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文檔簡介
1、1,,新藥藥理毒理申報要求 - 主要藥效學研究要點與設計 - 資料撰寫要求及存在問題 程魯榕 (僅代表個人觀點),2,,一、概述 二、主要藥效學研究要點與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,3,
2、,一、概述 二、主要藥效學研究要點與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,4,藥理毒理研究申報資料項目 藥理毒理研究資料綜述。主要藥效學試驗資料及文獻資料。一般藥理研究的試驗資料及文獻資料。動物藥代動力學試驗資料及文獻資料。急性毒性試驗資料及文獻資料。長期毒性試驗資料及文獻資料。過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等主要與局部、全身給藥相關的特殊安全性試驗研
3、究和文獻資料。復方制劑中多種成份藥效、毒性、藥代動力學相互影響的試驗資料及文獻資料。致突變試驗資料及文獻資料。生殖毒性試驗資料及文獻資料。致癌試驗資料及文獻資料。依賴性試驗資料及文獻資料。免疫毒性和/或免疫原性研究資料及文獻資料。,5,,〖 新藥評價的核心 〗
4、 毒 理 學 藥 理 學 藥 學 (臨床安全性) (臨床藥理學),安全,有效,質(zhì)量可控,,,,,,6,是否有效 為何有效 吸收
5、 分布 轉(zhuǎn)化、排泄 量效關系 體內(nèi)變化規(guī)律 時效關系 優(yōu)選給藥方案 毒理研究參考 臨床合理用藥 藥
6、理毒理研究 試驗設計參考 (組方的必要性),,藥理學,主要藥效學,藥代動力學,,,,,,,,作用機制,,7,----------------------------------------------------------
7、 致癌性 遺傳毒性 生殖毒性 局部耐受性、過敏性
8、 依賴性、免疫(原)毒性 光毒/敏性…… 尋找毒性/無毒性劑量、時間、強度、癥狀、靶器官 及其可逆性等,為臨床方案提供參考、預測潛在毒性 制訂臨床防治措施,保證受試者安全,毒理學,局部用藥毒性,全身用藥毒性
9、,,,,,急性毒性,長期毒性,特殊毒性,,,,,,,目的,一般藥理學,,8,藥理毒理與藥學互為支撐,藥學研究是基礎 藥理毒理是支撐 藥學:純度、理化特性、劑型等 質(zhì)量控制:工藝、質(zhì)控和標準等,9,藥理毒理互為參考,藥效為其他藥理毒理研究的基礎 毒理試驗設計必須依據(jù)藥效參數(shù) 試驗數(shù)據(jù)互為依存、互為參考 最終評價必須結(jié)合臨床綜合考慮,10,,藥理毒理為臨床研究搭橋
10、 藥理毒理研究設計必須著眼臨床 藥理毒理研究最終是服務于臨床 - 為臨床研究提供必不可少的依據(jù) - 可依臨床需要,隨時配合進行研究 評價新藥的安全、有效最終在臨床,11,,一、概述 二、主要藥效學研究要點與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,12,新藥非臨床藥效學研究技術要求新藥(西藥)臨床及臨床前研究指導原則(1993)中藥新藥研究指南(1
11、993)抗HIV藥物非臨床藥效學研究技術指導原則 (2006)細胞毒類抗腫瘤藥物非臨床評價的技術指導原則(2006)人體細胞治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則(2008)人基因治療研究和制劑質(zhì)量控制技術指導原則(2008)人用單克隆抗體質(zhì)量控制技術指導原則(2008)國外參考指導原則 - 不同治療領域的指導原則 http://www.cde.org.cn/guide.do?method=initSFD
12、A-CDE 相關藥效的電子刊物,13,新藥非臨床藥效學研究技術要求 GLP要求?,14,理想的新藥穩(wěn)定和優(yōu)良的藥學特性良好的藥效學明確的作用機制可接受的安全性范圍適宜的藥動學特征 - 適中的溶解度和蛋白結(jié)合率 - 良好的生物利用度 - 預期靶標分布、代謝穩(wěn)定性好 - 合適的體內(nèi)時程 - 多酶介導代謝且無明顯的酶誘導/抑制 代謝產(chǎn)物無毒性或毒性低,15,16,藥物背景
13、 - 結(jié)構(gòu)/組分 - 可能的作用機制 - 理化特性 同類藥背景 參考指南、文獻 - 相關模型、試驗數(shù)據(jù) - 最新報道、說明書 必要的溝通-管理/技術- 方法、模型,背景調(diào)研,17,前期試驗的預定目標確定正確的疾病名稱定位臨床目標- 治療、預防、輔助 了解疾病特點:輕重、緩急 常規(guī)治療:手術、藥物、聯(lián)合 臨床評價:中期、終點指標 周期:短期、長期、反復 階段性調(diào)整:數(shù)據(jù)分析、評價,確
14、定臨床目標,18,正確的疾病名稱 疾病名稱已過時,定位不準確 例:腦血管疾病 明確疾病的類型,分級等 - 《中國腦血管病防治指南》 例:治療急、慢性風濕性關節(jié)炎引起的關節(jié)疼痛等癥。 - 目前分類已無急、慢性風濕性關節(jié)炎的疾病分類。,確定臨床目標,19,正確的疾病名稱 鎮(zhèn)痛藥 - 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥 - 抗偏頭痛藥 - 麻醉性鎮(zhèn)痛藥 - 其他鎮(zhèn)痛藥,臨床目標,20,正確的疾病名稱
15、 治療精神障礙藥 - 精神興奮藥 - 抗精神病藥 - 抗抑郁藥 - 抗躁狂藥 - 鎮(zhèn)靜催眠、抗焦慮藥,臨床目標,21,了解疾病最新治則了解疾病常規(guī)治療方法 手術、局部、全身 HIV、TB - 治療趨勢 抗生素- 耐藥菌某些疾病,如腦中風的具體疾病分類、分期、分型,或中醫(yī)證候等,臨床背景,22,臨床適應證/功能主治的定位 - 了解病例選擇的難易 - 了解疾病周期 - 了解臨床的
16、可操作性 指標評價的難易程度,明確臨床定位,23,例1:治療動脈硬化引起的各種疾病,并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物,有利于胃腸蠕動和消化腺分泌,促進消化,增強人體免疫力,改善營養(yǎng),增強體質(zhì),防止過度疲勞,對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等 評價:適應證過寬,藥效無針對性例2:用于缺血性心腦血管疾病,冠心病,心絞痛,腦栓塞,腦血管痙攣等。 評價:缺乏研究數(shù)據(jù)支持。適應證
17、僅限“穩(wěn)定性勞累型心絞痛-心血瘀阻證”。,明確臨床定位,24,給藥途徑 - 擬臨床途徑- 替代說明理由 劑量設計 - 最低有效劑量及其范圍 - 劑距設置- 量效、時效關系觀察指標 特殊要求 - 抗腫瘤藥: 2~3次 - 抗菌藥:臨床分離菌,試驗方案,25,藥物:工藝穩(wěn)定/中試產(chǎn)品 批號:有效期溶媒選擇:根據(jù)物理化學特性 - 特殊溶媒/輔料:對照藥物配置 - 配置過程描述(水不溶、光
18、敏感等) - 特殊劑型(外用、緩控釋等),受試藥物,26,原料與制劑 一般制劑 盡量使用臨床擬用制劑 -容積受限 溶媒/輔料不影響制劑吸收 可用原料藥/浸膏等特殊制劑 如注射劑、脂質(zhì)體、乳劑、緩控釋等 根據(jù)動物生理→ 專用制劑,受試藥物,27,質(zhì)子泵抑制劑奧美拉唑 結(jié)構(gòu)屬苯并咪唑類,具有亞磺酰基 水和酸中溶解穩(wěn)定性差 遇酸、光分解 選擇輔料:對主藥穩(wěn)
19、定性的影響? 溶媒影響:甘露醇、木糖醇有一定活性,溶媒/輔料影響,28,合格證飼養(yǎng)條件常用的、有參考背景的盡量采用多種動物 ≥2種動物、2種模型 一種:理由? 必要的篩選,試驗動物,29,臨床用藥人群用藥人群:成人、兒童、孕婦、老人了解疾病病理/生理特點確定動物選擇范圍 - 性別 - 年齡段 - 孕婦 - 兒童,試驗動物,30,動物模型原則:盡量選擇公認的、先進的、與人類相關的病理模
20、型根據(jù)疾病、用藥人群考慮以下因素:- 動物與人之間的PK差異- 動物與人之間的受體差異- 與人類疾病相/似反的病生理特點,試驗動物,31,根據(jù)試驗目的 - 陰性、模型、溶媒對照 -陽性對照:選擇依據(jù)? 陽性結(jié)果? 比較優(yōu)勢:原途徑/劑型對照,對照組,32,生化、生理效應預期目標的療效作用強度- 量效、時效關系確定最適宜的給藥途徑、方法作用機制:作用部位和機制,試驗指標,
21、33,研究結(jié)論- 支持擬定臨床目標 適應證:有效性 作用機制與同類藥比較— 優(yōu)勢/特點,試驗關注,34,方法的確定 - 細胞 - 受體/亞受體 - 基因 - 整體與已知作用機制的藥物比較 - 優(yōu)勢 - 劣勢,作用機制,35,動物是否合適,模型是否可靠,有無動物種屬之間的差異選擇指標的靈敏性、特異性和可靠性陽性藥選擇- 作用機制、療效相似效應出現(xiàn)時間、持續(xù)時
22、間及作用強度統(tǒng)計學差異與生物學差異- 樣本限制 結(jié)合臨床目標評估進入臨床的可能性,結(jié)果分析與評價,36,創(chuàng)新藥 不可預知性風險 階段性方案設計研討 階段試驗結(jié)果研討 及時調(diào)整研發(fā)方案 療效與適應證要求的匹配,37,慢性?。踩毙圆。焖?、有效癌癥-靶向抗生素-耐藥癥狀-長效,必要的調(diào)整,38,39,常見問題 - 適應證/功能主治寬泛 - 模型選擇與適應證不符
23、 - 選擇指標未針對適應證 - 結(jié)果不支持目標的定位 - 復方制劑的關注點,40,XXX 治療動脈硬化引起的各種疾病,并可作為治療神經(jīng)炎和心肌炎的輔助藥物,有利于胃腸蠕動和消化腺分泌,促進消化,增強人體免疫力,改善營養(yǎng),增強體質(zhì),防止過度疲勞,對全身多種疾病有輔助治療作用如全身感染、高熱、糖尿病、甲狀腺機能亢進和妊娠期等。,適應證寬泛,41,XXX 功能主治:心臟?。ㄐ奶?、氣喘)之緩和作用,心悸亢進,痙攣
24、,發(fā)顫,眩暈,腹痛,驚風,虛汗…藥效-針對差資料-科普性丸劑- 劑型,功能主治寬泛,42,XXX 功能主治 女性精血虧虛,內(nèi)分泌失調(diào)引起的機能衰退綜合癥、骨質(zhì)疏松、腰膝酸痛、畏寒肢冷;精神不振、黑眼圈、失眠多夢、頭痛、消渴、夜尿頻多… 臨床定位過于寬泛,定位不明確 - 藥效簡單,缺乏針對性,功能主治寬泛,43,XXX 適應證:治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥藥效學試驗:預防給藥 維A酸/糖皮質(zhì)激
25、素模型 補充:去卵巢大鼠模型 高轉(zhuǎn)換型骨質(zhì)疏松模型 - 去卵模型動物試驗周期長,模型選擇未針對適應證,44,,XXX 適應證:治療肺癌藥效:- 與適應證相關的重要模型?(裸鼠) 結(jié)果未顯示明顯抗腫瘤活性- 作用機制不明確 現(xiàn)有試驗資料支持臨床研究?,模型選擇未針對適應證,45,XXX功能主治:解毒、消腫、止痛、
26、收斂生肌 治療皮膚損傷藥效學:皮膚損傷模型創(chuàng)面愈合評價:不足以證明其目標設定 1) 抑菌作用 2) 對毛細血管的通透性 3) 抗?jié)B出作用 4) 創(chuàng)面組織含水量測定…,模型選擇未針對功能主治,46,,XXX治療過敏性鼻炎 - 抗過敏試驗僅1個模型 抗炎試驗僅1個模型- 劑量:量效/時效關系?- 溶媒:乙醇- 對照?- 陽性對照藥:選擇理由?,試驗項目不充
27、分,47,XXX 適應證:治療腸易激惹綜合征(腹瀉型)藥效不支持治療腸易激綜合征的有效性- 補充動物藥效試驗對動物腹瀉模型及腸道內(nèi)容物運動的影響對豚鼠離體回腸收縮的影響對整體動物結(jié)腸內(nèi)氣囊壓力曲線變化影響與5HT3、5HT4、M1等受體關系的相關試驗。,選擇指標未針對適應證,48,XXX 適應證:治療肝癌 藥效學:移
28、植性S180肉瘤模型:40% 裸鼠肝癌移植瘤模型:30% 生命延長率:28% 定位:肝癌治療? 輔助治療? 指標改善?,結(jié)果不支持目標的定位,49,XXX注射液 1.改善急性腦梗死的神經(jīng)癥狀和功能障礙。2.急性顱腦損傷。近期效果:藥效作用較弱 給藥組死亡率 > 模型組遠期效果:缺乏藥效試驗適應證:急癥及
29、其治則作用機制:自由基清除劑治療顱腦損傷地位?,結(jié)果不支持目標的定位,50,51,復方燒傷膏 燒傷創(chuàng)面和慢性潰瘍創(chuàng)面愈合 (糖尿病、褥瘡、靜脈性潰瘍) A藥(黏液溶解劑)未報道用于該適應證 B藥(局部麻醉/心血管藥) 非常規(guī)燒傷用藥 深Ⅱ度燒傷疼痛 - 必要性? 開放性創(chuàng)面- 過量的安全性?,復方制劑的組方合理性,52,,中藥、天然藥物和化學藥品復方制劑 抗炎鎮(zhèn)痛+激素+利尿+
30、中藥 針對腫瘤晚期的癥狀 - 臨床定位 - 適用人群 中藥復方注射劑拆方試驗 - A組分與B藥的藥效無明顯差異 配方比例的確定依據(jù)?,復方制劑的組方合理性,53,應注意的問題受試藥物與臨床用藥的工藝不一致 未說明,又未提供比較試驗劑量單位不一致 灌服: mg(g)/kg體重 外用藥: mg(g)/cm2體表面積 建議最好列出兩種
31、劑量表示單位設計注重獲得最佳療效劑量,忽略評價的互相關聯(lián)和綜合評價 - 可能影響安全范圍的評價,54,應注意的問題使用特殊溶劑未設對照組 設置的陽性對照藥未顯示藥效作用劑量組設置少- 量效關系? 未提供具體數(shù)據(jù)-以圖代替未進行統(tǒng)計學處理或未交代統(tǒng)計方法 …… 通過申報資料整理,發(fā)現(xiàn)問題及時補救,55,,一、概述 二、主要藥效學研究要點與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,56
32、,SFDA: 新藥申報資料的撰寫格式與內(nèi)容要求指導原則,藥理毒理研究資料撰寫要求 2005年《化學藥物申報資料撰寫的格式與內(nèi)容技術指導原則—藥理毒理研究資料綜述》《化學藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則—對主要研究結(jié)果的總結(jié)及評價》《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則—藥理毒理研究資料綜述》《中藥、天然藥物綜述資料撰寫的格式和內(nèi)容的技術指導原則—對主要
33、研究結(jié)果的總結(jié)及評價》,57,CDE推行:規(guī)范的申報資料質(zhì)量管理體系 Good Dossier Practices - GDP 基本要素 熟悉法規(guī)、有專業(yè)、責任心強 溝通協(xié)調(diào)能力強,學科間黏合劑,樹人,58,CDE推行:規(guī)范的申報資料質(zhì)量管理體系 Good Dossier Practices - GDP
34、 基本要素 試驗數(shù)據(jù):科學設計與監(jiān)察審核 資料撰寫:指南要求與科學評價 體系建立:內(nèi)部質(zhì)控與專家審核,管事,59,良好申報資料質(zhì)量體系 Good Dossier Practices- GDP 強調(diào)研發(fā)的全過程管理 如:前期調(diào)研、立題論證、研究方案,研究方案實施過程數(shù)據(jù)評價資料管理,推進注冊進程有助溝通交流降低申報成本,規(guī)范申報資料的目的,,60,申報資料符合要求
35、 - 申報項目的完整性 - 試驗設計的科學性 - 研究評價的客觀性 - 資料整理的規(guī)范性,61,- 申報資料的完整性申報含與已知潛在藥物依賴性類似的 結(jié)構(gòu)/成分:如嗎啡、罌粟殼 遺漏了立項或依賴性試驗 - 重新立項 - 依賴性試驗資料 補充時限 ?,例,62,- 申報資料的完整性關注:與已上市藥品屬同類結(jié)構(gòu)/成分的 藥
36、品近期在臨床發(fā)現(xiàn)的潛在毒性申報前未注意跟蹤 -要求補充免疫毒性試驗資料或相關文獻 -如有充分理由不進行試驗,資料中應闡述未進行試驗的充分理由,例,63,- 申報資料的完整性 例如 結(jié)構(gòu)/藥材 - 光毒性 - 光毒性試驗 例如 結(jié)構(gòu):心、腎毒性 長期毒性- 針對指標,例,64,- 申報資料的檢查 了解臨床用藥人群,確認試驗針對性兒童用藥:關注試驗動物的選擇
37、 成年動物試驗的替代? 可能要求: -重新補充幼年動物長毒試驗,65,- 申報資料的檢查 SFDA - 國食藥監(jiān)安[2006]587號 推進實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》 自2007年1月1日起,新藥臨床前安全性評價研 究必須在經(jīng)過GLP認證的實驗室進行。范圍:未在國內(nèi)上市銷售的化學原料藥及其制劑、生物制品;未在國內(nèi)上市銷售的從植物、動物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分、有效部
38、位及其制劑和從中藥、天然藥物中提取的有效成分及其制劑 ;中藥注射劑 。,66,2011年8月 藥審中心召開會議,討論新藥非臨床安全性評價執(zhí)行GLP要求的相關問題…一致認為… 隨著國家加大新藥非臨床研究技術平臺發(fā)展建設的力度,業(yè)經(jīng)國家認證符合GLP標準的機構(gòu)已達數(shù)十家,并陸續(xù)有更多的機構(gòu)申請國家認證。我國新藥非臨床研究日趨規(guī)范,非臨床安全性評價試驗在經(jīng)過認證的GLP實驗室中進行的客觀條件已經(jīng)具備,故在我國,非臨床研究應遵循GLP要求
39、。,67,,主要藥效試驗 長期毒性試驗 藥理毒理研究資料綜述,要點與問題,模板,68,,主要藥效學 試驗資料及文獻資料,69,主要藥效學試驗撰寫要點主要藥效學:體外、體內(nèi)、作用機制 整理可考慮按以下順序排列: 封面目錄摘要體外藥效學試驗 - 1、2、3…體內(nèi)藥效學試驗 - 1、2、3…作用機制研究 - 1、2、3…小結(jié),70,,各藥效試驗 摘要約200字
40、,基本格式,,,,,,試驗1,試驗2,試驗3,,目 錄,摘要,各試驗分別書寫,各文獻書寫隨后,71,封面:根據(jù)具體增減 注冊類別:化藥 ?類 XXX試驗資料及文獻資料資料X 委托單位:試驗單位:試驗負責人:試驗參與者:資料整理者:試驗起止日期:原始資料保存地點:聯(lián)系人姓名:聯(lián)系人電話:藥品注冊申請人名稱: 藥品
41、注冊申請人地址與聯(lián)系電話: 原始資料保存單位:,72,,,主要藥效研究,各試驗總結(jié),,,先體外后體內(nèi),先重要后次要,73,摘 要如藥效試驗分別歸納,可就每一藥效試驗結(jié)果進行摘要,內(nèi)容控制在200~300字,提煉藥效試驗結(jié)論性結(jié)果。多藥效試驗摘要歸納小結(jié),可將各藥效試驗結(jié)果分別摘要。 例:本實驗觀察了XXX膠囊灌胃給藥的藥效作用,結(jié)果表明:劑量在2、4、8 mg/kg劑量時:1)麻醉開胸犬冠脈流量及心肌耗氧量試驗的中
42、、高劑量組具有劑量依賴性地減少心肌耗氧量的作用。2)大鼠急性心肌梗死模型試驗結(jié)果表明:定量組織學測定顯示各上述劑量組可呈量效關系地減輕大鼠冠脈結(jié)扎后心肌梗死程度,并可縮小心肌梗死范圍,顯示了較好的治療作用。其作用機制可能是通過…,74,主要藥效學試驗結(jié)合功能主治/適應證 闡述選擇試驗模型的依據(jù),即是否與功能主治/適應證相關、公認的、符合實驗要求的。 如動物或模型與臨床相差大 - 參考價值 - 臨床誤導,75,
43、主要藥效學試驗藥物配制與濃度 實驗動物 - 種屬與品系:選擇理由 - 性別與數(shù)量: 雌、雄各半,一種性別? 各組小動物數(shù)至少為10只; 大動物或特殊模型動物約6~8只,76,主要藥效學試驗劑量設置 受試藥和陽性對照藥劑量設置依據(jù) 動物之間劑量換算公式和具體計算過程 原則應反映量效/時效 列表:劑量分組、動物數(shù)量和給藥途徑等,77,表1 XXX膠囊
44、的劑量設置分組,78,主要藥效學試驗實驗對照 - 要求陰性/溶劑、陽性對照 - 根據(jù)需要:模型、原劑型對照組等給藥途徑及給藥容積 - 擬臨床途徑 - 替代途徑:如小動物噴霧或口含 - 給藥容積:符合動物的生理限度,79,主要藥效學試驗實驗結(jié)果 - 針對不同試驗 文字+表格、圖像、照片等 - 結(jié)合功能主治/適應證 評價藥效與臨床疾病的相關性 分析藥效特點、起效劑量/時間、有效劑量范圍
45、、作用強度、量效和/或時效關系 分析不同動物之間的藥效差異 闡明可能原因及對有效性評價的影響 - 作用機制研究,可結(jié)合藥效評價,80,主要藥效學試驗 結(jié)論 - 方法確認評價 - 體內(nèi)、體外藥效對立題的支持 - 與同類藥比較特點及優(yōu)、劣 對結(jié)果做出充分的科學、合理評價 發(fā)現(xiàn)問題,及時調(diào)整補充。,81,,,長期毒性 試驗資料及文獻資料,82,長期毒性試驗撰寫要點觀察動物在給予超過動物和
46、/或臨床有效劑量的數(shù)倍或數(shù)十倍以上,及臨床用藥周期3~4倍時的毒性反應。設法發(fā)現(xiàn)引起/不引起毒性反應的劑量、量效關系、中毒表現(xiàn)和程度、耐受性、毒性靶器官或組織及可逆程度等,預測臨床研究中可能出現(xiàn)的毒性及安全問題。制定針對嚴重毒性的防治措施或避免某些特殊疾病的使用,降低臨床風險,83,目錄 根據(jù)具體情況增減例如:大鼠長期毒性試……………………1 1 大鼠26周長期毒性試驗……… 50 1.1 試驗安排……………
47、……… 1.2 試驗條件…………………… 2 毒代動力學…………………… 59犬長期毒性試驗……………………60 1 犬40周長期毒性試驗…………100 2 毒代動力學……………………110,84,摘 要每一試驗的摘要內(nèi)容一般可控制在200- 300字。提煉重復給藥毒性試驗的結(jié)論性結(jié)果。一般包括2種以上動物,多為大鼠、犬、猴,可依次順序表述。 例:大鼠連續(xù)24周(2周恢復期)經(jīng)口灌服XXX 1
48、00、300、900 mg/kg/天,僅發(fā)現(xiàn)900 mg/kg/天組的雌性與雄性大鼠的食物消耗降低、體重增加減緩。無毒性反應劑量水平(NOAEL)為300 mg/kg/d。重復給藥后的暴露程度為:在900 mg/kg/d給藥組中,雄性大鼠的AUC0-24為20756±1706 ng.hr/mL,雌性大鼠為16876±1096 ng.hr/mL。犬連續(xù)26周……,85,1.目的 例:本研究目的旨在評價治療腫瘤藥物
49、XXX 對于雌性與雄性大鼠,在連續(xù)24周(和2周恢復期)經(jīng)灌服后的潛在毒性及重復給藥后的暴露程度……2.試驗聲明 是否執(zhí)行《藥品非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》,提供證明文件,86,劑量設置劑量設計依據(jù):預試驗劑量范圍摸索 參考藥效或其他試驗 一般至少設3個劑量組。毒性較大,安全范圍窄的藥物-更多劑量組基本原則 高劑量:部分出現(xiàn)毒性反應,甚至個別死亡(不超過20%) 低劑量:等于或略高于
50、有效劑量(以敏感動物判斷為佳),但不應出現(xiàn)毒性 中劑量:介于以上兩者之間,允許出現(xiàn)輕微毒性,87,試驗周期臨床需反復和長期使用 慢性疾病 一年內(nèi)間斷使用 局部埋植長期植入體內(nèi)的藥物等 按最長給藥時間設定 即嚙齒類- 6個月 非嚙齒類- 9個月,88,結(jié)果分析與結(jié)論何劑量、何時出現(xiàn)毒性,是否與藥物劑量相關?描述無毒性反應劑量、靶器官。根據(jù)臨床癥狀、檢測指標,結(jié)合病理組
51、織學改變等,推測靶器官、中毒可逆程度和延遲性毒性。難以判斷時,如不同動物毒性反應或靶器官的差異,應結(jié)合藥代和毒代或已知同類化合物比較分析,并結(jié)合藥效和其他研究推測可能原因(必要時補充試驗)。根據(jù)結(jié)果,為下一步的試驗和臨床試驗提出建議和應注意的問題。,89,問 題僅考慮臨床人用劑量,忽略了動物藥效的有效劑量 -毒性試驗劑量低于藥效劑量 設計劑量時要兼顧兩方面 僅設2個劑量組,低劑量組為有效劑量,由于劑距設計較
52、寬,高劑量組出現(xiàn)明顯毒性,甚至動物全部死亡 - 未找到安全劑量范圍 無預試驗:毒性較大的藥物,如細胞毒類的、安全范圍窄的—試驗失敗,90,問 題給藥周期設置過短—忽略了臨床疾病的特點和用藥的一般規(guī)律 特殊的給藥途徑—未詳細描述給藥方法以及如何保證劑量準確 如吸入、皮膚、腔道等途徑特殊劑型—如某些緩釋制劑要求完整劑型給藥才能達到釋藥特征(大動物)關鍵病理檢查—不重視,無專業(yè)人員報告或描述不詳細,甚至個別提供的病理組
53、織學照片張冠李戴,91,XXX 鎮(zhèn)痛長毒僅進行了45天周期不支持用藥>15天 - 補充更長周期的長毒,92,重視試驗結(jié)果的綜合評價專業(yè)人員和有經(jīng)驗的資深的專家共同進行科學分析并得出結(jié)論毒性結(jié)果復雜,存在難以解釋的矛盾結(jié)果,更需要專業(yè)人員根據(jù)專業(yè)知識和毒理研究的經(jīng)驗,排除動物自發(fā)性的疾病,結(jié)合歷史背景數(shù)據(jù)或已有的毒理試驗數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù),根據(jù)劑量毒性反應的關系、病理組織學的觀察、毒代動力學等結(jié)果,推測毒性發(fā)生的
54、可能原因。,93,長毒發(fā)現(xiàn) - 雌性犬肝臟重量的平均絕對和相對(體重) 數(shù)值增加,與劑量 50、100 mg/kg/d呈劑量相關性。經(jīng)過分析認為肝臟重量的增加并不被認為是毒性作用,因變化數(shù)值很小,且沒有發(fā)現(xiàn)肝病理組織學改變,且所有犬的肝臟絕對重量都在犬同樣條件下的早期8周研究的歷史對照范圍內(nèi)。 - 雄性動物的腎上腺的平均相對(體重)重量減少約23% 并與劑量相關 ,而雌性動物減少20%,但無劑量相關性,且無統(tǒng)計學差異。
55、由于并不伴有相關的肉眼或顯微鏡的組織病理學改變,而且動物個體腎上腺的所有絕對重量均在同等試驗方案下的早期8周研究的歷史對照范圍內(nèi),故認為與藥物無關。,94,,,藥理毒理研究資料綜述,模板,95,,,藥理毒理研究資料綜述的基本原則,藥理毒理研究資料綜述,藥學研究,藥理毒理研究,臨床關心問題,,96,結(jié)合功能主治/適應證、用藥特點、人群、周期注意各試驗結(jié)論的相互銜接、融會貫通,注意結(jié)合立題依據(jù)的評價注意發(fā)現(xiàn)和分析各試驗間的相關性和矛盾
56、問題,針對矛盾問題分析、解釋或?qū)ふ乙罁?jù),進行綜合分析、評價。對發(fā)現(xiàn)的問題及時補充必要的試驗。結(jié)合上市同類藥的有效和安全性,綜合比較,利弊權(quán)衡,尋找申報藥物的特點(優(yōu)/劣),提出支持臨床試驗的充分依據(jù)和臨床試驗中應該注意的問題。預測其臨床開發(fā)前景。,基本原則,97,各試驗歸納順序按申報項目排序提供清晰的表格數(shù)據(jù),輔以圖示分別歸納:主要藥效學作用機制一般藥理學試驗藥代動力學試驗急性毒性試驗長期毒性試驗 三致試驗 …
57、…,98,需注意的問題 避免將各試驗結(jié)果羅列而不進行前后試驗之間的關聯(lián)性分析和評價關注:各試驗之間的結(jié)論是否有矛盾? 例1:如一般藥理大鼠出現(xiàn)腹瀉 長毒大鼠未發(fā)現(xiàn) 分析:適應性反應? 2種動物都出現(xiàn)? 對臨床參考的意義?,99,各試驗間的劑量設置是否符合評價要求? 例2:長毒劑量設置 如高劑量設置低于藥效有效劑量 - 分析
58、藥物劑量設計的合理性 重新調(diào)整方案補充試驗?結(jié)合2種動物的毒性結(jié)果分析評價毒性結(jié)合臨床疾病,權(quán)衡利弊,考慮研發(fā)風險,100,XXX 藥效學:試驗項目較少,2個劑量組 、動物數(shù)均不符合要求一般藥理:劑量偏低;動物數(shù)、組別(2個劑量)均不符合要求。未提供機能協(xié)調(diào)試驗。長毒:2個劑量;未提供病理檢查和照片,檢測指標偏少 不支持臨床前安全性和有效性,101,結(jié)合臨床,利弊的風險評價是否符合要求?
59、 如毒性較大的藥物: - 含大毒藥材 - 治療慢性疾病、用于兒童/孕婦等 考慮其有效、安全,權(quán)衡利弊 - 與已上市藥比較,有無優(yōu)勢? - 能否保證受試驗者的安全? 如某藥比上市藥的安全范圍稍寬,但出現(xiàn)了其他藥沒有的如肝或神經(jīng)毒- 臨床試驗?,102,XXX 注射液 心臟疾病 一般藥理:抑制協(xié)調(diào)功能、先興奮后抑制急毒;注射過程抽搐、呼吸急促、大
60、小便失禁,藥后5min內(nèi)死亡長毒:大鼠安全范圍 2倍 犬為1.5倍(煩躁、肢體強直、驚厥) 生殖毒:雄性體重增長緩慢,睪丸、附睪系數(shù)顯著增高;孕鼠吸收胎明顯增加。 毒性與藥效劑量接近,毒性明顯- 安全范圍窄,保證臨床試驗的安全性?,103,,一、概述 二、主要藥效學研究要點與問題 三、資料撰寫要求及存在的問題 四、小結(jié),主要內(nèi)容,104,縝密的設計方案規(guī)避研發(fā)的誤區(qū),了解臨床,結(jié)合藥物,權(quán)衡利弊,熟悉法規(guī),
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