恒瑞胃癌替吉奧培訓(xùn)

1、講義內(nèi)容,胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析,胃癌：流行病學(xué),在全球范圍內(nèi)，胃癌的發(fā)病率占所有惡性腫瘤的第二位，死亡率位列癌癥死亡第四位我國發(fā)病率是全世界發(fā)病最高的國家之一,42%的胃癌患者(2002)發(fā)生在中國發(fā)達(dá)國家及國內(nèi)大城市的發(fā)病率持平或逐漸降低 胃食管結(jié)合部腺癌(賁門癌)的發(fā)病率正呈現(xiàn)上升的趨勢(shì),胃的解剖結(jié)構(gòu),胃的功能：①儲(chǔ)存，攪拌，研磨食物；②分泌胃酸，各種消化酶消化食物；③長生促紅細(xì)胞成熟

2、的內(nèi)因子,什么是胃癌,胃癌：起源于胃壁最表層的粘膜上皮細(xì)胞，可發(fā)生于胃的各個(gè)部位（胃竇幽門區(qū)最多、胃底賁門區(qū)次之、胃體部略少），可侵犯胃壁的不同深度和廣度早期胃癌：癌灶局限在粘膜內(nèi)或粘膜下層進(jìn)展期胃癌：侵犯肌層以上或有轉(zhuǎn)移到胃以外區(qū)域,我國胃癌的特點(diǎn),三大發(fā)病因素：HP感染、吸煙、高鹽攝入三高：發(fā)病率高 30-70/10萬 男女比例約為3：1 轉(zhuǎn)移率高 > 50%

3、 死亡率高 >30/10萬三低：早診斷率低 <10% 根治切除率低 <50% 5年生存率低 ≤50%,高危人群,患有癌前病變：慢性萎縮性胃炎，慢性胃潰瘍，直徑大于2公分的胃息肉等飲食習(xí)慣不良：飲食不規(guī)律，喜高鹽/熱燙食品，喜食腌制菜，隔夜菜等長期酗酒吸煙有胃癌/食管癌家族史HP感染長期心理狀況不佳：焦慮，抑郁等,臨床表

4、現(xiàn),早期胃癌：70%無癥狀，上腹輕度不適。進(jìn)展期胃癌：原因不明的上腹不適或疼痛；食欲減退，消瘦乏力；消化道出血終末期胃癌：惡液質(zhì)癥狀，轉(zhuǎn)移癥狀,輔助檢查,胃鏡檢查：可以早期發(fā)現(xiàn)胃癌上消化道X線鋇餐造影增強(qiáng)型CTMRI,TNM分期,一，T（腫瘤）分期 　　Tx 原發(fā)癌灶無法評(píng)估 　　T0 無原發(fā)癌灶的證據(jù) 　　Tis 原位癌：胃粘膜上皮內(nèi)癌灶，未侵及粘膜固有層 　　T1 癌灶侵犯胃粘膜固有層、粘膜肌層或粘膜下層 　　T

5、1a 癌灶侵犯固有層或粘膜肌層 　　T1b 癌灶侵犯粘膜下層 　　T2 癌灶侵犯固有肌層 　　T3 癌灶穿透漿膜下結(jié)締組織，而尚未侵犯臟層腹膜或鄰近結(jié)構(gòu) 　　T4 癌灶侵犯漿膜（臟層腹膜）或鄰近結(jié)構(gòu) 　　T4a 癌灶侵犯漿膜（臟層腹膜） 　　T4b 癌灶侵犯鄰近結(jié)構(gòu),TNM分期,二，　N（淋巴結(jié)）分期 　　Nx 區(qū)域淋巴結(jié)無法評(píng)估 　　N0 區(qū)域淋巴結(jié)無癌轉(zhuǎn)移 　　N1 區(qū)域淋巴結(jié)1-2枚有癌轉(zhuǎn)移 　　N2 區(qū)域淋巴

6、結(jié)3-6枚有癌轉(zhuǎn)移 　　N3 區(qū)域淋巴結(jié)7枚或以上有癌轉(zhuǎn)移 　　N3a 區(qū)域淋巴結(jié)7-15枚有癌轉(zhuǎn)移 　　N3b 以上區(qū)域淋巴結(jié)16或以上枚有癌轉(zhuǎn)移三，　M（轉(zhuǎn)移）分期 　　M0 區(qū)域淋巴結(jié)以外無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移 　　M1 區(qū)域淋巴結(jié)以外有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,TNM分期表,TNM分期表,胃癌治療,手術(shù)化療支持治療綜合治療,胃癌患者預(yù)后—5年生存率,,Cancer 2000,88:921-32,進(jìn)展期胃癌需全身治療,,手術(shù)治療,⑴早期胃癌

7、：根治性手術(shù)⑵中晚期胃癌：根治性/姑息性手術(shù)按手術(shù)切緣分R0切除：胃切緣顯微鏡下未見癌細(xì)胞R1切除：胃切緣顯微鏡下見癌細(xì)胞R2切除：胃切緣肉眼見癌灶,胃癌化療的目標(biāo),新輔助化療(術(shù)前化療） 降低腫瘤分期，提高R0切除率 輔助化療（術(shù)后化療） 降低復(fù)發(fā)率，提高生存率 晚期姑息化療 緩解癥狀，提高生存質(zhì)量,胃癌目前常用的有效藥物,單藥治療胃癌有效率 ≥15% 的傳統(tǒng)藥物 5-Fu 、順鉑、

8、甲氨喋呤、絲裂霉素、 依托泊苷等 新藥及其衍生物 緩解率 17% ～ 30% 左右 紫杉醇、多西紫杉醇、 伊立替康、奧沙利鉑 、替加氟， 希羅達(dá)和 替吉奧 等,,講義內(nèi)容,胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析,新輔助化療,1.ECF方案Rp 表柔比星 50mg/m2，iv，第1天 順鉑 60mg/m2，iv，第1天 氟尿嘧啶200mg/m2，ivgtt（持續(xù)），第1-21天

9、 每3-4周重復(fù)一次2.CF方案Rp 醛氫葉酸 20mg/m2，iv，第1-5天 氟尿嘧啶425mg/m2，iv，第1-5天 每三周重復(fù)一次,,輔助化療,1.CF方案（同新輔助治療）2.ECF方案（同新輔助治療）3.FOLFOX方案Rp 奧沙利鉑100mg/m2，iv（2h），第1天 醛氫葉酸200mg/m2，iv（2h），第1，2天

10、 氟尿嘧啶400mg/m2，iv（快速），第1，2天 氟尿嘧啶2400-3000mg/m2，iv（連續(xù)46h） FOLFOX方案每2周重復(fù)1次4.替吉奧單藥Rp 替吉奧40mg/m2，po，bid，第1-28天 每6周重復(fù)1次,,晚期/復(fù)發(fā)胃癌的化療,1.ELF方案Rp 依托泊苷120mg/m2，iv（50min），第1-3天 醛氫葉酸300mg/m2，iv（10min），第1-3

11、天 氟尿嘧啶500mg/m2，iv（10min），第1-3天 每3-4周重復(fù)一次2.ECF方案：同新輔助化療3.FOLFOX: 同輔助化療4.EOX方案 Rp 表柔比星50mg/m2，iv，第1天 奧沙利鉑130mg/m2，iv（2h），第1天 卡培他濱825mg/m2，po，bid，第1-14天

12、 每3周重復(fù)1次,,晚期/復(fù)發(fā)胃癌的化療,5.DCF 方案 Rp 多西他賽75mg/m2，iv，第1天 順鉑60mg/m2，iv，第1天 氟尿嘧啶200mg/m2，ivgtt（持續(xù)），第1-21天 每3-4周重復(fù)1次6.XP方案 Rp 順鉑80mg/m2，iv，第1天 卡培他濱825mg/m2，po，bid，第1-14

13、天 每三周重復(fù)1次7.SP方案 Rp 替吉奧40mg/m2，po，bid，第1-21天 順鉑80mg/m2，iv，第8天 每5周重復(fù)1次,,講義內(nèi)容,胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析,什么是替吉奧膠囊？,25,替吉奧：作用機(jī)制,Shirasaka T, et

14、 al. Anticancer Drugs 1996; 7:548-557.,術(shù)后輔助化療,輔助化療循證醫(yī)學(xué),胃癌術(shù)后輔助化療的爭(zhēng)議已久從歐美到亞洲國家進(jìn)行了許多相關(guān)研究（隨機(jī)對(duì)照研究和薈萃分析）早年研究對(duì)輔助化療多趨向于否定近年來的研究中，療效漸趨向于肯定,替吉奧在Ⅱ/Ⅲ期胃癌的輔助治療（ACTS-GC）,隨機(jī)化,,,替吉奧 80 mg/m2 qd x 4 周停 2周維持1年,觀察,1,059 名II/III期患者 胃

15、癌術(shù)后,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,ACTS-GC（第一個(gè)獲得有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的輔助化療研究）,Sakuvamoto et al, NEJM 2007,ACTS-GC不良反應(yīng),安 全 可 耐 受,術(shù)后輔助化療的結(jié)論,替吉奧是Ⅱ-Ⅲ期胃癌術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)輔助化療藥物IIIB期胃癌生存獲益無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義ACTS研究未納入巨大3型及4型患者,替吉奧單藥JCOG 9912 Study (Lan

16、cet Oncology 2009)替吉奧+順鉑SPIRITS Study (Lancet Oncology 2008)FLAGS Study (JCO 2009)SC-101 Study (ASCO 2008)替吉奧+ DocetaxelSTART Study(ASCO GI 2011) 替吉奧+奧沙利鉑SOX Study(Annals of Oncology),晚期胃癌,局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例,隨

17、機(jī)分組,Arm A (Control)5-FU civ 800 mg/m2 D1-5 q 4weeks,Arm B替吉奧 80 mg/m2 D1 - 28 q 6weeks,

18、Arm CCPT-11 70 mg/m2 D1,15 CDDP 80 mg/m2 D1 q 4weeks,,,,,JCOG 9912 study,,Buko et al. Lancet

19、Oncol 2009;10:1063-69,- 中心- PS評(píng)分- 無法手術(shù) vs 復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs 復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）,主要研究終點(diǎn)：總生存次要研究終點(diǎn)：治療失敗時(shí)間，非住院生存時(shí)間，安全性，客觀緩解率A vs B: 非劣效性比較, A vs C: 優(yōu)效性比較,JCOG 9912 study: 結(jié)果,Buko et al. Lancet Oncol 2009;10:1063-69,替吉奧/順鉑 聯(lián)合方案,局部晚期

20、或轉(zhuǎn)移性胃癌初治病例,隨機(jī)分組,,,,SPIRITS study,,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21,- 中心- PS評(píng)分- 無法手術(shù) vs 復(fù)發(fā)（曾接受輔助化療）vs 復(fù)發(fā)（未接受輔助化療）,主要研究終點(diǎn)：OS 次要研究終點(diǎn)：PFS, TTF, 有效率, 安全性 納入病例數(shù)：298 例,Arm A 替吉奧 40-60 mg bid for 28 d

21、 q 6 weeks,Arm B Cisplatin 60 mg/m2 on D8 替吉奧 40-60mg bid for 21 d q 5 weeks,,,SPIRITS study: Results,Koizumi et al. Lancet Oncol 2008;9:215-21,結(jié)論：替吉奧聯(lián)合順

22、鉑是轉(zhuǎn)移性或局部晚期胃癌一線治療的標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化方案,兩項(xiàng)日本晚期胃癌的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)證實(shí),S-1在療效方面超過靜脈輸注5-FU　S-1 + CDDP優(yōu)于S1單藥，其中位生存期超過1年 含伊立替康的方案相比5-FU或S1單藥，療效的提高無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,替吉奧（艾奕）簡(jiǎn)明處方,單藥：40mg/m2 bid po，d1-28，q6w聯(lián)用順鉑：40mg/m2 bid po，d1-21， 順鉑60mg/

23、m2，d8.q5w,艾奕規(guī)格及價(jià)錢,20mg×12粒/板×1/板/合---590元20mg×10粒/板×3/板/合---1460元20mg×14粒/板×3/板/合---2046元,講義內(nèi)容,胃癌概述胃癌治療方案介紹替吉奧在胃癌中的應(yīng)用競(jìng)品分析,競(jìng)品分析,卡培他濱替吉奧與卡培他濱比較,,,,腫瘤血管生成因子（胸苷磷酸化酶，TP),,,,,,,,,,,,,,,,小腸,

24、肝臟,希羅達(dá),5´-DFCR,5´-DFUR,CyD,5´-DFCR,5´-DFUR,5-FU,腫瘤,希羅達(dá)?,CyD,5´-DFCR = 5´脫氧氟胞苷; 5´-DFUR = 5´脫氧氟脲苷;CyD =胞苷脫氨酶; CE = 羧酸酯酶,CE,卡培他濱?(希羅達(dá)) 作用機(jī)制圖,卡培他濱 : 高選擇性可模擬5-FU CIV的作用,療效優(yōu)于5-FU I.V.或

25、UFT,對(duì)5-FU已耐藥者仍可有效(20%)卡培他濱?(希羅達(dá)) FDA批準(zhǔn)適應(yīng)癥 單藥治療蒽環(huán)類、紫杉醇耐藥性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌 聯(lián)合多西紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌 作為一線抗腫瘤藥，治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌2002 韓國SDA批準(zhǔn)希羅達(dá)聯(lián)合順鉑一線治療AGC,卡培他濱?(希羅達(dá)),卡培他濱®(希羅達(dá))聯(lián)合順鉑一線治療進(jìn)展期胃癌的II期臨床研究(韓國),T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Onco

26、logy,2002,13;1893-1898,方案設(shè)計(jì):,希羅達(dá): 2500mg/m2.d, 口服, d1-14 順 鉑: 60mg/m2,靜脈注射,d1 每3周為1治療周期,T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898,療效,,N=42,,,,,,,,,,,,,,,,,,T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Anna

27、ls of Oncology,2002,13;1893-1898,安全性,最常見血液系統(tǒng)毒性為中性白細(xì)胞減少癥(3級(jí)以上32.5%),但無發(fā)熱性粒細(xì)胞減少發(fā)生手足綜合癥2、3級(jí)毒性反應(yīng)發(fā)生率為27.5%惡心、嘔吐、腹瀉以及粘膜炎多為1 、2級(jí)毒性反應(yīng),T.W.Kin, Y.H.Ahn,et al.Annals of Oncology,2002,13;1893-1898,韓國Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):可切除胃癌術(shù)后輔助XP與XP+放療

28、的Ⅲ期試驗(yàn)：安全性分析,,D2根治胃癌N=458,,隨機(jī)化,,XP:希羅達(dá)2000mg/m2/day d1-14 順鉑60mg/m2 d1 q3w最多6療程,,XP:2療程,希羅達(dá)1625mg/m2/day+放療45Gy5周,XP:2療程,Lee,et al.ASCO GI 2009,韓國Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):¾度血液學(xué)不良事件,Lee,et al.ASCO GI 2009,韓國Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):&#

29、190;度臨床不良事件,Lee,et al.ASCO GI 2009,韓國Ⅲ期試驗(yàn)（ARTIST):結(jié)論,胃癌術(shù)后XP化療可以耐受在XP方案輔助化療基礎(chǔ)上加放療并不明顯增加毒性大部分患者完成了計(jì)劃的術(shù)后治療,Lee,et al.ASCO GI 2009,替吉奧單藥/聯(lián)合方案 對(duì)老年晚期胃癌患者,Statistically not significant,Statistically not significant,對(duì)老年晚期胃癌，兩

30、種藥療效接近，均可耐受,替吉奧 vs 卡培他濱一線治療老年轉(zhuǎn)移/復(fù)發(fā)不可切除胃癌患者的隨機(jī)多中心 II 期研究,J-L Lee, Y-K Kang et al., Br J Cancer (20080) 99, 584-590,替吉奧 vs 卡培他濱,J-L Lee, Y-K Kang et al., Br J Cancer (20080) 99, 584-590,療效持續(xù)時(shí)間,劑量降低和延遲給藥,藥物劑量強(qiáng)度隨給藥周期降低,同一隨機(jī)