),Collet JP, Cuisset T, Rangé G, et al. N Engl J Med. 2012;367(22):2100-9.,分析原因：目前檢測技

26、術(shù)可能尚不成熟，指導(dǎo)臨床實(shí)踐為時(shí)過早,檢測方法呈多樣化，但尚無“金標(biāo)準(zhǔn)”研究間誘導(dǎo)劑濃度的不同研究間檢測時(shí)間點(diǎn)的不同無明確、公認(rèn)的臨界值定義,歐美指南均未推薦血小板功能檢測為常規(guī)項(xiàng)目,,Jneid H, et al. J Am Coll Cardiol. 2012 ;60(7):645-81.Levine GN,et al. J Am Coll Cardiol.2011 .58(24):e44-122. Hamm CW,et

27、al.European Heart Journal.2011;32, 2999–3054. Ferraris VA,et al.Thorac Surg.2011 Mar;91(3):944-82.,Ⅰ Ⅱa Ⅱb Ⅲ,當(dāng)前對血小板反應(yīng)多樣性的最新認(rèn)識,VPR的機(jī)制目前尚不能完全闡明，可能受臨床環(huán)境、遺傳及細(xì)胞等多種因素綜合影響研究證實(shí)治療前VPR的存在，且與治療后殘留血小板反應(yīng)顯著相關(guān),導(dǎo)致VPR的原因呈多樣化,新藥同樣存在

28、VPR問題,血小板反應(yīng)與臨床結(jié)局的相關(guān)性尚未明確,與以往基于健康人或穩(wěn)定CAD的藥代/藥效學(xué)結(jié)果不同，對STEMI患者，替格瑞洛、普拉格雷均存在明顯的起效延遲及個(gè)體間差異,新近多項(xiàng)臨床研究顯示，血小板功能檢測結(jié)果與臨床結(jié)局無明確相關(guān)性，通過檢測結(jié)果調(diào)整治療的策略并無顯著優(yōu)勢,,抗血小板治療相關(guān)出血：越來越受臨床關(guān)注,,,,出血已成為ACS治療中的一個(gè)重要預(yù)后指標(biāo),Steg PG, Huber K, Andreotti F, et al.

29、 Eur Heart J. 2011;32(15):1854-64.,缺血和出血并發(fā)癥均可致命，長期死亡率是二者的“復(fù)合”結(jié)果減少出血事件成為進(jìn)一步提高治療結(jié)果的主要目標(biāo),,小出血臨床常見，顯著降低患者治療依從性,ACS患者(n=396)成功置入支架，接受ASA+普拉格雷≥1個(gè)月,Armero S, Bonello L, Berbis J, et al. Am J Cardiol. 2011;108(12):1710-3.,

30、1個(gè)月內(nèi)普拉格雷總停藥率6%*,,,1個(gè)月內(nèi)總體出血發(fā)生率13.6%,采用Roy’s出血分類及定義：令人驚恐的出血：顱內(nèi)出血、危及生命出血或需輸血。內(nèi)出血：血腫、鼻衄、口腔出血、陰道出血、黑便、眼睛出血、血尿及嘔血。滋擾性出血：容易瘀傷、小切口出血、瘀點(diǎn)及瘀斑。小出血=滋擾性或內(nèi)出血,因滋擾性出血或內(nèi)出血停藥,其他原因停藥,15.3%,4%,P=0.03,* 79%為患者自發(fā)停藥,出血后過早停用抗血小板治療導(dǎo)致臨床結(jié)局更差

31、,合并分析：納入PURSUIT, PARAGON A & B, SYNERGY四項(xiàng)RCTs，共26451例ACS患者,Chan MY, Sun JL, Wang TY, et al. Am Heart J. 2010;160(6):1056-1064.e2.,32.4%患者(n=8582)發(fā)生院內(nèi)出血，其中近1/10出院后停用任何抗血小板藥物：出院后停用抗血小板藥物顯著增加6個(gè)月死亡/MI/卒中風(fēng)險(xiǎn)(14.3% vs 用藥者7

32、.8%，P<0.0001),PCI亞組分析：過早停用抗血小板治療對院內(nèi)PCI患者長期預(yù)后更具危險(xiǎn)性雙聯(lián)抗血小板治療顯著減少死亡等主要臨床終點(diǎn)事件,AT=抗血小板治療,,TRITON-TIMI 38研究：普拉格雷的總體療效與安全性,Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-15.,,療效：普拉格雷顯著降低15個(gè)月CV死亡/MI/卒

33、中風(fēng)險(xiǎn)(主要缺血終點(diǎn))達(dá)19%；獲益主要源于非致死性MI的降低。,,出血：普拉格雷顯著增加非CABG相關(guān)TIMI大出血風(fēng)險(xiǎn)(主要安全終點(diǎn))達(dá)32%；包括危及生命、致命性出血等。,（非CABG相關(guān)出血）,PLATO研究：替格瑞洛的總體療效與安全性,Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. N Engl J Med. 2009;361:1045-57.,,,療效：替格瑞洛顯著降低12個(gè)月血管源性死亡/M

34、I/卒中風(fēng)險(xiǎn)(主要缺血終點(diǎn))達(dá)16%；預(yù)防卒中無明顯獲益。,出血：PLATO大出血(主要安全終點(diǎn))兩組無顯著差異；但替格瑞洛顯著增加非CABG相關(guān)大出血風(fēng)險(xiǎn)達(dá)19-25%，并增加顱內(nèi)出血(包括致死性)。,合理選擇抗血小板藥物，積極規(guī)避出血風(fēng)險(xiǎn),多項(xiàng)循證證實(shí)：,新型P2Y12抑制劑：,相比氯吡格雷，出血風(fēng)險(xiǎn)有不同程度升高,氯吡格雷實(shí)現(xiàn)PCI患者出血與缺血的平衡,Bellemain-Appaix A, O'Connor SA, Si

35、lvain J, et al. JAMA. 2012;308(23):2507-16. Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et al. N Engl J Med. 2005;352(12):1179-89.The CURE trial investigators. N Engl J Med. 2001,345:494-502.Sabatine MS, Cannon CP, Gibson M, et

36、 al. JAMA. 2005;294:1224-32.,COMMIT collaborative group. Lancet 2005; 366: 1607-21.Wiviott S D, Braunwald E, McCabe C H, et al. N Engl J Med, 2007, 357(20): 2001-15.Roe M T, Armstrong P W, Fox K A A, et al. N Engl J Me

37、d, 2012, 367(14): 1297-309.Wallentin L, Becker R C, Budaj A, et al. N Engl J Mede, 2009, 361(11): 1045-57.,RRR=相對風(fēng)險(xiǎn)降低，RRI=相對風(fēng)險(xiǎn)增加,發(fā)生出血后抗血小板策略調(diào)整需基于缺血與出血風(fēng)險(xiǎn)的平衡,,,對于心腦血管事件高?；颊?，如ACS、近期行PCI者，建議繼續(xù)雙抗治療過早停用抗血小板藥物者臨床結(jié)局更差出血及出血

38、導(dǎo)致的血流動力學(xué)異常也會增加血栓的風(fēng)險(xiǎn),,,,缺血,出血,對于聯(lián)合使用多種抗栓藥物者，如發(fā)生嚴(yán)重出血，應(yīng)考慮減少藥物種類和劑量急性、嚴(yán)重出血威脅生命時(shí)，可能需暫時(shí)停藥對小出血者，可在監(jiān)測下繼續(xù)服用抗栓藥物,Bhatt DL, Scheiman J, Abraham NS, et al. Circulation. 2008;118(18):1894-909. 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識. 中華內(nèi)科雜志. 20